Informe nº 3

Farmacoquímica

Universidad Andrés Bello.

Integrantes: Sergio Bustamante, Roxana Cardenas, Katalina Pequer, Patricio

Perrín, José Sandoval.
1.- Explique cuáles son los 3 métodos para conocer la geometría y propiedades moleculares
(mecánica clásica, mecánica cuántica y métodos semi-empíricos)

Los métodos semi-empíricos, se refieren a un aspecto de la química el cual es explicado mediante

el uso de un ordenador y un software, su principal uso se centra en la aplicación de métodos de
cálculo para resolver ecuaciones y calcular propiedades a nivel molecular. La química
computacional comprende dos grandes métodos que son la mecánica clásica y la mecánica
cuántica, siendo esta última de reciente uso en la química computacional al ser incluida en los
modelos teóricos y basada en la ecuación de Erwin Schrödinger, a través de esta se puede obtener
información molecular para describir un sistema ya que es utilizada para conocer estados
intermediarios de reacción, ángulos de enlace, propiedades electrónicas de las moléculas, etc.
LaMecánica clásicase refiere al estudio en concreto del movimiento y reposo de los cuerpos
macroscópicos, es de gran importancia ya que abarca la cinemática, estática y la dinámica de los
cuerpos sólidos, aplicando las leyes de la física clásica al núcleo molecular sin considerar
explícitamente a los electrones, mientras que la Mecánica cuántica es la disciplina científica
encargada de estudiar y describir el movimiento y las interacciones de los sistemas más pequeños,
siendo los átomos, los núcleos y las partículas elementales los principales referentes en el campo
de investigación. [1]

2.- En qué consisten los estudios docking. Cite al menos un artículo científico que hable del tema
y mencione al menos un fármaco descubierto mediante esta técnica
Dock = atracar, Docking = anclaje
El docking es una de las principales actividades del SBDD.
Desde el punto de vista de la reactividad química, la idea subyacente a querer predecir las
estructuras de complejos intermoleculares y medir la afinidad de ligandos por sitios de unión, es
poder predecir cuáles serán los mejores ligandos o inhibidores, ya que cualquiera sea la reacción a
seguir, un mejor binding va a facilitar la conversión química posterior.
El problema de docking como suele llamarse tiene que ver con la generación y evaluación de
estructuras plausibles para complejos moleculares, típicamente ligando-receptor. Normalmente,
involucra una gran cantidad de grados de libertad, los seis grados de libertad de rotación y
traslación de una molécula con respecto a otra y los grados de libertad conformacionales de cada
molécula. Usualmente, los mejores resultados se obtendrán con ligandos con más bien baja
flexibilidad (lo que supone limitadas opciones conformacionales) y en sitios de unión que no sean
demasiado más grandes que los ligandos a ajustar.
Si bien es posible que el programa de docking determine por sí mismo las eventuales cavidades en
donde dockear los ligandos, lo ideal es que el usuario, basado en conocimiento previo, indique al
programa cuál o cuáles son las regiones del receptor en donde debe intentar ajustar el ligando.

Los métodos de docking teórico pueden utilizarse para la identificación de compuestos guías sin
calcular explícitamente farmacóforos (aunque también puede guiarse el docking utilizando
información farmacofórica). Evidentemente que deberá conocerse la estructura del receptor
(SBDD).
Artículo: Descubrimiento y desarrollo de fármacos: un enfoque computacional. Fernanda Saldívar-
GonzálezFernando, D.Prieto-Martínez,JoséL.Medina-Franco
https://doi.org/10.1016/j.eq.2016.06.002
Farmacos descubiertos por métodos docking: Crizotinib, Rilpivirina, Zelboraf, Boceprevir.
3. Muchas veces en la búsqueda de la compresión de la interacción de un fármaco con el
receptor se emplean métodos de dinamia molecular. Explique en qué consiste una mecánica
molecular.

La Mecánica molecular es un método que se basa en el modelo matemático de una molécula

compuesta por átomos que se mantienen unidos por enlaces, esta utiliza los parámetros de fuerza
de tensión y flexión de enlace, lo cual permite interacciones entre los átomos no enlazados. El
método construye una expresión de la energía potencial que es la unión de las posiciones
atómicas. Las funciones de energía potencial y los parámetros usados para su evaluación se
conocen como campo de fuerza, los métodos se basan en los siguientes principios:

1. El núcleo y los electrones de un átomo están juntos, es decir, se trata como una partícula
única.
2. Las partículas son tratadas como si fueran esferas.
3. Los enlaces entre partículas se comportan como osciladores armónicos.
4. Las interacciones no enlazantes entre partículas se tratan utilizando la mecánica clásica.
5. Se utilizan funciones de potencial individuales para describir las diferentes interacciones.
6. Las funciones de energía potencial se relacionan con parámetros derivados empíricamente
que describen las interacciones entre los átomos.
7. La suma de todas las interacciones determina la distribución espacial de un conjunto de
átomos.
8. Las energías obtenidas en la mecánica molecular no son cantidades absolutas sino que
sólo se pueden utilizar para comparar energías estéricas relativas entre dos o más
conformaciones de la misma molécula. [1]

4. ¿En que consiste en la notación SMILES? Explique con 2 ejemplos concretos como esposible
obtener la notación SMILES para una estructura orgánica.

5. Tanto la lipofilia (logP) como la refractividad molar (MR) son

descriptoresfisicoquímicosútilesenestudios QSAR. Expliquecomoesposiblecalcular la lipofilia de
un fragmentodentro de una molécula (literaturasugerida: introducción a la químicafarmacéutica
de Carmen Avendaño). Porotra parte, escriba la ecuación de la refractividad molar y
expliqueenquéconsisteestapropiedad molecular

Para calcular la lipofília de un fragmento dentro de una molecula, se puede utilizar la ecuación de
Hansch. En donde se puede determinar una constante para cada sustituyente. Si el fragmento pi
es positivo, indica que aporta lipofília a la molecula un determinado sustituyente. Si pi es negativa,
indica que el sustituyente le quita lipofília a la molécula.
La ecuación es la siguiente: π x= log Px
PH

Ecuación refractividad molar: MR= PM (n2 -1)

d (n2 + 2)
PM= peso molecular.
n = índice de refracción
d = densidad
Esta ecuación correlación los parámetros estéricos, tamaño de la molecula o del grupo estudiado,
refleja un volumen y la polarizabilidad del grupo responsable en las interacciones London.

6. Para las siguientes moléculasresponda lo siguiente:

O
N O

O N
O

I)

Cl
N
N
H
N N

Cl

Cl
II)

a) Escriba la notación SMILE para cada molécula.

I) CC(C)C(CCCN(C)CCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)(C#N)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC
II) CC1=C(N(N=C1C(=O)NN2CCCCC2)C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl)C4=CC=C(C=C4)Cl

b) Indique a que fármaco corresponden. Señale indicación terapéutica de cada uno.

i) Verapamilo; indicación terapéutica: profilaxis y tratamiento de los 3 tipos de angina

(de pecho, Prinzmetal e inestable). Para la hipertensión arterial y taquicardia. [2]
ii) Rimonabant; indicación terapéutica: para el tratamiento de pacientes obesos o con
sobrepeso que tienen complicaciones como diabetes tipo 2 o dislipidemia que están
haciendo dieta y ejercicio. [3]

c) ¿Por qué el fármaco II fue retirado del mercado? Cite al menos un artículo científico que
hable de los problemas que ocasiona este fármaco.
Por que provocan con frecuencia trastornos depresivos o alteraciones del humor hasta en un 10%
de los pacientes con rimonabant. [4]

d) Resuma en una tabla indicando el nombre de cada fármaco el peso molecular, el pKa,
ClogP, CMR y punto de fusión.

Verapamilo Rimonabant
Peso Molecular 454,60 gr/mol 463,787 g/mol
pKa 9,473 -
ClogP 4,466 6,47088
CMR 13,1518 12,2459
Punto de fusión 670,27 K o 397,12°C -

e) Dibuje las estructuras de forma personal con ChemDraw o cualquierotro software

apropiado. Dibuje los dos enantiómeros posibles para I. Dibuje la estructura a pH
fisiológico para I y II (protonada, aniónica o neutra según usted estime correcto,
justifique su elección).

N
N

N
N
O
O
O
O

O O
O O

(S)-Verapamilo (R)-Verapamilo

A pH fisiológico
O

O N

O
Verapamilo

El verapamilo tiene un pKa 9,473, por lo tanto es básico, el grupo funcional que le otorga esta
basicidad es la amina terciaria, la cual a pH fisiológico (7,4) se encuentra mayoritariamente
ionizada, es decir, protonada.
 [B]
9,473=7,36−log
¿¿
[B]
log
¿¿
[B]
log
¿¿
[B]
log
¿¿
[B]
log
¿¿
[ B ] =¿1,3% en forma neutra.
¿98,7% en forma iónica.

Cl

HN N

N
N
O

Cl Cl
Rimonabant

El Rimonabant a pH fisiológico (7,4) se encuentra en su forma neutra, ya que los grupos

funcionales de su estructura no se ionizan. Las aminas del pirazol no se protonan, ya que sus
electrones se están deslocalizados en el heterociclo y la amina de la piperidina es neutra, al igual
que la amida.

f) Haga una tabla resumen con los principales descritores ADME y Tox calculados en
PreADMET. (ames, mutagenicidad, hERG, inhibición de citocromos, BBB, Solubilidad en
agua, solubilidad en buffer, pKa, SKlogP). En base a los valores tabulados explique si
usted cree que los compuestos traspasan la barrera hematoencefálica, si tienen o no
toxicidad cardíaca, si tienen o no carcinogenicidad y si es posible que haya interacción
con el metabolismo de otros fármacos por inhibición de citocromos.

g) Haga una búsqueda en e-molecules e indique cuál es el proveedor más caro y más
económico para cada sustancia. Puede resumir la información en una tabla.

Verapamilo: Para 1 g el proveedor más económico es SynInnovaLaboratories Inc. y Princeton

BioMolecularResearch – BB. y para 5g el proveedor más económico es BetaPharma., en cambio,
para 1 g el proveedor más caro es BetaPharma y para 5 g el proveedor más caro es Combi-Blocks.
 1g 5g
SynInnovaLaboratories Inc. $294.00 $774.00
Princeton BioMolecularResearch-BB. $294.00 $774.00
BetaPharma. $511.00 $649.00
Combi-Blocks. $321.00 $801.00

Rimonabant: No se indican costos para este fármaco, ya que sus componentes están prohibidos
para la venta. Tiene distintos provedores, por ejemplo: CoolPharm Ltd., Target Molecule,
ActivateScientific, ChemShuttle, ChemScene, entre otros.

Bibliografía
[1]http://www.posgradoeinvestigacion.uadec.mx
[2] https://www.vademecum.es/principios-activos-verapamilo-c08da01
[3] https://www.vademecum.es/principios-activos-rimonabant-a08ax01
[4] http://www.mscbs.gob.es/en/biblioPublic/publicaciones/docs/vol32_3InforSegurMedic.pdf
[5] E-molecules: https://www.emolecules.com/

 Moléculas dibujadas por software ChemDraw Ultra 12.0