Integración de imágenes en la práctica clínica para evaluar la entrega

y el rendimiento de macromolecular y la nanotecnología basada en

terapias oncológicas

Las técnicas de imagen funcional y molecular están proporcionando nuevas formas de

caracterizar los tumores y para examinar las células. En consecuencia, los avances en la
formación de imágenes están llevando al desarrollo de nuevos tratamientos y comprensión
de los enfoques adaptados individualmente para la medicina personalizada. Estos incluyen
imágenes de los procesos funcionales, tales como el flujo de sangre y la morfología
vascular (es decir, la imagen funcional), el consumo de oxígeno (es decir, imágenes de
hipoxia), y las imágenes de los procesos metabólicos tales como el metabolismo de la
glucosa (es decir, imagen metabólica) . Además, la imagen se puede utilizar para definir la
presencia y la distribución de objetivos specificmolecular expresados en la superficie
orwithin células tumorales (es decir, de formación de imágenes molecular) .Muchos de
estos objetivos capaces de formar imágenes puede ser explotado tanto para fines
diagnósticos y terapéuticos. Los recientes avances en imagen del cáncer se han centrado
principalmente en la identificación de objetivos específicos de tumores, tales como
receptores de superficie celular, para distinguirlo de tejido sano. Gradientes de oxígeno, pH
y concentraciones de nutrientes se forman dentro de tumores sólidos, lo que resulta en una
correlación entre la hipoxia intratumoral, la acidez y la privación de nutrientes. Los niveles
de oxígeno varían considerablemente dentro de los tumores, basado en la distancia de los
vasos sanguíneos locales, con lo que las zonas mal vascularizados que reciben niveles muy
bajos de oxígeno se caracterizan como Hypoxia, la cual está ligado causalmente a la
quimioterapia y la resistencia a la radioterapia, y se correlacionó con la supervivencia
global pobre.
La proyección de imagen de la hipoxia tumoral proporciona una estratificación específica
del paciente. Los pacientes con hipoxia extensa pueden recibir un tratamiento a la medida,
tales como pre-tratamiento con un sensibilizador de la hipoxia, o la radioterapia
intensificado a las regiones hipóxicas. Además, la hipoxia se asocia indirectamente con
morfología vascular anormal y la perfusión, que son factores correlativos de la respuesta al
tratamiento del paciente y los resultados .La angiogénesis tumoral se produce debido a las
demandas de oxígeno durante el crecimiento y el desarrollo de tumores sólidos. La
vasculatura resultante es primitivo y desorganizado en la naturaleza, y expresa varias
angiogénesis específica marcadores , incluyendo integrinαvβ3, que proporciona una
oportunidad para formación de imágenes dirigida de neoangiogénesis . La heterogeneidad
intratumoral resultante de factores que contribuyen colectivos para el microambiente
tumoral anormal influye significativamente la entrega de la terapéutica moleculares,
jugando de ese modo un elemento esencial papel en la respuesta al tratamiento y la
resistencia. Obtención de imágenes de heterogeneidad de por lo tanto el tumor
microenvironmentmay proporcionar espacial y temporal retroalimentación en el transcurso
de la terapia. regalos de retroalimentación basadas en imágenes una importante herramienta
clínica para la estratificación del paciente. Además, las imágenes puede ser explotada en la
mejora del diseño y la evaluación de la respuesta a nuevos derivados de la medicina basada
en la nanotecnología y células macromoleculares.
Estas técnicas de imagen se puede utilizar en la pre-selección de los pacientes y la
estratificación tratamiento, así como la evaluación de la nanotecnología y macromolecular
entrega de la medicina y la respuesta al tratamiento
. Modalidades que utilizan imágenes y trazadores de imagenología molecular para la
estratificación de los pacientes
Los avances en el desarrollo de técnicas de imagen ha mejorado nuestro conocimiento de
las características del tumor, incluyendo la vascularización, celular densidad, y el
metabolismo de tejido tumoral. Como resultado, este ha refinado nuestra capacidad de
explotar técnicas de imagen no invasivas para mejorar la paciente estratificación, y para
evaluar la respuesta al tratamiento en tiempo real. Cada imagen modalidad tiene ventajas y
desventajas innatas. Por ejemplo, nuclear La tomografía por emisión de positrones (PET) y
de fotón único tomografía computarizada de emisión (SPECT) puede ser muy sensible,
pero han limitado la resolución espacial y proporcionar una visualización anatómica
limitada. Por el contrario, la resonancia magnética (MRI) y calculada tomografía (CT)
sistemas de imagen tienen una fuerte capacidad de resolución espacial, pero se asocian con
baja sensibilidad. En esta sección, se hará revisar los avances más recientes en el desarrollo
de la clínica métodos de imagen para el análisis de la microambiente tumoral para el
paciente La estratificación de tratamientos. El papel de los basados en la nanotecnología y
También se describen agentes macromoleculares para formación de imágenes y la
administración de fármacos.
La PET y SPECT La PET tiene numerosas aplicaciones y proporciona una alta sensibilidad
a través de la selección de radiotrazadores para obtener imágenes de las vías específicas,
tales como las vías metabólicas. Sin embargo, el PET ofrece espacial limitada resolución
debido a la incertidumbre en la localización de emisión de positrones debido a la distancia
finita de que el viaje antes de la aniquilación de positrones así como los factores
relacionados con los instrumentos. La señal obtenida a través de PET de formación de
imágenes está restringida a tejidos en los trazadores se acumulan, lo que limita contexto
anatómico. Este problema se ha abordado con el uso de servicios integrados PET-CT y
PET-RM sistemas de imagen para imágenes secuenciales, superpuestas con imágenes CT o
MRI anatómica que proporciona la necesaria visualización. Una serie de trazadores de PET
específicos se han desarrollado para evaluar los factores microambientales de tumores,
incluyendo la hipoxia y proliferación.
PET trazadores para la imagen de la hipoxia y la proliferación
La evaluación de la hipoxia tumoral mediante formación de imágenes proporciona una
valiosa información pronóstica, debido al papel de la hipoxia en la resistencia a la
quimioterapia y radioterapia, y la correlación con la disminución de la supervivencia [3,4].
El más comúnmente empleado método basado en la formación de imágenes para la
detección de la hipoxia tumoral implica el uso de trazadores de PET de nitroimidazol, que
selectivamente acumularse dentro de las células hipóxicas. Hay un número de
radiotrazadores PET disponibles, incluyendo 18F-fluoromisonidazol (18FMISO),
arabinósido 18F-fluoroazomycin (18F-FAZA), 18F-flortanidazole trazadores no basados en
nimorazol (18F-HX4), y, como radiomarcado diacetil-bis (N-methylthiosemicarbazone)
(62Cu-MTSA). Adicionalmente, También existen trazadores de PET para formación de
imágenes de la proliferación celular, incluyendo 18Ffluorothymidine (18F-FLT). Como
métodos para el análisis de la hipoxia tumoral y la proliferación mejorar, nuestra capacidad
de explotar estos microambiente tumoral características para la administración dirigida de
nano-agentes, tales como hipoxia fármacos sensibilizadores, se intensifica. 18F-MISO es el
trazador hipoxia primera y más ampliamente utilizado PET , que funcionen por difusión
pasiva a través de células y subsiguiente reducción por reductasas intracelulares. El
metabolito reducido covalentemente se une macromoléculas intracelulares en condiciones
de bajo oxígeno (PO2 b 10 mm Hg), acumulando de este modo en células hipóxicas [10].
18F-MISOPET datos de imágenes se han utilizado de forma fiable para estratificar a los
pacientes en los respondedores y no respondedores con el fin de modificar las estrategias de
tratamiento para la población de pacientes que no responden. También es posible identificar
a los pacientes que podrían beneficiarse de un fármaco sensibilizante hipoxia, tales como la
tirapazamina. Debido a la lenta tasa de acumulación en hipóxica las células y la tasa de
aclaramiento lento de los tejidos normales, las aplicaciones clínicas de 18F-MISO siguen
siendo limitados, y otros marcadores de hipoxia son ahora siendo explorado. 18F-FAZA se
está convirtiendo agente reconocido awell-de hipoxia proyección de imagen debido a sus
propiedades hidrófilas mejoradas en comparación con 18F-MISO, lo que resulta en una
rápida difusión a través de las células y su rápida eliminación de los tejidos normales. 18F-
FAZA también muestra bajos niveles de captación en el fondo tejidos, lo que resulta en una
alta sensibilidad y especificidad para la formación de imágenes nódulos tumorales. La
utilidad de 18F-FAZA como trazador de imagen hipoxia se ha demostrado en modelos de
tumores preclínicos, y clínicamente en cáncer de cabeza y cuello, lo que se recomienda para
su posterior clínica evaluación. También hay una serie de ensayos clínicos en curso que
evalúan la utilidad de 18F-FAZA para la evaluación del estado de hipoxia del tumor antes
de tratamiento de la próstata (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01567800), cervical
 RM y MRS de imágenes para la evaluación del microambiente tumoral La RM ofrece una
alta resolución espacial y contraste de tejidos blandos sustancial sin el uso de radiación
ionizante. Sin embargo, la RM requiere relativamente largos tiempos de imagen, se asocia
con un coste superior a la TC. La RM se han utilizado para la evaluación basada en
imágenes del metabolismo tumoral (Espectroscopia de resonancia magnética
hiperpolarizado (MRS) imágenes), la perfusión (dinámico con contraste (DCE) -RM), agua
de difusión (difusión ponderada (DW) -RM), y la oxigenación niveles de sangre (nivel de
oxigenación de la sangre depende BOLD) -RM (). Podría decirse que, la distribución de
imágenes basadas en nano partículas y macromoleculares agentes y vehículos de
administración de fármacos se basa en gran medida de la mejorada permeabilidad y
retención de efecto (EPR) y de la perfusión tumoral. Por lo tanto, formación de imágenes
de la perfusión del tumor y la oxigenación se puede usar para predecir la distribución de las
nanopartículas y la localización, como un sustituto para directamente medición de
liberación de nanopartículas. La imagen de perfusión con TC tiene se muestra una fuerte
correlación entre la perfusión del tumor y la distribución de liposomas en varios modelos
preclínicos de tumor [48,49]. Esta sección aborda cómo se pueden aplicar las herramientas
de imágenes para evaluar el tumor metabolismo, la perfusión, difusión de agua, la
oxigenación de la sangre, y la distribución de agentes de contraste de nanopartículas
utilizando imágenes basada en RM. 2.2.1. imágenes MRS hiperpolarizado 13C-metabólica
imágenes MRS proporciona datos metabólicos, tanto para mejorar nuestra comprensión del
microambiente del tumor y la discriminación visual entre el cáncer y el tejido normal.
imágenes MRS hiperpolarizado de 13Clabeled sustratos permite la visualización de la
cinética de enzima que puede ser utilizado para la cuantificación de los cambios en los
procesos metabólicos del tumor específicos. Specificmetabolic procesos de interés, como el
piruvato, isocitrato deshidrogenasa (IDH), la alanina aminotransferasa (ALT), glutaminasa
(GLU), deshidrogenasa de ácido láctico (LDH), y otros [50]. Existen múltiples ventajas a
hiperpolarizado de imágenes 13C MRS, incluyendo el insignificante señal de fondo, alta
sensibilidad y el rango de marcado con 13C disponibles sustratos. La velocidad rápida de
las imágenes de las moléculas MRS marcados con 13C contrarresta la relativamente corta
vida media de las sondas de 13C hiperpolarizados. Por lo tanto MRS hiperpolarizado tiene
un enorme potencial para el propósito tanto de estratificación de los pacientes y el
seguimiento de la respuesta al tratamiento Además, imágenes MRS hiperpolarizado
también puede mejorar la visualización de la deposición de nanopartículas. Piruvato
marcado con 13C ha sido el sustrato más utilizado molécula para la formación de imágenes
13C MRS, dado su papel central en cellularmetabolism en trifosfato de adenosina (ATP)
Generando vías. La conversión de marcado con 13C, piruvato a lactato a través de la
glucólisis aeróbica se puede visualizar mediante el examen de la relación de piruvato-
lactato. Esta relación es directamente correlacionados en las células tumorales, y los
estudios han demostrado la utilidad de la piruvato-lactato para obtener imágenes de la
actividad metabólica de el tumor primario y la identificación de la presencia de ganglios
nodemetastases [51,52].