5.b.

Activación de linfocitos B
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Escrito por José Peña |

Los linfocitos B utilizan para su activación

sus inmunoglobulinas de membrana (mIgs), de tal manera
que cuando a ellas se unen los Ags, se inicia el proceso de
activación de estos linfociots. Posteriormente proliferan y
diferencian a células plasmáticas, productoras de anticuerpos
y células memoria.

Antes de estudiar la intervención de ls inmunogloulinas como

receptor de los linfocitos B, vamos a anliazar el proceso
madurativo que siguen estas células y de cómo a través de éste
se produce la re ordenación los genes de las inmunoglobulinas
que despues actuarán como receptores de estos linfocitos.

Maduración de linfocitos B y reordenamiento de Igs

Los linfocitos B se forman a partir de progenitores linfoides derivados de las células

hematopoyéticas primordiales (HSC) mediante lo qeu se viene en denomanar
linfopoyesis B. En este
proceso, que ocurre en la
médula ósea, además de
reordenarse los genes de
las
inmunoglobulinas, se
produce la selección del
repertorio de linfocitos
B no autorreactivos
eliminándose aquellos
clones que reconocen
antígenos
propios (Figura
desarrollo B).

La maduración de los
linfocitos B pasa por tres estadios claramente definidos. En el primero, las células más
primitivas, células pro‐B no producen Igs, pero expresan moléculas de superficie propias de
la estirpe B, tales como CD19 y en ellas produce la recombinación de los segmentos génicos
D y J de las Igs. Después se formarán las células pre‐B, que tienen capacidad de sintetizar la
cadena pesada mu que al ser sólo citoplasmática no actúa como receptor y no puede
reconocer ni responder a antígenos. En estas células ya se han reorganizado los
complejos génicos V, D y J de las Igs. El siguiente estadio que corresponde a los linfocitos
B inmaduros, se caracterizanpor tener ya capacidad de producir cadenas ligeras, que
asociándose a las cadenas pesadas mu forman las inmunoglobulinas de tipo IgM. Por último
se forman los linfocitos B maduros que ya expresan las cadenas pesadas mu y delta que,
asociándose con las cadenas ligeras, hacen que estas células expresen las inmunoglobulinas
IgM e IgD, con la misma región V y consecuentemente la misma especificidad por el
antígeno.

Para la maduración de estos

linfocitos B en la médula ósea y su
correcto reordenamiento de los
Igs, se requiere de la presencia de
células estromales que interactúan
con los linfocitos inmaduros y les
ayudan con la IL‐7 que
producen. La interacción entre
célula estromal y célula B se lleva
a cabo con la participación de las
moléculas VLA‐4 y su ligando
VCAM‐1, presentes en células B
y estromales, respectivamente. En ello también participa la molécula c‐Kit, presente en los
linfocitos y que interactúa con el factor de células madre o SCF, presente en las células
estromales (Figura, Linfopoyesis B).

Generación del repertorio de anticuerpos

Como se ha comentado en capítulos anteriores, los genes V de las Ig se distribuyen

clonalmente, es decir, que cada linfocito B exprese una única región VH y VL. de manea que
cada grupo de linfocitos (clon) posee una única especificidad antigénica. Esto hace que
cada Ag exógeno se una a aquellos linfocitos B, cuyas Igs de membrana sean específicas y
complementarias al Ag en cuestión.
 Los procesos
de recombinación de segmentos de genes y por las mutaciones que aparecen, se pueden
generar el casi infinito repertorio de anticuerpos, calculándose que, puede ser de aprox.
109. Ello garantiza que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente millones)
presentes de forma natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo
pueda tener oportunidad de encontrar linfocitos B que lo reconozcan.

Es llamativo como el
organismo además de generar
esta enorme diversidad de
receptores que reconozcan
múltiples antígenos, es
necesario seleccionar de todas
estas especificidades generadas
al azar las no dañinas para el
propio organismo. De no ser
así, los anticuerpos generados
con reactividad frente a lo
propio (autoanticuerpos)
producirían la destrucción de los tejidos propios. Por ello las células B inmaduras que
interaccionen con antígenos son eliminados por un proceso denominado apoptosis, procesos
por el cual mueren los linfocitos debido a una fragmentación de su DNA.
 Receptor de los linfocitos B

Las inmunoglobulinas de membrana (mIgs)

actúan reconociendo y uniéndose a los
antígenos mientras que la transmisión de
señales se hace con ayuda de las moléculas
Ig‐alfa e Ig‐beta que se encuentran asociadas
a las mIgs y en su conjunto constituye
el receptor simple de los linfociots B (BCR
simple) (Figura, activación BCR).

Los residuos de tirosina de las colas

citoplasmáticas de los componentes del BCR
poseen tirosinas y pueden fosforilarse por enzimas proteín‐tirosíncinasas (PTK), que son de
importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la célula tras la
unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se encuentran las moléculas lyn, fyn y blk entre otras
(Figura, Activación BCR).

Además existe lo que se conoce como correceptor de células B, que está por las
moléculas CD21 (CR2), CD19 y CD81. De ellas, el CD19 posee un alto gran número de
tirosinas en el tallo citoplasmático y el CD21 tiene la capacidad de unirse al producto
catalítico del complemento C3d. Esto permite que las células B puedan unirse a bacterias
que se requieren destruir debido a que ellas poseen en su membrana C3d como residuo de la
acción sobre las mismas del complemento. Al conjunto del receptor simple y correceptor se
se suele denomianr como complejo del receptor de linfocitos B (BCR completo) (Figura,
BCR completo).

Teoría de selección clonal

No todos los linfocitos, tanto B como T, se activan frente a un antígeno determinado, sino
que lo hacen sólo aquellos (clonos) que poseen el receptor adecuado para dicho antígeno
(Figura, selección clonal).

Esto se debe a que los receptores de

los linfocitos, tanto TCR como
mIgs, están distribuidos
clonalmente, esto es, cada uno de
los diversos tipos de linfocitos sólo
reconocería y en consecuencia se
estimularía por un determinado
tipo de antígeno. En el caso
concreto, por ejemplo, de los
linfociots B, tras el contacto con el
antígeno, los linfocitos B se
activarían y diferencian a células
secretoras de inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idéntica, a la
expresada en la membrana de las células B que originariamente reconocieron al antígeno.

Activación B, dependiente de linfocitos T

Para la activación de la mayoría de los linfocitos B se requiere, además del reconocimiento

de un determinado antígeno por el complejo BCR (primera señal), la presencia de linfocitos
T, que facilitarían una segunda señal necesaria para una óptima activación de los mismos. A
este proceso se conoce como activación B, dependiente de linfociots T.

Esto se debe a que los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos
señales para su activación.

Laprimera señal es dada por el complejo BCR tras su unión al antígeno con lo que se pone
en marcha la cascada de segundos mensajeros en estos linfocitos. Sin embargo, hoy sabemos
que esta señal por sí sola no es suficiente para una activación completa de los linfocitos B.
Para ello es necesaria al menos una segunda señal proveniente de los linfocitos T y que es
mediada por ciertas citocinas que propiciarían la proliferación y diferenciación de los
mismos. Para ello también se requiere la adecuada interacción entre ambos tipos de linfocitos,
B y T, mediante las moléculas de adhesión. Así, las células B expresan las moléculas de
activación CD80 y CD86 que interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una
buena activación de los primeros. También es de gran importancia que las moléculas CD40L
se unan a CD40 presentes en linfocitos T y B respectivamente para que estos últimos puedan
activarse y diferenciarse de manera adecuada (Figura, antígenos T dependientes).

Por otra parte, sabemos que en ciertas circunstancias también los linfocitos B pueden
activarse en ausencia de linfocitos T. y en este caso si habla activación B independiente de
linfocitos T.

Por otra parte, sabemos que hay

antígenos que en ausencia de células
T pueden producir una respuesta de
linfocitos B, conocida
como activación B, independiente
de linfocitos T. Este tipo de Ags se
denominan antígenos T
independientes que se caracterizan
por poseer epitopos iguales muy
repetidos como ocurre con ciertos
con estructuras, principalmente
hidratos de carbono, presentes en
bacterias que son reconocidos
simultáneamente por muchos
receptores BCR, dando lugar a la activación de células B sin necesidad de la interacción con
las T.
Linfocitos B como células presentadoras de antígenos

Es de destacar que los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de Ags, al igual
que lo hacen las células dendríticas. Cuando los linfocito B interaccionan a través de su BCR
con antígenos, éstos pueden ser engocetados y procesados en sus péptidos en el interior de
dichos linfociots. Esto hace que puedan ser presentados posteriormente unidos a las
moléculas HLA de membrana a los linfocitos B.

El proceso es como sigue, los linfocitos B reconocen a través de su Ig de membrana antígenos

y lo internalizarían junto con el Ig de membrana. Este antígeno es entonces procesado en el
interior del linfocito B y posteriormente puede ser expuesto por las moléculas HLA a los
receptores de los linfocitos T (TCR-CD3).

Es importante destacar que las partes del antígeno reconocidas por los la inmunoglobulina de
membrana de los linfocitos B, pueden ser distinta a las que reconcomen los receptores de los
linfocitos T. Así por ejemplo, los linfocitos B pueden interaccionar con hidratos de carbono
del antígeno, mientras que los linfocitos T, lo harían con péptidos de dicho antígeno (Figura,
epítopos).

Diferenciación de linfocitos B

Los linfocitos B una vez activados se

diferencian células plasmáticas, que son
las verdaderamente productoras de Acs
solubles, y que se caracterizan porque
pueden permanecer años produciendo
anticuerpos desde los lugares donde
normalmente se asientan, que es la pulpa
roja del bazo, ganglios linfáticos y la
propia médula ósea (Figura,
diferenciación B)

Durante el proceso madurativo de la respuesta inmune B, se produce un cambio de isotipo

de las cadenas pesadas de las Igs, de tal forma que los linfocitos que originariamente expresan
en su membrana mIgM o mIgD, pasan a sintetizar IgG, IgA ó IgE.

En este proceso intervienen citocinas, IL‐4, IL‐5 e IFN‐γ, producidas por linfocitos T. Por
otra parte tras la activación de los linfocitos B, también se producen células memoria B, que
se caracterizan por permanecer largo tiempo, muchos años, en el organismo y cuando se
activan producen IgG o IgA o bien IgE que son inmunoglobulinas de la respuesta inmune
secundaria. (Figura, tipos de respuesta).

Es de destacar que estas Igs que se producen como consecuencia de la activación de las
células memoria, siguen expresando el mismo tipo de regiones variables. Esto hace que sigan
reconociendo los mismos antígenos aunque sean de distinto isotipo que las células originarias
pero con un aumento muy significativo de la afinidad de estos anticuerpos con sus antígenos,
debido sobre todo, a las mutaciones espontaneas de los genes que las codifican.