Genética Molecular:

Clase 3:

Empaquetamiento del ADN:

Primero vimos cómo estaba formado el ADN, después vimos que cargas tenia,
después vimos las repeticiones que tenia de bases nitrogenadas en la estructura
del cromosoma.
En el cariotipo hay 23 pares de cromosomas homologos, y cada uno de estos
cromosomas.
El cariotipo es toda la información genética que vos tenes en una sola célula,
¿Cómo se agrupan? De a pares, cromosomas. Lo que se ve en cariotipo son
pares de a 2, son 23 pares de cromosomas o sea 46, por eso 46 cromosomas. Por
eso somos células diploides.
Vamos a un cromosoma común: las cromatides no se unen.
Uno de estos cromosomas que hay en el cariotipo en realidad son dos cromatides
hermanas.
¿Qué es esto? De qué manera se enrosca el ADN, de qué manera se enrolla, se
condensa el ADN, para poder pasar de ser una cromatina, de ser cromatina a
cromosoma, y de cromosoma a cromatina.
Como podemos estar así desenrollado que se mira en el microscopio y se ve todo
el ADN así enroscado o que pasa cuando se ve el ADN así en forma de
cromosoma, porque no siempre está el ADN así hermoso, precioso todo formando
un cromosoma, a veces esta desenrollado y eso va a depender del ciclo celular.
El ciclo celular: Consta de Fase M; que es la Mitosis o Meiosis, luego la Fase G,
luego la Fase S, y luego la Fase G2.
Conclusión: Lo que vamos a ver es de que manera se va a pasar de Cromatina a
Cromosoma (Imagen que mando en el grupo).
Vamos a hablar del Cromosoma Metafasico.
¿Qué es metafasico? Cuando los cromosomas se alinean en el huso y luego se
separan las cromatides hermanas, ahí en este momento es donde encontramos al
ADN en forma de CROMOSOMA, por eso se llama Cromosoma Metafasico.
Mientras tanto como se va a encontrar en las otras etapas, fijarse como se
encuentra en la Interfase, es lo que a vos te está llamando lo que es la Fase G2,
G1, S y G2, esa es la Interfase, el ADN está como Cromatina.
Que no quede la idea que el ADN siempre está como Cromosoma porque no, si
no no podría replicarse, tiene que estar un poquito desenrollado para poder ser
replicado, transcripción, traducción, porque a partir de una célula tengo que formar
dos.
Entonces en todo lo que es Fase G1, Fase S y Fase G2, lo encontramos como
Cromatina, pero cuando ya entramos, cuando entra la célula para la Fase de
Mitosis y se forman 2 ahí tiene que condensarse, bien condensadito para que se
puedan separar las cromatides hermanas.
¿Para qué tiene que condensarse? ¿Para tiene que formarse cromosoma? Si
estamos bárbaro como cromatina, ¿Por qué tiene que formar el cromosoma?
Siempre que se hable de cromosoma, hay que hablar de cromosoma pero ¿En
qué etapa? Metafasico.
Tiene que estar bien empaquetado para que después cuando se separan las
cromatides hermanas no se rompan bloques cromatides, porque si de algún par
de bases va de una cromatides a otra puede llegar a producirse el síndrome de
Down.
Para poder empaquetarse el ADN utiliza proteínas histonicas.
¿Cómo se llaman esas proteínas histonicas? Se llaman: H2A, H2B, H3 Y H4. Son
proteínas chiquitas, tiene más o menos 102, 103 Aminoácidos, imagínate a
100.000, 200.000 que tiene una Bomba de ATP, es una proteína chiquitita.
Entonces esas H2A, H2B, H3 y H4 todas por dos. 4 por 2 ocho, forman el
octamero.
La cromatina está formada por: ADN, Proteínas histonicas y Proteínas no
histonicas. Eso es una cromatina, y cuando el ADN se une a proteínas histonicas
se llama Nucleosoma; que tiene aproximadamente de largo una fibra de cromatina
de 30 nanometros.
Todas las cromatinas empiezan con Ácido y termina con un grupo Amino.
Como se une: Primero entra en contacto la H3 y la H4, la H3 y la H4 entran en
contacto 4, 2 de cada uno y quedan enroscadas y las partes de aminoácido
sobran hacia afuera, las primeras que van a formar tetrámeros son las H3 y las
H4, y luego se enrosca el ADN, ¿cómo gira? Hacia la izquierda, se une hace un
doblete con un sector espaciador (dice que da 1,7 vueltas casi dos vueltas, no
alcanza a dar la segunda vuelta porque enseguida se estira. Son 147 pares de
bases que son las que dan vueltas alrededor del octamero y luego 80 pares de
base más, en total son 200 pares de bases es lo que ocupa un nucleosoma.
Una vez que se formó estas 4 proteínas con el ADN, ¿Faltan cuanto ahora? 4
más, ahí vienen las otras dos que son las H2A y las H2B y dicen que se unen
como apretón de mano. Y entran al núcleo.
El detalle que tiene el Nucleosoma por fuera, tiene colitas de aminoácidos hacia
afuera, con la terminación. Y ahí se forma un nucleosoma con un octamero de
estas histonas, ¿Cuáles son? H2A, H2B, H3, H4.
4 Nucleosomas se pliegan y forman el Solenoide.
Luego adquiera una forma de lazos y por ultimo adopta la forma las dos
cromatides hermanas. Ahí ya se está en la Metafase. Esto lo hace antes la
metafase y las cromatides hermanas no se unen, bien bien compactados.
¿Cómo hace el ADN para enroscarse y para unirse a la proteínas histonicas?
¿Cómo se llamaban las proteínas del octamero? H2A, H2B, H3, H4, ¿En que varía
cada una? Del peso molecular, la cantidad de aminoácidos que tiene, del peso
molecular.
La proteína H1 da dos vueltas, hace el espacio, se enrosca, hace el espacio se
enrosca, el cambio de sentido lo permite la proteína H1.
Entonces para que el ADN quede bien condensado a las proteínas histonicas,
tiene que haber una unión entre los aminoácidos de las proteínas histonicas con
los grupos negativos del fosfato.
El hidrogeno del acido, se va y va al amino, entonces el ácido me queda negativo
y el amino me queda positivo, porque en realidad las proteínas tiene esa función.
¿Qué característica tiene esas proteínas de las histonas? Que generalmente el
aminoácido se llama Lisina o Arginina, la R tiene otro grupo básico (amino) con
carga positiva, y se unen con la carga negativas del fosfato del ADN.
El fosfato tiene tres cargas negativas, el de abajo se une con el carbono 3 de la
ribosa, el otro tiene doble ligadura y el otro tiene un oxigeno con una carga
negativa, se va a unir ese oxigeno negativo que le queda.
Las histonas con las cargas positivas de los grupos aminos el que tiene más el
agregado radical de abajo, neutralizan el negativo del ADN, entonces al
neutralizarlo se llama unión hidrogeno, (no es puente de hidrogeno). El libro va a
mencionar que también se puede unir con uniones hidrofóbicas o con uniones
salinas. Estas tres uniones, que son fuertes, permiten controlas la estructura de la
cromatina, permite controlar la condensación de la proteína. Si algunas de estas
uniones falla, se originan los síndromes.
El ADN es un acido porque tiene cargas negativas, ¿Por qué tiene cargas
negativas? Porque el fosfato pierde hidrógenos, y ahí esta la definición de acido
toda sustancia capas de perder hidrógenos. Entonces el Acido que es el fosfato
del ADN es neutralizado por los grupos positivos de los Aminos de las proteínas
histonicas. ¿Eso que asegura? La estructura de la cromatina, y la cromatina se
puede seguir enrollando, primero forma una cromatina y después forma el
cromosoma, si no hay cromatina no hay cromosoma. Y si no hay cromosoma
condensado comienzan las aberraciones cromosómicas: las trisomías o las
monosomias, que en vez de haber en el cariotipo.
Si la condensación no se hace como corresponde entre las uniones histonicas y lo
negativo del fosfato, empiezan haber trisomías, en vez de 2 pares, empiezan a
haber 3 cromosomas o puede haber uno, o trisomías o monosomias. Entonces en
vez de tener 46 cromosomas, o tenes 47 o tenes 45, y al tener 47 cromosomas o
45, por supuesto que va a ser un síndrome, el que venga.
¿Todo el ADN une normal toda la historia, Quien hace la unión de ese ADN que se
enrosca con las proteínas histonicas, ¿Qué surco será? Donde hay citosina y
guanina, ¿Dónde es el surco que más se tuerce, ¿Dónde hay Adenina con
Timina? El surco más chiquitito ¿Dónde está el ADN más atraído en Citosina y
Guanina o en Adenina y Timina? Citosina Guanina porque es triple. Y donde esta
Adenina y Timina es como un poquito más flojito. Donde tiene Adenina y Timina
ahí es donde se unen en las proteínas histonicas. Evidentemente C con G cumple
la función como que más se une más fuerte digamos que A con T.
¿Cómo hace para unir un nucleosoma con el otro nucleosoma? A través de la H4,
es la que hace contacto entre octamero con octamero. (4 octameros forman el
tetrámero) y luego forman las cromatides hermanas idénticas son cromosomas
homologos.
¿

Clase 9:
Klug Cap 8: Mutaciones Cromosómicas: variación en el número y
ordenación de los cromosomas.
Cuando hablamos de mutaciones por lo pronto ahora se tiene que hablar de una
no disyunción o disyunción incorrecta que brinda una aberración cromosómica
¿Qué es eso? Durante la meiosis la separación no es exacta.
Esa separación podría ser por mil motivos, los charlamos anteriormente proteínas
histonicas que hayan variado, nivel de empaquetamiento, que los metiles, las
histonas metiladas o por la incapacidad de los sodios, calcio y potasio de
neutralizar esas cargas negativas del polianion que es el ADN, motivos pueden
ser miles, pero durante la disyunción o lo mejor quedo en parte como cromatina y
no como cromosoma hay que recordar que vimos parte de cromosomas que las
repeticiones, de altas repeticiones de bases nitrogenadas cumplen función
estructural otras función genéticas, motivos de la no disyunción miles.
Lo concreto es que esa no disyunción origina una aberración cromosómica, no hay
vuelta, no podemos vivir ni con 47, 48 o 50 cromosomas o 45; y si podemos vivir
por supuesto que la calidad de vida va a ser diferente.
Nuestras células son diploides, diploides, o sea hay un par de cromosomas
homologos, par de cromosomas homologos, por eso nuestra célula es 2N. N son
los cromosomas haploides, 2N se juntan dos haploides y te forman una celula
diploide, hay dos copias exactas de los 23 cromosomas, es lo que se llama una
Disomia, en cada par, hay pares de cromosomas homologos.
Si esa Disomia se altera en algún grupo: A, B, C, D, E… y en algún par ahí
empiezan las aberraciones cromosómicas.
Tablas 8.1: Terminología para la variación en el número de cromosomas: Por un
lado te dice Aneuploidias y por ultimo Euploidias.
Las Euploidias ocurren en las plantas, en los animales que tienen mayor cantidad
de cromosomas, pero siempre par, por ejemplo: nosotros tenemos 46
cromosomas, par de 23 2 por 23, entonces seria por ejemplo 46 por 2 por 3
siempre números par, porque hay variedades de animales y de plantas que no
tienen los 46 cromosomas como nosotros, tiene mucho más pero siempre numero
par al 23, nosotros 23 por 2 por eso es 2N, nuestra especie es 2N, pero hay
algunas que tiene más cromosomas.
Las Aneuploidias es cuando tenes 2N +- X cromosomas por ejemplo 2N,
nosotros somos 2 por 23=46 cromosomas +- o tenemos 47 o 46 o 48 o 45 o más
o menos de los 46 que tenemos o tenes dos cromosomas más o uno meno en vez
de tener 46 cromosomas tendras 47 o 48 o 45. Por eso 2N es lo normal + 1 - 1, +
2 – 1. Generalmente nunca puede sobrevivir un embrión con 44 cromosomas 45 y
es raro que sobreviva.
Monosomia: 2N – 1, 46 cromosomas menos 1, es una célula que tiene 45
cromosomas por eso es monosomias, porque hay un lugar que en vez de haber
dos hay uno. Y generalmente se pone 45,13-, o sea que en el cromosoma 13 hay
uno menos o 12+, por ejemplo en el síndrome de Down es 47, 21+. Entonces la
monosomia quiere decir que en ver de haber todos pares hay uno que tiene un
solo cromosoma en vez de 2, hay una Monosomia no es una Disomia. Nosotros
tenemos todos los pares son disomicos, hay una Disomia en todos. Monosomia
es cuando aparece un cromosoma menos.
Y ahí aprace el síndrome de Turner que generalmente se da en las chicas, son los
cuellos cortos, no tienen desarrollado el sistema reproductor generalmente no van
a menstruar, no van a fecundar y mueren en edad muy temprana porque es casi
rarísimo que sobrevivan y si sobreviven mueren a edad muy temprana.
En el individuo existe como parámetro regular la Disomia.
Las Trisomías: tenemos 47, 21+, o sea tenemos un cromosoma más o sea en
vez de estar todo Disomia hay un par que en vez de tener 2, tiene 3. En el
síndrome de Down, es una trisomía en el par 21, está mal dicho en el par 21 es
una triada una trisomía. El síndrome de Down tiene un cromosoma más en el par
21, nunca fue par. Tiene un cromosoma más en la trisomía 2.
Las euploidias es cuando es en el par de 2N por ejemplo 2n, 3n, 4n. 2 por 23 es
lo normal, 3 por 23, 4 por 23, 5 por 23, pero eso es lo que es planta y animales ,
no se da en nosotros.
Entonces esta tabla 8.1 te habla de la no disyunción entre los cromosomas
homologos durante la meiosis.
Cuando hablamos de monosomias suelen ser embriones que no llegan ni
siquiera al embarazo, son abortos espontáneos y si logran sobrevivir, imagínate
con la gran cantidad de malformaciones que tienen. En las monosomias son 45x
por que ocurre en el x, y ahí aparece el Sindrome de Turner. En el Sindrome de
Turner, tienen cuellos cortos, la inmadurez en el sistema reproductor, envejecen
muy muy jovencitas y si llegan a vivir no llegan ni si quiere a la vida adulta.
En las Trisomías, entramos en el Sindrome de Down, hay que recordar que
síndrome es conjunto de síntomas, el Down tiene entre 12 y 14 síntomas, conjunto
de síntomas debido al síndrome. Tiene que haber una simetría entre la altura de
los ojos con la oreja, igual que las tetillas tienen que estar a una cierta altura del
brazo, no puede haber una más arriba y una más abajo, tienen que estar las dos
juntas a la misma altura, los ojos, los oídos, en estos síndromes generalmente se
va a ver, en el síndrome de Turner que tienen las orejas más bajas que la altura
de la línea de los ojos, porque en el momento de la formación del embrión, en la
migración de las células en el ectodermo, en el mesodermo y en el endodermo
tiene que haber un lineamiento normal, una migración normal, entre la mitad
derecha y la mitad izquierda tiene que haber una simetría. Y la simetría se nota
enseguida entra la altura de los ojos y los oídos.
Otra asimetría que se puede observar es la forma de la oreja, eso quiere decir que
en el momento de la formación del cerebro la parte de la cara, hay que recordar
que es lo primero que se forma, el embrión se forma de arriba hacia abajo, lo
último que se forman son los miembros. Y el cerebro se forma de abajo hacia
arriba, de atrás hacia adelante y de abajo hacia arriba.
Esa simetría si los oídos no están simétricos, quiere decir que no hubo una
simetría durante el desarrollo del cerebro, la parte encefálica.
En el síndrome de Down el signo más conocido que tiene ellos, es que tienen
problemas cardiacos, son chicos que habitualmente no llegan más de 30 40 años
y si logran tener ese nivel de edad, es porque han sido muy cuidados en sus
familias, pero son chiquitos que tienen una gran cardiopatía, tienen un gran
problema de corazón. Y tienen la capacidad de no desarrollar tumores sólidos,
nunca vas a escuchar que un chico con Sindrome de Down, tenga un cáncer o
algún carcinoma, no tienen ellos dentro de toda la no disyunción que la ligaban,
porque alguien lo tenía que ligar, lo tenían que heredar, ellos tienen la capacidad
de no formar tumores sólidos, entonces no van a tener ningún melanoma, ningún
carcinoma ni nada por el estilo.
A medida que va pasando la edad los ovocitos se van poniendo más viejos, y a
medida que va pasando la edad se incrementa la probabilidad de que se den caso
de tener un hijo con Sindrome de Down.
Cuando las mujeres están en el desarrollo embrionario ya nacen con una
determinada cantidad de ovocitos inmaduros y van madurando uno por mes. De
los 12 meses, no todos los 12 son maduros, hay 3 a 4 en el año que son
inmaduros.
Hay otras dos trisomías muy grandes que son el Sindrome de Pataus y el
Sindrome de Edwards.
El Sindrome de Pataus es cuando nace con toda la parte de la cara inmadura,
por supuesto que no hay manera de reconstituir, o salen con un solo ojo, son
aberraciones cromosómicas, y generalmente los embriones se donan a las
universidades para ser estudiados.
El Sindrome de Edwards no se cumple la simetría entre los ojos y los oídos, las
manitos enroscadas, son chiquitos con problemas renales con problemas de
corazón, que es muy probable que no llegue a una vida adulta, les hacen miles de
operaciones que por ahí hoy en día tengan un nivel de vida un poco más elevado
pero no te creas que mucho más.
Cuando hay una aberración cromosómica la gran mayoría de las veces hay una
anomalía, una patología en el ritmo cardiaco, y el medico que te hace la ecografía
tiene que ser especialista en imagen, ese informe lo hacen en un sobre cerrado
que después lo transmite el Ginecólogo.

Dentro de lo que son las mutaciones genéticas el libro habla de la estructura y la

ordenación de los cromosomas que producen variaciones y habla de los 5 tipos
distintos de ganancia o pérdida o reordenación pero dentro del cromosoma, dentro
de los pares de cromosomas.
La primera que dice en el libro es Deleción, Deleción es eliminar, se fue.
Luego tenes Duplicación.
Inversión
Translocación no recíproca y recíproca.
Primero lo que vimos es una variación en el número de cromosomas: Trisomías,
Monosomias, en el número.
Ahora lo que vemos una variación dentro del cromosoma, en los pares de
cromosomas.
El primero es Deleción, es cuando falta un sector del cromosoma. Entonces
imagínate cuando los cromosomas si los dos se van a unir, si los dos eran
hermosos precioso, bonitos, con la misma altura. Si le falta una porción a uno
queda más pequeño, y cuando tienen que unirse para hacer una fusión nuclear o
para dividirse, la célula va a rellenar lo que falta con lo que tiene y ahí empiezan
las aberraciones cromosómicas.
La Deleción puede intersticial (pierde porción en el medio) o terminal (punta). Se
produce un ruptura de un determinado sector.
Formación de un lazo de deficiencia, cuando un cromosoma esta delecionado,
puede pasar que el otro cromosoma haga lo mismo, se delecionan los dos juntos,
si bien se tiene la Disomia pero son cromosomas más chiquititos, con menos
bases.
El Sindrome del Maullido del Gato, estos niños en vez de hablar maúllan como
un gato, se da por la delecion de un cromosoma (porción terminal del cromosoma
5).
Luego la duplicación del cromosoma, se repite un segmento del cromosoma, y
queda un segmento más largo que otro. Los cromosomas tienen que ser exacto.
En la inversión gira un sector generalmente en el medio, si invierte en esa zonas
que hay genes cuando tenga que unirse para el crossing over, que después todas
estas aberraciones se van a ver reflejadas en el fenotipo. Son Aberraciones
Aleatorias.
Translocación no reciproca en cromosomas no homologos, de un cromosoma
del par 1 pasa al a un cromosoma del par 3 por ejemplo.