Capítulo 2 Síntesis y secreción de la hormona tiroidea

Última actualización: 2 de septiembre de 2015

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Autores

 Bernard Rousset

 Faculté de Médecine Lyon-Est, Site Laennec - UMR 664 Inserm, 69372 LYON Cedex 08 Fédération de Biochimie et Biologie
Spécialisée, Hôpital Edouard-Herriot, 69437 Lyon cedex 03, Francia; Bernard.Rousset@sante.univ-lyon1.fr

 Corinne Dupuy

 Tiroidienne oncogenésico, Institut Gustave Roussy, FRE2939 CNRS, 39 rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif, Francia
dupuy@igr.fr

 Françoise Miot, Ph.D.

 IRIBHM, Université Libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, BatC, 808, route de Lennik, B-1070 Bruselas,
Bélgica; fmiot@ulb.ac.be; jedumont@ulb.ac.be

 Jacques Dumont, MD

 IRIBHM School of Medicine, University of Brussels Belgium & Leibniz-Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries
University of Berlin Berlin, Germany Universite Libre de Bruxelles Campus Hopital Erasme / Bldg C 808 Route de Lennik B-
1070 Bruxelles, Belgium Tel: 011-32 -2-555-4134 Fax: 011-32-2-555-4655

RESUMEN

La función principal de la glándula tiroides es producir hormonas, T4 y T3, que son esenciales para la regulación de los procesos
metabólicos en todo el cuerpo. Como en cualquier fábrica, la producción efectiva depende de tres componentes clave: materia prima
adecuada, maquinaria eficiente y controles apropiados. El yodo es la materia prima crítica, porque el 65% del peso de T4 es yodo. El
yodo ingerido es absorbido y transportado en la circulación como yoduro. La tiroides concentra activamente el yoduro a través de la
membrana plasmática basolateral de los tirocitos mediante el simportador de sodio / yoduro, NIS. El yoduro intracelular se
transporta a la luz de los folículos tiroideos. Mientras tanto, el retículo endoplásmico de los tirocitos sintetiza dos proteínas clave,
TPO y Tg. Tg es una glucoproteína de 660 kDa secretada en la luz de los folículos, cuyos tirosilos sirven como sustrato para la yodación
y la formación de hormonas. TPO se encuentra en la membrana plasmática apical, donde reduce el H2 O 2 , elevando el estado de
oxidación del yoduro a una especie de yodo, y une el yodo a los tirosilos en Tg. H 2 O 2es generado en el vértice del tirocito por Duox,
una NADPH oxidasa. La yodación inicial de Tg produce MIT y DIT. La yodación adicional acopla dos residuos de DIT, ambos todavía en
enlace peptídico, para producir T4, principalmente en los residuos 5 en la cadena del polipéptido Tg. Cuando se necesita la hormona
tiroidea, la Tg se internaliza en el polo apical de los tirocitos, se transporta a los endosomas y lisosomas y se digiere mediante
proteasas, particularmente las endopeptidasas, catepsinas B, L, D y exopeptidasas. Después de la digestión con Tg, T4 y T3 se liberan
a la circulación. El yodo no hormonal, aproximadamente el 70% de yodo Tg, es recuperado intratiroidalmente por DEHAL1, una
yodotirosina desiodinasa y está disponible para reciclar dentro de la glándula. La TSH es el estimulador que afecta prácticamente
todas las etapas de la síntesis y liberación de la hormona tiroidea. El control temprano implica la activación directa de las maquinarias
celular y enzimática, mientras que los controles retrasados y crónicos están en la expresión génica de proteínas clave. El suministro
de yodo, demasiado o muy poco, perjudica la síntesis adecuada. Los fármacos antitiroideos actúan al interferir con la oxidación del
yoduro. Las anomalías genéticas en cualquiera de las proteínas clave, particularmente NIS, TPO, Duox y Tg, pueden producir bocio e
hipotiroidismo. Para una cobertura completa de esta y otras áreas relacionadas en Endocrinología, visite nuestro libro web
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INTRODUCCIÓN

La tiroides contiene dos hormonas, L-tiroxina (tetrayodotironina, T 4 ) y L-triyodotironina (T 3 ) (Figura 2-1, abajo). El yodo es un
componente indispensable de las hormonas tiroideas, que comprende el 65% del peso de T 4 y el 58% de T 3 . Las hormonas tiroideas
son los únicos compuestos que contienen yodo con importancia fisiológica establecida en los vertebrados.

Fig. 2-1: Fórmula estructural de hormonas tiroideas y compuestos precursores.

El término "yodo" ocasionalmente causa confusión porque puede referirse al átomo de yodo mismo pero también al yodo molecular
(I 2 ). En este capítulo, "yodo" se refiere al elemento en general, y "yodo molecular" se refiere a I 2 . "Yoduro" se refiere
específicamente al ion I - .

El yodo ingerido se absorbe a través del intestino delgado y se transporta en el plasma a la tiroides, donde se concentra, se oxida y
luego se incorpora a la tiroglobulina (Tg) para formar MIT y DIT y más tarde T 4 y T 3 (Figura 2-2) . Después de un período variable de
almacenamiento en los folículos tiroideos, la Tg se somete a proteólisis y las hormonas liberadas se secretan a la circulación, donde
las proteínas de unión específicas las transportan a los tejidos objetivo. Este capítulo trata estos pasos generales como: (a)
disponibilidad y absorción de yodo; (b) absorción de yoduro por la tiroides; (c) oxidación de yoduro, que implica la tiroperoxidasa
(TPO), H 2 O 2 y H 2 O 2Generacion; (d) Tg, cuya yodación conduce a la formación de hormonas; (e) almacenamiento de hormonas
tiroideas en forma unida a Tg; (f) descomposición de Tg y liberación de hormonas; (g) control de síntesis y secreción por suministro
de yodo y TSH; y (h) los efectos de las drogas y otros agentes externos en el proceso.
 Fig. 2-2: El ciclo del yoduro. El yoduro ingerido queda atrapado en la tiroides, se oxida y se une a la tirosina
para formar yodotirosinas en la tiroglobulina (TG); el acoplamiento de residuos de yodotirosilo forma T 4 y
T 3 . La hormona secretada por la glándula se transporta en suero. Algunos T 4 se desyodan a T 3 . La hormona
ejerce su efecto metabólico en la célula y finalmente es yodada; El yoduro se reutiliza o se excreta en el
riñón. Un segundo ciclo continúa dentro de la glándula tiroides, con la desyodación de las yodotirosinas que
generan yoduro, algunas de las cuales se reutilizan sin salir de la tiroides.

La producción de hormonas tiroideas se basa en la organización de las células epiteliales de la tiroides en unidades funcionales, los
folículos tiroideos. Una sola capa de células polarizadas (Fig. 2-4A) forma la envoltura de una estructura esférica con un
compartimento interno, la luz del folículo. La síntesis de la hormona tiroidea depende de la polaridad celular que condiciona el
objetivo de la proteína de membrana específica, ya sea en el lado externo del folículo (frente a los capilares sanguíneos) o en el lado
interno (en el límite de la luz celular) y en la tensión de La luz del folículo que permite la recolección de sustratos y el
almacenamiento de productos de las reacciones.

DISPONIBILIDAD Y TRANSPORTE DE YODO

La ingesta diaria de yodo de humanos adultos varía de menos de 10 µg en áreas de extrema deficiencia a varios cientos de miligramos
para algunas personas que reciben yodo medicinal. La leche, la carne, las preparaciones vitamínicas, los medicamentos, el material
de contraste radiológico y los antisépticos para la piel son fuentes importantes (tabla 2-1) (1; 2). En los Estados Unidos, la ingesta
promedio en 1960 fue de aproximadamente 100-150 µg / día, luego aumentó a 200-500 µg / día en la siguiente década. Actualmente
es de aproximadamente 150 µg / día (3). El uso de yodato como acondicionador de pan en la industria de la panificación aumentó en
gran medida el consumo promedio de yodo; Este aditivo ha sido reemplazado más recientemente por otros acondicionadores que no
contienen yodo. Los yodóforos como agentes esterilizantes en la industria láctea también agregaron mucho yodo a la cadena
alimentaria, pero esta fuente también puede estar disminuyendo. En los Estados Unidos y en otros lugares, La mayoría de los
consumidores desconocen la cantidad de yodo que ingieren. El comercio y la tecnología de fabricación, más que la salud, determinan
la presencia de yodo en la mayoría de los productos. Las cantidades de yodo generalmente no se revelan, y los cambios en ellas no se
anuncian.
En los Estados Unidos, donde el uso de sal yodada es opcional, aproximadamente el 70% de la población consume sal de mesa que
contiene aproximadamente 76 ppm de yodo (76 mg I / kg de sal). La mayoría de los alimentos preparados en los EE. UU. Y Europa
usan sal no yodada (Suiza y Macedonia son excepciones) y solo alrededor del 15% de la ingesta diaria de sal se agrega en la mesa, por
lo que la sal yodada en estas áreas solo contribuye de manera modesta a la ingesta diaria de yodo ( 4) Las Encuestas Nacionales de
Examen de Salud y Nutrición (NHANES) mostraron que la mediana de la excreción de yodo urinario nacional en los EE. UU. En
muestras recolectadas entre 1988 y 1994 fue de 145 µg / L, una disminución marcada de los 321 µg / L en una encuesta similar dos
décadas antes (5; 6). Las estimaciones de NHANES (2001) son de aproximadamente 160 µg / L. El estudio de la dieta total de los EE.
UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos informó una disminución paralela en el consumo de yodo entre 1970 y 1990
(7). Estas fluctuaciones en la ingesta de yodo son el resultado de cambios en las prácticas sociales y comerciales que en gran parte no
se reconocen ni regulan. Canadá exige que toda la sal para consumo humano contenga KI a 100 ppm (76 ppm como yodo). Los
cálculos de la dieta canadiense representativa en 1986 estimaron un poco más de 1 mg de yodo / persona / día, de los cuales la sal
yodada aportó más de la mitad (8). La excreción urinaria de yodo en un grupo de hombres en Ottawa en 1990 fue inferior al 50% de
la de la encuesta nacional canadiense de 1975 (9), lo que sugiere una disminución en la ingesta dietética allí, así como en los EE.
UU. Algunos países tienen áreas con una ingesta muy alta de yodo (10), de acuerdo con la dieta (por ejemplo, algas marinas en Japón)
o de suelos y agua ricos en yodo (por ejemplo, algunos lugares en China). Pero muchos países han tenido algún grado de deficiencia
de yodo (11) en al menos parte de su territorio. Esto ha sido corregido por los programas generalizados de profilaxis con yodo
promovidos por ICCIDD (12).
Demasiado yodo aumenta la incidencia de hipertiroidismo inducido por yodo, enfermedad tiroidea autoinmune y quizás cáncer de
tiroides. Muy poco causa bocio, hipotiroidismo y sus consecuencias, es decir, características de los llamados trastornos por
deficiencia de yodo (5). El impulso global para eliminar la deficiencia de yodo en las décadas actuales ha puesto tanto el exceso como
la deficiencia de yodo en el centro de atención. Algunos países ya han pasado rápidamente de la deficiencia severa de yodo al exceso
de yodo, mientras que otros solo ahora reconocen la deficiencia de yodo como un problema (5; 12). Su experiencia, así como la de los
EE. UU. Y Canadá, enfatiza la necesidad de un monitoreo continuo para evaluar las tendencias en la ingesta de yodo.
Las fuentes medicinales pueden proporcionar yodo en cantidades mucho mayores que las que se consumen en una dieta promedio
(Tabla 2-1). Por ejemplo, 200 mg de amiodarona contienen 75 mg de yodo. Los materiales de contraste radiográfico típicamente
contienen gramos de yodo en enlace covalente, y cantidades significativas (miligramos) pueden liberarse en el cuerpo. Los
desinfectantes de la piel (p. Ej., Povidona yodada) y los sistemas de purificación de agua a base de yodo pueden aumentar
considerablemente la ingesta de yodo. En el otro extremo, algunas personas con poco consumo de productos lácteos y de sal yodada
tienen una baja ingesta de yodo.

Tabla 2-1. Algunas fuentes comunes de yodo en adultos Estados Unidos

(1,2)

Yodo dietético Ingesta diaria (µg)

Productos lácteos 52

Granos 78

Carne 31

Platos mixtos 26

Verduras 20

Postres 20

Huevos 10

Sal yodada 380

Otras fuentes de yodo (µg)

Preparación de vitaminas / minerales (por tableta) 150

 Amiodarona (por tableta) 75,000

Povidona yodada (por ml) 10,000

Ipodate (por cápsula) 308,000

La mayoría del yodo en la dieta se reduce a yoduro antes de la absorción en todo el intestino, principalmente en el intestino
delgado. La absorción es prácticamente completa. Los aminoácidos yodados, incluidos T 4 y T 3 , se transportan intactos a través de la
pared intestinal. Los yodopéptidos de cadena corta también se pueden absorber sin escisión de los enlaces peptídicos (13). Los tintes
yodados utilizados en la radiografía se absorben intactos, pero más tarde se produce algo de yodación. Excepto en el estado
postabsorción, la concentración de yoduro en el plasma suele ser inferior a 10 µg / L. El yoduro absorbido tiene un volumen de
distribución numéricamente igual a aproximadamente el 38% del peso corporal (en kilogramos) (14), en su mayoría extracelular, pero
se encuentran pequeñas cantidades en los glóbulos rojos y los huesos.

La tiroides y los riñones eliminan la mayor parte del yoduro del plasma. El aclaramiento renal de yoduro es de 30-50 ml de plasma /
min (14-16) y parece en gran medida independiente de la carga de yoduro u otros aniones. En ciertas especies, como la rata, las
grandes cargas de cloruro pueden deprimir el aclaramiento de yoduro. En humanos, el aclaramiento renal de yoduro depende
principalmente de la filtración glomerular, sin evidencia de secreción tubular o de transporte activo con una transferencia máxima
(17). La reabsorción es parcial, pasiva y deprimida por una diuresis osmótica extrema. El hipotiroidismo puede disminuir y el
hipertiroidismo puede aumentar el aclaramiento renal de yoduro, pero los cambios no son marcados (14; 18).

En las dietas de yodo de aproximadamente 150 µg / día, la tiroides elimina el yoduro de 10-25 ml de suero (promedio, 17 ml) por
minuto (14). La tasa de eliminación efectiva total en humanos es, por lo tanto, de 45-60 ml / min, lo que corresponde a una
disminución en el yoduro de plasma de aproximadamente 12% / h. El aclaramiento de yoduro tiroideo puede alcanzar más de 100
ml / min en la deficiencia de yodo, o tan bajo como 3 o 4 ml / min después de la ingestión crónica de yodo de 500-600 µg / día.

Las glándulas salivales y el estómago también limpian el yoduro y aparecen pequeñas pero detectables en el sudor y en el aire
expirado. La leche materna contiene grandes cantidades de yoduro, principalmente durante las primeras 24 horas después de la
ingestión (19). Su contenido es directamente proporcional al yodo en la dieta. Por ejemplo, en una parte de los EE. UU. Con una
ingesta de yodo en la comunidad para adultos de aproximadamente 300 µg diarios por persona, la leche materna contenía
aproximadamente 18 µg de yodo / dL, mientras que en un área de Alemania que consumía 15 µg de yodo per cápita diariamente, el
yodo de la leche materna la concentración fue solo de 1,2 µg / dL (20). La leche es la fuente de prácticamente todo el yodo del recién
nacido, por lo que los sustitutos de la leche deben proporcionar cantidades adecuadas.

Captación de yodo por la tiroides

Las células tiroideas extraen y concentran yoduro del plasma (21; 22). Como se muestra en la figura 2-3, poco después de la
administración, el yoduro de radio se extrae de la sangre y se acumula dentro de las células foliculares de la tiroides. Alrededor del
20% del yoduro que perfunde la tiroides se elimina en cada paso a través de la glándula (23). La tiroides normal mantiene una
concentración de yoduro libre de 20 a 50 veces mayor que la del plasma, dependiendo de la cantidad de yodo disponible y la
actividad de la glándula (24). Este gradiente de concentración puede ser más de 100: 1 en la tiroides hiperactiva de pacientes con
enfermedad de Graves. La tiroides también puede concentrar otros iones, incluidos bromuro, astato, pertecnetato, renato y clorato,
pero no fluoruro (25; 26).
Fig. 2-3: Radioautografías de secciones de tiroides de rata. Los animales recibieron yoduro poco antes del sacrificio, y las radiografías
de las secciones tiroideas se recubrieron con emulsión después de teñirse con los métodos habituales. Las radioautografías indicaron
la presencia de yoduro principalmente sobre las células en estos intervalos de tiempo tempranos. (De Pitt-Rivers, RJ, SF Niven y MR
Young, en Biochemistry, 90: 205, 1964, con permiso del autor y editor).

La proteína responsable del transporte de yoduro, el denominado simportador de sodio / yoduro o NIS, se encuentra en la
membrana plasmática basolateral de los tirocitos (fig. 2-4). La acumulación de I - mediada por NIS es un proceso de transporte activo
dependiente de Na + que acopla la energía liberada por la translocación interna de Na + a su gradiente electroquímico a la
translocación interna simultánea de I - contra su gradiente electroquímico. El mantenimiento del gradiente de Na + que actúa como
fuerza impulsora está asegurado por Na + -K + -ATPase. NIS pertenece a la familia de cotransporte de sodio / glucosa como miembro
SLC5A5. El transporte de yoduro depende de la energía y requiere O 2. Ouabain, digitoxin y otros glucósidos cardíacos bloquean el
transporte in vitro (27; 28). La absorción de yoduro por las células tiroideas depende de la ATPasa de membrana. Durante la
hiperplasia de la glándula, el transporte de yoduro generalmente varía de forma concordante con la actividad de ATPasa sensible a
ouabaína activada por Na + -K + en la membrana plasmática (29).

El ADNc de NIS se clonó primero en células FRTL-5 de rata por Dai et al. (30) El gen NIS de rata da lugar a una transcripción de 3 kb
con un marco de lectura abierto de 1.854 nucleótidos que codifica una cadena de polipéptidos de 618 aminoácidos.  La proteína
madura es una glicoproteína con una masa molecular aparente de 85 kDa (31; 32). Tiene 13 dominios que abarcan la membrana, con
el terminal carboxi en el citoplasma y el terminal amino ubicado fuera de las células (33). En el modelo de Levy et al. (34),
un ion Na + se une primero al transportador que, en presencia de yoduro, forma un complejo que luego transfiere yoduro y
dos iones Na + al interior de la célula.

El gen NIS humano ubicado en el cromosoma 19 (35) codifica una proteína de 643 aminoácidos que es 84% homóloga con NIS de rata
(36). La cadena de polipéptidos NIS de ratón (37) tiene el mismo tamaño (618 aminoácidos) que la NIS de rata. En desacuerdo con
otras especies, se generan tres transcripciones diferentes del gen NIS porcino mediante empalme alternativo (38); la forma principal
codifica un polipéptido de 643 aminoácidos como NIS humano.

Los estudios funcionales muestran claramente que NIS es responsable de la mayoría de los eventos descritos previamente para la
concentración de yoduro por la tiroides. La TSH estimula la expresión de NIS (39; 40) y el transporte de yoduro (31; 32). La TSH ejerce
su acción reguladora a nivel de transcripción a través de un potenciador de tiro hacia arriba específico de tiroides denominado NUE
(NIS Upstream Enhancer) que contiene sitios de unión para el factor de transcripción Pax8 y una secuencia similar a un elemento de
respuesta cAMP. Esta demostración original realizada en el gen NIS de rata (41) ahora se ha extendido a NIS humanos (42) y de ratón
(43)genes Se ha sugerido que TSH también podría regular la expresión de NIS a nivel postranscripcional (44). Los datos de ratones
receptores de TSH nulo (44-46) muestran claramente que se requiere TSH para la expresión de NIS. Dosis moderadas de yoduro en la
tiroides de perro estimulada por TSH inhiben la expresión de los ARNm para NIS y TPO, sin afectar la de los receptores de Tg y TSH
(40). La disminución en el transporte de yoduro de tiroides como resultado del exceso de administración de yoduro (escape del
efecto Wolff-Chaikoff, ver más adelante) está relacionada con una disminución en la expresión de NIS (40; 47). Tanto el ARNm de NIS
como la proteína NIS son suprimidos por TGFb, que también inhibe la absorción de yoduro (48; 49). Las revisiones se centran en NIS y
su importancia funcional (50; 51).

Varias mutaciones en el NISEl gen que causa el transporte defectuoso de yoduro se ha informado en humanos (52-59). La mutación
más comúnmente encontrada corresponde a una alteración de base única T354P en el noveno dominio transmembrana putativo de
NIS (55). La mutagénesis dirigida al sitio del ADNc de NIS de rata para sustituir a la treonina en el residuo 354 y la transfección en
células COS conducen a la pérdida de la actividad de transporte de yoduro (60). Otras mutaciones conducen a NIS truncado (58) o a
alteraciones de la membrana dirigida a la proteína NIS (59). La expresión de NIS aumenta en la enfermedad de Grave y en los nódulos
hiperactivos (61-63) y disminuye en adenomas y carcinomas (64; 65) que aparecen como nódulos fríos en la gammagrafía. y
alteraciones postranscripcionales de la expresión de NIS (66).

El suministro de yoduro de la luz folicular implica un proceso de transporte de dos pasos: el transporte activo a través de la
membrana plasmática basolateral de los tirocitos por NIS y un transporte pasivo a través de la membrana plasmática apical. Las
proteínas que aseguran el segundo paso aún no están identificadas. Se ha propuesto un posible transportador de yoduro: pendrin
(70; 71). Pendrin, codificado por el PDSgen (72) y compuesto por 780 aminoácidos, se expresa en diferentes órganos, incluidos los
riñones, el oído interno y la tiroides. En la tiroides, la pendrina es una glucoproteína de membrana de 110kDA (73), localizada
selectivamente en la membrana plasmática apical (74). Su actividad como transportador de aniones, incluido el yoduro, se ha
demostrado en diferentes sistemas experimentales (71; 75-77). Pendrin pertenece a la familia SLC bajo la referencia SLC26A4. Sin
embargo, la implicación de pendrin en el transporte de yoduro de tiroides sigue siendo incierta por varias razones. Primero, todavía
no hay una demostración directa de un flujo de yoduro mediado por pendrina de los tirocitos a la luz folicular. Segundo, las
alteraciones genéticas del PDS.El gen que se encuentra en pacientes con el síndrome de Pendred, que conduce a una pérdida de la
actividad de transporte de aniones de la pendrina y a una pérdida auditiva constante y grave, solo tiene un impacto moderado en el
funcionamiento de la tiroides, generalmente un bocio eutiroideo (78). Tercero, los ratones knock-out PDS (79) no muestran
disfunción tiroidea. En resumen, al contrario de NIS para el cual la selectividad aniónica (25) corresponde a lo que se esperaba, la
selectividad iónica de la pendrina tiroidea queda por dilucidar. En la tiroides como en el riñón, la pendrina podría actuar
principalmente como un intercambiador de aniones cloruro / bicarbonato. En lugar de pendrina, la anoctamina-1 / TEM 16A, un canal
de cloruro activado por calcio, parece ser responsable de la mayor parte del flujo de yoduro a través de la membrana apical de los
tirocitos (80).

Fig. 2-4: transporte de yoduro mediado por NIS. A, inmunolocalización de la proteína NIS humana en la membrana plasmática
basolateral de los tirocitos en su organización folicular típica. B, representación esquemática de la topología de membrana de la
cadena de polipéptidos NIS deducida de los análisis de predicción de estructura secundaria (33). C, transporte de yoduro desde el
líquido extracelular (o plasma) a la luz del folículo tiroideo. La captación de yoduro en la membrana plasmática basolateral de los
tirocitos debe ser activa; opera contra un gradiente eléctrico (0 - 50 mV) y un gradiente de concentración, [I-] c es más alto que el
extracelular [I-]. El transporte de yoduro desde el citoplasma a la luz del folículo debe ser un proceso pasivo, siendo favorables los
gradientes eléctricos y de concentración.
El yoduro que ingresa a la tiroides permanece en estado libre solo brevemente antes de que se metabolice más y se una a los
residuos de tirosilo en la Tg. Una proporción significativa de yoduro intratiroideo es libre durante aproximadamente 10-20 minutos
después de la administración de un marcador radiactivo (81), pero en el estado estacionario, el yoduro contribuye con menos del 1%
del yodo total de la tiroides. Una fracción importante del grupo de yoduro libre intratiroideo proviene de la desyodación de MIT y
DIT; Este yoduro se recicla dentro de la tiroides o se filtra a la circulación. Algunos datos sugieren que el yoduro que ingresa a la
glándula mediante transporte activo se separa del generado por la desyodación de Tg dentro de la glándula (82; 83). Una vez en la
tiroides, el yoduro se une orgánicamente a una velocidad del 50 al 100% de la piscina cada minuto (24; 84). La proporción de una
carga de yoduro que está unida varía poco, a pesar de los grandes cambios en la ingesta diaria. Por el contrario, la actividad NIS es
sensible tanto a la disponibilidad de yodo como a la estimulación de TSH, y el transporte en lugar de la unión intratiroidea es el factor
de control para hacer que el yoduro esté disponible para la hormogénesis.

Yodo en otros tejidos

La tiroides no es el único órgano para concentrar yodo; los otros dotados de esta capacidad son las glándulas salivales, la mucosa
gástrica, las glándulas mamarias y el plexo coroideo. Las células ductales de las glándulas salivales expresan NIS (67). La membrana
plasmática del epitelio de la glándula mamaria contiene una proteína NIS con una masa molecular diferente de la del NIS tiroideo (~
75 kDa frente a ~ 90 kDa). En la glándula mamaria, el NIS se procesa de manera diferente después de la traducción y se somete a
regulación mediante estímulos lactogénicos (68). Se ha informado que más del 80% de las muestras de cáncer de mama humano
expresan este symporter. Como está ausente en el tejido normal no lactante, el NIS puede representar un marcador de malignidad
mamaria e incluso un posible objetivo para la terapia con yodo radiactivo (69). La tiroides, las glándulas salivales, y la mucosa gástrica
comparten una derivación embriológica común del tracto alimentario primitivo y, en cada uno de estos tejidos; El transporte de
yoduro es inhibido por tiocianato, perclorato y glucósidos cardíacos. La TSH estimula el transporte solo en la tiroides. Un transporte
activo de yoduro en la mucosa gástrica tiene un valor obvio porque proporciona yodo a la circulación para su uso en la tiroides. La
concentración activa del seno ayuda a transferir el yoduro a la leche. La concentración de yoduro por el plexo coroideo y las glándulas
salivales no tiene ningún beneficio fisiológico obvio, pero debe recordarse para posibles percepciones de las vías aún no
descubiertas. Un transporte activo de yoduro en la mucosa gástrica tiene un valor obvio porque proporciona yodo a la circulación
para su uso en la tiroides. La concentración activa del seno ayuda a transferir el yoduro a la leche. La concentración de yoduro por el
plexo coroideo y las glándulas salivales no tiene ningún beneficio fisiológico obvio, pero debe recordarse para posibles percepciones
de las vías aún no descubiertas. Un transporte activo de yoduro en la mucosa gástrica tiene un valor obvio porque proporciona yodo
a la circulación para su uso en la tiroides. La concentración activa del seno ayuda a transferir el yoduro a la leche. La concentración de
yoduro por el plexo coroideo y las glándulas salivales no tiene ningún beneficio fisiológico obvio, pero debe recordarse para posibles
percepciones de las vías aún no descubiertas.

El yodo, particularmente en forma de I 2 , puede ingresar a vías metabólicas adicionales fuera de la tiroides. Las ratas a las que se
administró I 2 por vía oral mostraron mucho menos yoduro libre circulante y mucho más yodo unido a proteínas y lípidos que los
animales que recibieron yoduro (85). En otra comparación de I 2 versus yoduro, la administración de yoduro a ratas con deficiencia de
yodo eliminó la hiperplasia tiroidea de manera mucho más eficiente que I 2 . Además, I 2 disminuyó la hiperplasia lobular y la fibrosis
periductal en las glándulas mamarias, mientras que el yoduro aumentó la primera y no tuvo efecto en la última (86).

TIROPEROXIDASA (TPO)

Después de concentrar el yoduro, la tiroides lo oxida rápidamente y lo une a los residuos de tirosilo en Tg, seguido del acoplamiento
de yodotirosinas para formar T 4 y T 3 . El proceso requiere la presencia de yoduro, una peroxidasa (TPO), un suministro de H 2 O 2 , y
una proteína de yodo aceptor (Tg).

Tiroperoxidasa oxida el yoduro en presencia de H 2 O 2 . En los homogeneizados tiroideos crudos, la actividad enzimática está
asociada a las membranas celulares. Se puede solubilizar con detergentes como el desoxicolato o la digitonina. La actividad
enzimática depende de la asociación con un hemo, la ferriprotoporfirina IX o una porfirina estrechamente relacionada (87; 88). La
eliminación química del grupo protésico inactiva la enzima, y la recombinación con la proteína hemo restaura la actividad (89). La
apoproteína de la tiroides humana no siempre está completamente saturada con su grupo protésico (90). Algunos niños con bocio
congénito tienen una función de peroxidasa deficiente porque la apoproteína tiene una unión débil para el grupo hemo (90).

Los anticuerpos dirigidos contra el "antígeno microsomal" de la tiroides, que están presentes en el suero de pacientes con
enfermedad tiroidea autoinmune (AITD), condujeron a la identificación de TPO. Se encontró que estos anticuerpos reaccionan con
proteínas de 101-107 kDa y inmunoprecipitan la peroxidasa tiroidea (TPO), identificando así el antígeno microsomal como TPO (91-
95). Luego se usó un anticuerpo monoclonal contra el antígeno microsómico purificado o anticuerpos dirigidos contra la
tiroperoxidasa para clonar TPO humano (96-98). Luego, diferentes laboratorios clonaron TPO de varias especies: cerdo (99), rata
(100) y ratón (101). Kimura y col. (96) clonaron dos ADNc diferentes de humanoTPO.TPO1 codificado para una proteína de 933
residuos y TPO2 era idéntico a TPO1, excepto que carecía del exón 10 y estaba compuesto por 876 residuos. Ambas formas ocurren
en tejido tiroideo humano normal y anormal. La porción C-terminal de las proteínas exhibe un segmento hidrófobo (residuos 847-
871), probablemente correspondiente a un dominio transmembrana; así, TPO tiene un dominio intracelular corto y la mayor parte de
la cadena de polipéptidos es extracelular (Fig. 2-5A). TPO1 está activo, pero TPO2 parece enzimáticamente inactivo porque no se une
al hem, se degrada rápidamente y no alcanza la superficie celular en las líneas celulares transfectadas (102). Existen diferentes vías
degradativas para las dos formas (103). Se han identificado varias otras variantes de TPO resultantes de la omisión de exón; aparecen
activos o inactivos (104). Pig TPO contiene 926 aminoácidos (99); Las unidades de oligosacáridos ricos en manosa ocupan cuatro de
sus cinco sitios de glicosilación (105). así, TPO tiene un dominio intracelular corto y la mayor parte de la cadena de polipéptidos es
extracelular (Fig. 2-5A). TPO1 está activo, pero TPO2 parece enzimáticamente inactivo porque no se une al hem, se degrada
rápidamente y no alcanza la superficie celular en las líneas celulares transfectadas (102). Existen diferentes vías degradativas para las
dos formas (103). Se han identificado varias otras variantes de TPO resultantes de la omisión de exón; aparecen activos o inactivos
(104). Pig TPO contiene 926 aminoácidos (99); Las unidades de oligosacáridos ricos en manosa ocupan cuatro de sus cinco sitios de
glicosilación (105). así, TPO tiene un dominio intracelular corto y la mayor parte de la cadena de polipéptidos es extracelular (Fig. 2-
5A). TPO1 está activo, pero TPO2 parece enzimáticamente inactivo porque no se une al hem, se degrada rápidamente y no alcanza la
superficie celular en las líneas celulares transfectadas (102). Existen diferentes vías degradativas para las dos formas (103). Se han
identificado varias otras variantes de TPO resultantes de la omisión de exón; aparecen activos o inactivos (104). Pig TPO contiene 926
aminoácidos (99); Las unidades de oligosacáridos ricos en manosa ocupan cuatro de sus cinco sitios de glicosilación (105). y no
alcanza la superficie celular en líneas celulares transfectadas (102). Existen diferentes vías degradativas para las dos formas (103). Se
han identificado varias otras variantes de TPO resultantes de la omisión de exón; aparecen activos o inactivos (104). Pig TPO contiene
926 aminoácidos (99); Las unidades de oligosacáridos ricos en manosa ocupan cuatro de sus cinco sitios de glicosilación (105). y no
alcanza la superficie celular en líneas celulares transfectadas (102). Existen diferentes vías degradativas para las dos formas (103). Se
han identificado varias otras variantes de TPO resultantes de la omisión de exón; aparecen activos o inactivos (104). Pig TPO contiene
926 aminoácidos (99); Las unidades de oligosacáridos ricos en manosa ocupan cuatro de sus cinco sitios de glicosilación (105).

La TPO humana, que tiene una homología de secuencia de 46% de nucleótidos y 44% de aminoácidos con mieloperoxidasa humana,
pertenece claramente a la misma familia de proteínas. El gen TPO reside en el cromosoma 2p13, abarca más de 150 kbp y tiene 17
exones (106). Como NIS, Tg y el receptor de TSH (TSHr), la expresión de TPO está controlada por la vía TSH cAMP (107) a través de
factores de transcripción específicos de la tiroides. Estos incluyen TTF-1 / NKx2.1, TTF-2 / FOXE1 y Pax-8 (108;
109). Los genes Tg y TPO tienen los mismos sitios de unión para TTF-1 / NKx2.1, TTF-2 / FOXE1 y Pax-8 en sus promotores, y los genes
para ambos tienen sitios TTF-1 / NKx2.1 en regiones potenciadoras.

Las mutaciones inactivadoras en el gen TPO son responsables de un subtipo de hipotiroidismo congénito caracterizado por
dishormonogénesis tiroidea debido a un defecto de organización del yoduro. Se han reportado más de 60 mutaciones anotadas; la
mayoría de ellos resultan en defectos de organización de yoduro total con hipotiroidismo severo y permanente (110; 111).

La TPO sintetizada en polisomas se inserta en la membrana del retículo endoplásmico y se somete a glucosilación central. Luego, la
TPO se transporta al Golgi donde se somete a glicosilación terminal y se empaqueta en vesículas de transporte junto con Tg (112)
(Fig. 2-6). Estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical en un proceso estimulado por TSH. La TPO administrada en
el polo apical de los tirocitos expone su sitio catalítico con el hemo unido en la luz folicular de la tiroides (113). La actividad de TPO
está restringida a la membrana apical, pero la mayor parte de la TPO tiroidea es intracelular y se encuentra en la parte perinuclear del
retículo endoplásmico (114; 115). La mayor parte de esta proteína intracelular está plegada de forma incompleta o
inadecuada; contiene solo unidades altas en carbohidratos de tipo manosa, mientras que la TPO de membrana tiene unidades
complejas de carbohidratos. La glucosilación es esencial para la actividad enzimática (115). La estimulación crónica con TSH aumenta
la cantidad de TPO y su objetivo en la membrana apical (116).
Fig. 2-5: Representación esquemática de la topología de membrana de Tiroperoxidasa, TPO (A) y NADPH tiroides oxidasa, ThOX
(Duox) (B) en la membrana plasmática apical de los tirocitos. C, esquema de reacción hipotética para TPO. Se supone que el H2O2
oxida la enzima libre con una pérdida de dos electrones que conduce a la formación del complejo I.El yoduro se une al complejo I, se
oxida y forma el complejo II, que luego reacciona con un residuo tirosilo de Tg, Tyr-Tg. Los radicales libres I0 y Tyr0-Tg recién
formados interactúan para formar MIT-Tg y la enzima vuelve a su estado libre. I2 puede generarse a partir de dos átomos de yodo
oxidados

H 2 O 2 GENERACIÓN DE SISTEMA

Por definición, una peroxidasa requiere H 2 O 2 para su función oxidativa. Un gran cuerpo de trabajos más antiguos (revisado en (117))
investigó posibles fuentes utilizando varios modelos in vitro (117-120). Ya se sugirió en 1971 que H 2 O 2 se produciría en la membrana
plasmática apical de la tirocito por una enzima que requiere calcio y NADPH originando de la estimulación de la pentosa fosfato vía
(121). Otros estudios bioquímicos mostraron que el enzimática producir complejo H 2 O 2 para TPO es una flavoproteína dependiente
de NADPH unida a membrana (122-126). H 2 O 2producida por esta proteína dependiente de NADPH es el paso limitante de la
yodación de proteínas y, por lo tanto, de la síntesis de la hormona tiroidea cuando el suministro de yoduro es suficiente (127-129). En
tiroides humana, el H 2 O 2 proceso de producción y la yodación son estimulados por la vía de calcio-fosfatidilinositol (129). La
cantidad de H 2 O 2 producido es importante especialmente en tirocitos estimulados; Es comparable a la producción de ROS de
leucocitos activados. Mientras que el leucocito activado vive algunas horas, la vida de un tirocito adulto es de 7 años (130; 131). Por
lo tanto las células tiroideas pueden estar expuestas a altas dosis de H 2 O 2 y tienen que adaptarse a él desarrollando un generador
altamente regulado y sistemas de protección eficientes.

Más de veinte años pasaron entre los estudios bioquímicos iniciales y la clonación de DUOX como el núcleo enzimático catalítica del
H 2 O 2 sistema de generación de tiroides. Mediante dos estrategias moleculares independientes, se descubrieron las enzimas Duox
de la tiroides. Partiendo de una fracción purificada de flavoproteína de NADPH unida a la membrana tiroidea de cerdo, el equipo de
C. Dupuy aisló p138 Tox que resultó ser Duox2 que carecía de los primeros 338 residuos (132). Simultáneamente, De Deken et al
clonaron dos ADNc que codifican oxidasas de NADPH utilizando la estrategia basada en las similitudes funcionales entre
H 2 O 2generación en los leucocitos y la tiroides según la hipótesis de que uno de los componentes del sistema tiroideo pertenecería a
la conocida familia de genes gp91 phox y mostraría similitudes de secuencia con gp91 phox , ahora llamado NOX2. Los exámenes de dos
bibliotecas de ADNc a baja rigurosidad con una sonda NOX2 permitieron el aislamiento de dos secuencias que codifican dos oxidasas
de NADPH de 1551 y 1548 aminoácidos respectivamente, inicialmente llamadas Thox1 y Thox2 (133). Los polipéptidos codificados
muestran un 83% de similitud de secuencia y están claramente relacionados con gp91 phox(53 y 47% de similitud sobre 569
aminoácidos del extremo C-terminal). La proteína completa está compuesta de: una ecto-secuencia N-terminal de 500 aminoácidos
que muestra una similitud del 43% con la tiroperoxidasa (de ahí la denominación Dual oxidase-Duox en la presente terminología);  un
primer segmento transmembrana que precede a un dominio citosólico grande que contiene dos motivos de mano EF que se unen a
calcio; la porción C-terminal compuesta de seis segmentos transmembrana, que alberga los cuatro His y dos Arg característicos del
sitio de unión a la proteína hemo de la familia Nox y los sitios de unión a FAD y NADPH conservados en la porción citólica extrema C-
terminal (Fig. 2- 5B). Las proteínas Duox se localizan como TPO en la membrana plasmática apical del tirocito como formas
completamente glucosiladas (~ 190kDa) y en el retículo endoplásmico como formas glucosiladas de alta manosa (~ 180kDa) (Fig. 2-
6C).

Los genes Duox1 y Duox2 se colocalizan en el cromosoma 15q15.3, abarcan 75 kb, tienen orientaciones transcripcionales opuestas y
están separados por una región de ~ 16 kb (Fig. 2-6A). El gen Duox1 es más telomérico, abarca 36 kb y está compuesto por 35
exones; dos de ellos no son codificantes. Duox2 abarca 21.5 kb y está compuesto por 34 exones; el primero es la no codificación
(134).

Además de la tiroides, se informa la expresión de Duox en varios tejidos: Duox1 se expresa en epitelios pulmonares, en ovocitos (135-
137) y Duox2 en mucosa gastrointestinal y glándulas salivales (138; 139). Se atribuyen múltiples funciones a las enzimas Duox:
acidificación de los fluidos de las vías respiratorias (140), secreción de mucina (141), cicatrización de heridas (142; 143) y defensa del
huésped innato (144-147).

La mayor parte del tiempo la actividad de Duox está asociada a una actividad de peroxidasa peculiar, como en los ovocitos con la
ovoperoxidasa involucrada en el proceso de fertilización o con la lactoperoxidasa en los epitelios pulmonares o en el intestino (144;
145; 148; 149). Además de estos mecanismos de matanza, DUOX y H 2 O 2 son sin duda también involucrados en la interacción entre
la mucosa huésped y bacterias para mantener la mucosa homeostasis por ejemplo, en los bronquios y el intestino (146; 150). En la
tiroides, la especificidad de la maquinaria de la hormona tiroidea que usa Duox se basa en TPO. Por lo tanto colocalización de DUOX y
TPO y su probable asociación en el ápice de la tirocito aumentaría la eficiencia de H 2 O 2 sistema productor-consumidor (151-153).

El inicio del estudio de expresión de Duox en el desarrollo embrionario de tiroides señaló a Duox como un marcador de diferenciación
tiroidea. Las proteínas involucradas en la síntesis de las hormonas tiroideas se expresan justo después de que las células precursoras
de la tiroides hayan completado su migración desde la faringe primitiva y hayan alcanzado su ubicación final alrededor de la tráquea
(154; 155). Esta maduración morfológica final comienza en ratones con la expresión de Tg en el día embrionario 14 seguido un día
después (E15) por la expresión de TPO, NIS, receptor de TSH y Duox concomitante con la aparición de Tg yodada (46; 156).

Hasta 2006, el principal obstáculo para los estudios moleculares de Duox era la falta de un sistema celular heterólogo adecuado para
Duox expresado correctamente en la membrana plasmática en su estado activo. Varias líneas celulares transfectadas con DUOX1 y /
o DUOX2 mostraron expresión DUOX completamente retenida en el retículo endoplasmático en su forma inmadura sin mostrar
ninguna producción de H 2 O 2 (157). Las células HEK293 transfectadas con Duox2 generan cantidades bastante pequeñas de aniones
superóxido de una manera que elimina el calcio (158). La reconstitución de un H funcional basado en DUOX 2 O 2 sistema de
generación requiere un factor de maduración de llamada DuoxA. Los dos parálogos de DuoxA humanos se identificaron inicialmente
como genes expresados específicos de tiroides por in silicoproyecciones de múltiples bases de datos de secuenciación de firma
paralela (159). Los dos genes se encuentran en el cromosoma 15 en la región intergénica Duox1 / Duox2 en una orientación de cola a
cola, DuoxA1 frente a Duox1 y DuoxA2 frente a Duox2 (Fig. 2-6A). DuoxA2 ORF abarca 6 exones y codifica una proteína de 320
aminoácidos prevista para componer cinco segmentos transmembrana, un gran asa externa que presenta sitios de N-glucosilación
entre la segunda y tercera hélices transmembrana y una región citoplámica C-terminal (Fig. 2-6B). El gen DuoxA1 fue anotado
inicialmente "homólogo de DrosophilaProteína que interactúa entumecida: NIP ”(160). Se han identificado cuatro variantes de
DuoxA1 empalmadas alternativamente (161). Una de las transcripciones más expresadas, DuoxA1α, es el homólogo más cercano de
DuoxA2 y codifica una proteína de 343 aminoácidos (58% de identidad de secuencia con DuoxA2) adoptando la misma estructura
predicha.

En sistemas heterólogos, las proteínas DuoxA en ausencia de Duox se retienen principalmente en el retículo endoplásmico. Cuando
se cotransfectaron con Duox, se transportaron junto con Duox a la membrana plasmática, donde probablemente forman
complejos. Sólo el DUOX1 / DuoxA1 y DUOX2 / pares DuoxA2 producen los más altos niveles de H 2 O 2 que sean sometidos a los
pasos de glicosilación a través del Golgi. Par DUOX2 / DuoxA1 no produce H 2 O 2 pero en lugar aniones superóxido y DUOX1 / DuoxA2
es incapaz de producir ningún ROS. Además, se ha demostrado que el tipo de poducción ROS dependiente de Duox está dictado por
secuencias definidas en DuoxA (162). Esto significa que los activadores DUOX promueven DUOX maduración, pero también son
partes del H 2 O 2complejo generador (163; 164). Ratones deficientes en factores de maduración DuoxA presentar un defecto de
maduración de DUOX, que carece del procesamiento de N-glicano, y una pérdida de H 2 O 2 de producción. Estos ratones desarrollan
hipotiroidismo congénito bocio severo con niveles séricos indetectables de T4 y niveles elevados de TSH en suero (165).

La reconstitución de este H 2 O 2 funcionalEl sistema de producción ha sido útil para medir y comparar las actividades enzimáticas
intrínsecas de Duox1 y Duox2 en relación con su expresión en la membrana plasmática bajo estimulación de las principales vías de
señalización activas en la tiroides. Se ha demostrado que la actividad basal de ambas isoenzimas depende totalmente del calcio y de
los motivos funcionales de unión a calcio de las manos EF. Sin embargo, las dos actividades enzimáticas de oxidasa se regulan de
manera diferente después de la activación de las dos cascadas de señalización principales en la tiroides. La actividad de Duox1 pero
no Duox2 es estimulada por la cascada dependiente de AMPc desencadenada por forskoline (EC50 = 0.1 µM) a través de la
fosforilación mediada por la proteína quinasa A en la serina 955 de Duox1. En contraste, los ésteres de forbol, a bajas
concentraciones, inducen la fosforilación de Duox2 a través de la activación de la proteína quinasa C asociada con un alto contenido
de HGeneración de 2 O 2 (CE50 = 0.8nM) (166). Estos resultados sugieren que ambas proteínas DUOX podrían estar involucrados en la
síntesis de la hormona tiroidea por la alimentación de H 2 O 2 a TPO para oxidar yoduro y par yodotirosinas.

A partir de los datos in vitro e in vivo , se ha concluido que Duox-DuoxA constituye el componente principal, si no el único, del sistema
generador hormonal de tiroides H 2 O 2 . El promotor bidireccional permite la coexpresión de Duox y DuoxA en el mismo tejido, pero
los mecanismos que regulan su transcripción no están bien y definitivamente caracterizados (167; 168). Recientemente se ha
demostrado que las citocinas Th2, IL4 e IL13, regulan al alza los genes Duox2 y DuoxA2 en los tirocitos humanos a través de una
activación de la vía Jak-Stat que abre nuevas perspectivas para una mejor comprensión del posible papel de Duox en las
enfermedades autoinmunes (169) .

Los defectos en Duox y / o DuoxA se reconocieron rápidamente como posibles causas de hipotiroidismo congénito (CH) debido a
dishormonogénesis tiroidea en pacientes nacidos con una tiroides hiperplásica o con un bocio postnatal cuando el tratamiento con
T4 se retrasa después del nacimiento.

La primera detección de mutaciones en los genes Duox en 2002 se realizó en 9 pacientes que tenían hipotiroidismo congénito
idiopático con ClO4 positivo .alta (> 10%), una con permanente y 8 con hipotiroidismo transitorio (170). Fueron identificados en los
Países Bajos por cribado neonatal y seguidos para determinar la evolución de CH con el tiempo. Uno de los pacientes con defecto de
organización total (TIOD) presentó un hipotiroidismo permanente y los otros 8 presentaron un hipotiroidismo transitorio con un
defecto de organización parcial (PIOD). De estos últimos 8 pacientes, 3 albergaban mutaciones heterocigotas sin sentido o con
desplazamiento de marco (Q686X, R701X, S965fsX994), lo que significa que un solo alelo defectuoso de Duox2 puede causar
haploinsuficiencia que resulta en CH transitoria leve. Es de destacar que este estado hipotiroideo se limitó al período neonatal,
cuando el requerimiento de hormona tiroidea es el más alto, y no fue detectable en la edad adulta ya que los heterocigotos adultos
en estas familias presentaron niveles séricos normales de TSH. El único caso con CH permanente grave fue homocigoto para una
mutación sin sentido (R434X = proteína desprovista del núcleo catalítico) que condujo a la conclusión en este momento de una
incapacidad completa para sintetizar la hormona tiroidea en ausencia de Duox2. No se detectó mutación en Duox1.

Con el número creciente de mutaciones Duox2 reportadas en CH, se hace cada vez más difícil hacer la correlación entre el genotipo y
el fenotipo como se describió inicialmente.

De hecho, estudios posteriores han mostrado un vínculo entre los defectos bialélicos de Duox2 y PIOD. Los pacientes con sentido
erróneo heterocigoto compuesto (R376W) y una mutación sin sentido (R842X), que conduce a una proteína supuestamente no
funcional, mostraron PIOD con hipertirotropinemia leve y persistente. Esto sugiere que Duox1 puede compensar al menos
parcialmente el defecto en Duox2 (171). Varela et al . Describieron también dos casos de CH permanente con mutaciones sin sentido
heterocigotas compuestas y sin sentido o mutaciones de empalme (Q36H y S965fsX994; G418fsX482 y g.IVS19-2A> C conducen a
proteínas inactivas) responsables del bocio congénito con un PIOD (172) .

La correlación fenotipo-genotipo sugerida por el trabajo de Moreno et al . Ya no está claro. Maruo y cols.. describió una serie de CH
transitoria caracterizada por defectos bialélicos en Duox2: en una familia, cuatro hermanos eran compuestos heterocigotos para
mutaciones tempranas de cambio de marco (L479SfsX2 y K628RfsX10) que resultaban en una supuesta pérdida completa de la
actividad de Duox2 (no probado en este momento). Tres de ellos tenían baja T4 libre al nacer, leve agrandamiento de la tiroides. La
terapia de reemplazo de la hormona tiroidea dejó de ser necesaria a los 9 años de edad (173). Un paciente franco-canadiense con un
CH transitorio inicialmente detectado por cribado neonatal presentó una heterocigocidad compuesta por una mutación sin sentido
hemizigótica (G1518S) heredada del padre y una eliminación que elimina la parte del gen que codifica el núcleo catalítico de Duox2
heredado de la madre . In vitroLa prueba demostró que la proteína mutante sin sentido estaba totalmente inactiva (174). Este caso y
otros reportados más adelante proporcionan evidencia adicional de que la naturaleza permanente o transitoria de CH no está
directamente relacionada con el número de alelos Duox2 inactivados (175-177).

Se ha encontrado que la primera mutación sin sentido homocigota en DuoxA2 (Y246X) que resultó en una proteína no funcional
probada in vitro es responsable de un CH leve permanente en un paciente chino con un bocio dishormonogénico (164; 178). El
fenotipo suave puede explicarse por un mantenimiento parcial de H 2 O 2 Producción por DUOX2 / DuoxA1 como se ha demostrado in
vitro . Un alto nivel de redundancia funcional en el sistema Duox / DuoxA también podría explicar el hipotiroidismo transitorio leve en
un paciente con una nueva mutación bialélica de DuoxA2 y un alelo de Duox2 y DuoxA1 (179).

La variedad de fenotipos observados asociados con Duox2 y ahora con las mutaciones de DuoxA2 sugiere que la manifestación de los
defectos de Duox2 podría estar influenciada por factores ambientales como la ingesta de yodo o por la activación de Duox1 o DuoxA1
en circunstancias particulares.
Fig. 2-6: A, Localización de los genes Duox y DuoxA en los cromosomas 15q15.3. B, Representación esquemática de la estructura
predicha de DuoxA (de (156). C, Inmunolocalización de Duox humano y TPO en la membrana apical del tirocito (superior:
inmunotinción de Duox, medio: suero preinmune, inferior: inmunotinción de TPO) (130) .

TIROGLOBULINA (Tg)

La tiroglobulina es la proteína más abundante en la glándula tiroides; Su concentración dentro de la luz folicular puede alcanzar 200-
300 g / L. Su función principal es proporcionar el esqueleto del polipéptido para la síntesis y almacenamiento de hormonas tiroideas
(180). También ofrece un depósito conveniente para el almacenamiento y la recuperación de yodo cuando la disponibilidad de yodo
externo es escasa o desigual. Las cadenas de polipéptidos Tg neosintetizados que ingresan a la luz del retículo endoplásmico rugoso
(RER) se someten a glucosilación central, se dimerizan y se transfieren al Golgi donde se someten a glucosilación terminal (Fig. 2-
7). La yodación y la formación de hormonas de Tg se producen en el límite apical de la membrana plasmática de la luz y las moléculas
maduras que contienen hormonas se almacenan en la luz folicular, donde constituyen la mayor parte del contenido coloidal del
folículo tiroideo.
Fig. 2-7: Una célula epitelial tiroidea polarizada que sintetiza proteínas solubles, Tg (▲) y enzimas lisosomales (X) y proteínas de
membrana, NIS (┴) y TPO (°). La (s) cadena (s) de polipéptidos generados por los polisomas unidos a la membrana RER, ingresan a la
luz de RER para el primero y permanecen insertados en la membrana RER para el segundo. Dentro de la luz del RER, las proteínas
recién sintetizadas se someten a glucosilación central y al interactuar con las chaperonas adquieren su conformación. Luego, las
proteínas se transportan al aparato de Golgi (G), donde tienen lugar la glucosilación terminal y otras reacciones postraduccionales. En
la red Trans-Golgi (TGN), las proteínas maduras se someten a procesos de clasificación y se empaquetan en vesículas de
transporte. Las vesículas que transportan proteínas solubles (dentro de la vesícula) y proteínas de membrana (como proteína integral
de la membrana de la vesícula) las administran en el dominio de la membrana plasmática apropiada: el dominio apical (1) y (2) o el
dominio basolateral (4). Las vesículas que transportan enzimas lisosomales (3) transmiten su contenido a prelisosomas o endosomas
tardíos (LE) y lisosomas (L). Las proteínas de la membrana plasmática apical pueden llegar a su destino final por una ruta alternativa
que implica una transferencia transitoria ay luego una recuperación y transporte (*) del dominio de la membrana basolateral al
dominio apical.

La cadena peptídica Tg deriva de un gen de más de 200 kbp ubicado en el cromosoma 8 en humanos. La Tg humanaEl gen que consta
de 48 exones (181) da lugar a una transcripción de 8,5 kb que traduce un péptido de 2.749 residuos (además de un péptido señal de
19 residuos) (182; 183). La estructura primaria deducida del ADNc también se conoce para bovinos, ratas y ratones (184-186). Los
rasgos bioquímicos de la Tg humana se han revisado en (187). La parte N-terminal de Tg tiene regiones de homología interna
altamente conservada (10 motivos de aproximadamente 60 aminoácidos) que aparece en varias otras proteínas y se conoce como
'dominios de tiroglobulina tipo 1'. Se ha encontrado que tales dominios son inhibidores potentes de las cisteína proteasas (188). Este
hallazgo podría ser importante, porque estas proteasas son activas en la proteólisis de Tg (ver más abajo). Se ha sugerido que esta
región de la molécula de Tg puede modular su propia degradación y liberación de hormonas (189). En las repeticiones Tg-type 1, los
residuos de cisteína y prolina se encuentran en posición constante; Pueden tener un papel importante en la estructura tridimensional
de la proteína. La región proximal de la media porción C-terminal de Tg contiene cinco repeticiones de otro tipo de motivos ricos en
cisteína. La presencia de un alto número de residuos de cisteína en Tg, involucrados para la mayoría de ellos en enlaces disulfuro,
probablemente da lugar a limitaciones estructurales peculiares. La porción C-terminal de Tg es homóloga con acetilcolinesterasas
(190). Debido a que la unión a las membranas celulares es una característica de las acetilcolinesterasas, quizás el Tg C-terminal tenga
un papel similar. Se informó que la región de homología de acetilcolinesterasa de Tg podría funcionar como un dominio de
dimerización (178; 191-193). Además, se han identificado tres cajas de tiorredoxina altamente conservadas en Tg de mamífero entre
los residuos 1,440 y 1, 474; Estos cuadros pueden estar involucrados en la formación de enlaces disulfuro que conducen a la
reticulación intermolecular de las moléculas de Tg dentro de la luz del folículo (194).La expresión del gen Tg está controlada por los
mismos factores de transcripción específicos de tiroides principales que regulan la síntesis de TPO (108): TTF-1 / NKx2.1, TTF-2 /
FOXE1 y Pax-8 que se unen en los mismos sitios en Tg como Lo hacen en TPO. El peróxido de hidrógeno podría ser un factor regulador
de la expresión de Tg, basado en el trabajo experimental que muestra una mayor actividad del promotor de Tg con Pax-8 y TTF-1
reducidos (195-198). Si fundamentado, esta propuesta ofrece otro punto de integración entre H 2 O 2 generación y transcripción
de NIS, Tg y TPO genes, todos los cuales están regulados por TSH.

La maduración de la cadena del polipéptido Tg comienza mientras todavía está en el RER. Sufre glucosilación central y luego los
monómeros se pliegan en dímeros estables. Arvan y sus colaboradores (199-204) han mapeado este proceso y enfatizan el papel de
las chaperonas moleculares. Estos últimos son esenciales para plegar las nuevas moléculas de Tg, y las que se pliegan
incorrectamente no pueden continuar. Las principales chaperonas moleculares son BiP, GRP 94, ERP 72 y calnexina. Solo las
moléculas de Tg que pasan indemnes a este sistema de control de calidad pueden avanzar hacia la vía secretora. La glicosilación es un
evento clave en la maduración de Tg. Los carbohidratos comprenden aproximadamente el 10% del peso de Tg (205). La Tg humana
puede contener cuatro tipos diferentes de unidades de carbohidratos. Las unidades de "polimanosa" consisten solo en manosa y N-
acetilglucosamina. La "unidad compleja" tiene un núcleo de tres residuos manosa con varias cadenas de N-acetilglucosamina,
galactosa y fucosa o ácido siálico que se extienden desde ellos. Ambos tipos de unidades son comunes en las glucoproteínas y están
unidos al péptido a través de un enlace asparagina-N-acetilglucosamina. Alrededor de las tres cuartas partes de los sitios potenciales
de N-glicosilación en la Tg humana están ocupados, principalmente con la unidad compleja (206). Se han encontrado dos unidades
adicionales en Tg humana; uno contiene galactosamina y está unido al grupo hidroxilo de serina, el otro es una unidad de sulfato de
condroitina que contiene galactosamina y ácido glucurónico (207). Alrededor de las tres cuartas partes de los sitios potenciales de N-
glicosilación en la Tg humana están ocupados, principalmente con la unidad compleja (206). Se han encontrado dos unidades
adicionales en Tg humana; uno contiene galactosamina y está unido al grupo hidroxilo de serina, el otro es una unidad de sulfato de
condroitina que contiene galactosamina y ácido glucurónico (207). Alrededor de las tres cuartas partes de los sitios potenciales de N-
glicosilación en la Tg humana están ocupados, principalmente con la unidad compleja (206). Se han encontrado dos unidades
adicionales en Tg humana; uno contiene galactosamina y está unido al grupo hidroxilo de serina, el otro es una unidad de sulfato de
condroitina que contiene galactosamina y ácido glucurónico (207).

La falla en el plegamiento de Tg puede conducir a la enfermedad como en el ratón cog / cog; estos animales tienen una tiroides
grande con una ER distendida y escaso almacenamiento de Tg en los folículos (208). Su Tg muestra un plegamiento anormal y una
disminución de la exportación desde la sala de emergencias en asociación con niveles aumentados de varias chaperonas
moleculares. En el ADNc de Tg de ratón cog / cog, Kim et al.(185) identificó una sustitución de base única que cambia la leucina a
prolina en la posición 2.263. La corrección de este defecto por mutagénesis dirigida al sitio devolvió la exportación de Tg a la
normalidad en las células transfectadas. El ratón cog / cog es un ejemplo de enfermedad de almacenamiento del retículo
endoplásmico (209). Otros ejemplos son la fibrosis quística, la osteogénesis imperfecta, la diabetes insípida neurohipofisaria familiar,
el defecto del receptor de insulina, el defecto del receptor de la hormona del crecimiento y una variedad de trastornos lipídicos
(210). En cada situación, el defecto subyacente parece ser una mutación en la secuencia de codificación de proteínas exportables. El
ER retiene las proteínas anormales, que no pueden proceder para una maduración adicional. Varios informes describen una
patogénesis similar para los casos de bocio congénito e hipotiroidismo en humanos, aunque estos no están tan bien
caracterizados. Ohyamaet al.  (211) investigaron a un niño bocio eutiroideo eutiroideo de cinco años con una alta absorción de
radioyodo tiroideo, una prueba de descarga de perclorato positiva, aparentemente H 2 O 2 normalgeneración y actividad de
peroxidasa en el tejido de la glándula, y bajas cantidades de Tg en el tejido tiroideo en general, pero grandes cantidades en el RER.  En
otro informe, dos hermanos bocios hipotiroideos tenían un segmento de 138 pb que faltaba entre las posiciones 5.590-5.727 en el
ARNm de hTg, traduciéndose en una cadena de polipéptido Tg que carecía de 46 residuos (212). Un tercer ejemplo describió cuatro
sujetos con bocio hipotiroideo congénito de dos familias no relacionadas (213). Su tejido tiroideo mostró acumulación de Tg
intracelularmente con distensión de la ER y grandes aumentos en la actividad de chaperonas moleculares específicas, pero con la
incapacidad de Tg de alcanzar el Golgi o la luz folicular; Este caso se presentó como una enfermedad de almacenamiento en ER
similar al ratón cog / cog (213).

Tg también contiene azufre y fósforo. El primero está presente en el sulfato de condroitina y en las unidades complejas de
carbohidratos, aunque se desconoce su forma y función (214). Varios estudios han reportado fosfato en Tg, hasta 12 mol. por mol
Tg. De esto, aproximadamente la mitad se encuentra en las unidades complejas de carbohidratos, el resto está presente como
fosfoserina y fosfotirosina (215-217). Esto puede relacionarse con la actividad de la proteína quinasa A (218).

IODINACIÓN DE TIROGLOBULINA Y SÍNTESIS DE HORMONAS

El paso preliminar para la formación de la hormona tiroidea es la unión de yodo a los residuos de tirosilo en Tg para producir MIT y
DIT. Este proceso ocurre en el límite de la luz del folículo de la membrana plasmática apical e involucra H 2 O 2 , yoduro, TPO y Tg
glicosilada. Todos se encuentran en la membrana apical para lograr la yodación de Tg (Fig. 2-8).

Fig. 2-8: Yodación de Tg en el límite de la luz del folículo de la membrana plasmática apical. El esquema no tiene en cuenta el tamaño
relativo de las moléculas que intervienen.

Primero, el yoduro debe oxidarse a una forma de yodo. Una extensa literatura ha tratado de identificar las especies que yodan, pero
el problema aún no se resuelve (ver (219) para una revisión detallada). Un esquema propone que la oxidación produce radicales
libres de yodo y tirosina, mientras que ambos están unidos a TPO para formar MIT que luego se separa de la enzima (Fig. 2-5C). Una
reacción adicional entre los radicales libres de yodo y MIT da DIT. Los estudios experimentales de Taurog (219) y otros sugieren que la
reducción de TPO ocurre directamente en una reacción de dos electrones. Una segunda propuesta, basada en estudios de cambios
rápidos de absorción espectral (88; 220; 221), es que TPO-I + es el intermedio de yodación y que la ruta preferida es la oxidación de
TPO por H 2 O 2seguido por la oxidación de dos electrones de I - a I + , que luego reacciona dentro de una tirosina. Como tercera
posibilidad, Taurog (219) propuso una reacción entre TPO oxidada e I - para producir hipoyodita (OI - ), que también implica una
reacción de dos electrones. Cualquiera que sea la naturaleza exacta de las especies yodantes, es claro que el yoduro se oxida por
H 2 O 2y TPO, y transferido a los grupos tirosilo de Tg. Todos los residuos de tirosina de Tg no son igualmente accesibles para la
yodación. La molécula tiene aproximadamente 132 residuos tirosilo entre sus dos cadenas idénticas; a lo sumo, solo
aproximadamente 1/3 de los tirosilos están yodados. Como está aislado de la tiroides, la Tg rara vez contiene más del 1% de yodo o
aproximadamente 52 átomos de yodo.

El paso final en la síntesis de hormonas es el acoplamiento de dos residuos de yodotirosilo vecinos para formar yodotironina (Fig. 2-
9). Dos DIT forman T4; un DIT y un MIT forman T3. El acoplamiento tiene lugar mientras tanto yodotirosil aceptores y donantes están
en enlace peptídico dentro de la reacción Tg molecule.The es catalizada por TPO, requiere H 2 O 2(222-225) y depende estrictamente
de la estructura de Tg (226). La generación del residuo de yodotironina implica la formación de un enlace de éter entre la parte de
yodofenol de un tirosilo donante y el grupo hidroxilo del tirosilo receptor (Fig. 2-10 ) Después de la reacción de escisión que
proporciona el yodofenol, la cadena lateral de alanina del tirosilo donante permanece en la cadena del polipéptido Tg como
deshidroalanina (227-229). Las observaciones tanto in vivo como in vitro muestran un retraso apreciable en el acoplamiento después
de la formación inicial de yodotirosinas. Una distribución típica para una Tg que contiene 0.5% de yodo (una cantidad normal para
individuos con suficiente yodo) es 5 residuos MIT, 5 de DIT, 2.5 de T4 y 0.7 de T3 (180).  Más yodo aumenta las proporciones de DIT /
MIT y T4 / T3, mientras que la deficiencia de yodo las disminuye.

Fig. 2-9: Síntesis de residuos hormonales (acoplamiento de yodotirosinas) en Tg en el límite apical de la luz del folículo de la
membrana plasmática. El esquema no tiene en cuenta el tamaño relativo de las moléculas que intervienen.

 
Fig. 2-10: Posible secuencia de reacción de acoplamiento. La oxidación de yodotirosinas puede producir radicales yodotirosilo. Los
radicales libres podrían combinarse para generar el residuo de yodotironina (en el sitio aceptor de tirosina) y un residuo de
deshidroalanina (en el sitio donante de tirosina), que en presencia de H2O se convierte en una serina

La distribución de la hormona entre varios sitios en la molécula de Tg se ha estudiado en varias especies (180; 230-233). Lo más
importante es en tirosilo 5, bastante cerca del Tg N-terminal. Por lo general, contiene aproximadamente el 40% de Tg T4 total. El
segundo sitio más importante está en tyrosyl 2554, que puede contener del 20 al 25% del total de T4. Un tercer sitio importante es el
tirosilo 2747, que parece favorecido para la síntesis de T3 en algunas especies. Tyrosyl 1291 es prominente en la formación de T4 en
conejillos de indias y conejos y es muy sensible a la estimulación con TSH. Yodación incremental de hTg baja en yodo in vitro, con
lactoperoxidasa como sustituto de TPO, condujo a la identificación de los sitios favorecidos para la yodación (234). Pequeños
incrementos de yodo van primero a los residuos de tirosilo 2554, 130, 685, 847, 1448 y 5, en ese orden. Además, aumenta el grado
de yodación en estos sitios, yoda algunos tirosilos nuevos y da como resultado la formación de hormona tiroidea en los residuos 5,
2554, 2747 y 685, con un rastro encontrado en 1291, en ese orden cuantitativo. Estos datos identificaron los sitios hormonogénicos
más importantes en hTg, y también los sitios favorecidos para la yodación temprana. El mismo trabajo reconoció tres secuencias de
consenso asociadas con la yodación y la formación de hormonas: i) Asp / Glu-Tyr en tres de los cuatro sitios más importantes para la
síntesis de hormonas, ii) Ser / Thr-Tyr-Ser asociado con la formación de hormonas,
Fig. 2-11: Diagrama de la cadena del polipéptido Tg humano; los números de residuos se refieren a la secuencia de ADNc humano; (a)
sitios que forman T4 (sitios A, B, D) (círculos sólidos) y / o T3 (sitio C) (cuadrado sólido); (b) sitios yodados tempranos (triángulos
sólidos); (c) otros sitios yodados (triángulos abiertos).

La identificación de los tirosilos de los donantes ha atraído un considerable interés de investigación en las últimas décadas. El hecho
de que algunos tirosilos sean yodados temprano pero no continúen proporcionando el anillo aceptor de T4 los convierte en posibles
donantes donantes (234). Sobre la base de la yodación in vitro de un péptido Tg de bromuro de cianógeno N-terminal, Marriq et
al. (235) concluyeron que el residuo 130 era una tirosina donante para el sitio hormonogénico principal en Tyr5. Esta conclusión fue
cuestionada por Xiao et al.(236) en un sistema in vitro similar. Un sistema de baculovirus que expresa el fragmento 1-198 de Tg, ya
sea normal o mutado en residuos de tirosilo, mostró que la yodación de un fragmento que contiene tirosilos solo en el residuo 5, 107
y 130 formaba T4 al igual que el péptido normal intacto, pero este fragmento también podría formar T4 con sustituciones en el
residuo 5 o 130 (237). Dunn et al . (238) que incorporaron 14C-Tyr en rodajas de tiroides de res seguido de yodación in vitro y
digestión con tripsina de la porción N-terminal de piruvato localizado Tg (como derivado de la deshidroalanina) al residuo 130 por
espectrometría de masas. Propusieron que Tyr130 era la tirosina donante para el sitio hormonogénico más importante en
Tyr5. Gentile y col.(239) utilizaron espectrometría de masas para identificar un péptido que contiene deshidroalanina en la tirosina
1375 de bTg y propusieron esta tirosina como donante del sitio hormonogénico en el residuo 1291. Los donantes para los otros sitios
hormonales importantes aún no se han identificado.

Además de su papel como componente de los yodoaminoácidos, el yodo está asociado con la escisión de enlaces peptídicos de Tg, al
menos in vitro (180). Esto se ha atribuido a la generación de radicales libres durante la oxidación (240). La exposición de Tg a agentes
reductores produce un péptido N-terminal de aproximadamente 20-26 kDa, dependiendo de la especie animal, que contiene el sitio
hormonogénico principal de Tg (241). Este péptido aparece en paralelo con la yodación o puede precederla ligeramente (242). La
adición adicional de yodo escinde aún más los 26 kDa, para producir 18 kDa (en Tg humana), un evento que también ocurre con la
estimulación con TSH (242). Por lo tanto, la escisión asociada a la yodación parece ser parte de la maduración de la molécula Tg. Estos
discretos péptidos N-terminales se han encontrado en todos los vertebrados Tg examinados hasta ahora (231).

La cantidad de yodo tiene efectos importantes sobre la producción de hormona tiroidea (243). La reacción inicial entre TPO y
H 2 O 2produce el llamado "compuesto I", que oxida yoduro y yoda Tg. Luego, los dos reactivos forman el compuesto II, que es
necesario para que la reacción de acoplamiento produzca hormonas tiroideas. Sin embargo, si hay un exceso de yodo, la conversión
al compuesto II no tiene lugar y la síntesis hormonal se ve afectada. (Fig. 2-12) Otros compuestos yodados ocasionalmente inhiben la
tiroides. La tiroalbúmina despertó un interés considerable hace varias décadas. Esta es una albúmina yodada, que se ha demostrado
que es albúmina sérica yodada en la tiroides (244). Ocasionalmente, se encuentran grandes cantidades en ciertas enfermedades de la
tiroides, incluida la tiroiditis de Hashimoto (245), defectos metabólicos congénitos (246), tirotoxicosis (247) y carcinoma de tiroides
(248). En todos estos casos, Existen anomalías en la estructura tiroidea que podrían explicar el acceso de la albúmina sérica a los
sitios de yodación intratiroidea. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, la albúmina sérica puede alcanzar la luz del folículo tiroideo
por transcitosis, es decir, endocitosis basolateral y transporte vesicular a la membrana plasmática apical (249). La tiroides también
yoda los lípidos y se han descrito muchos yodolípidos diferentes después de altas dosis de yoduro in vitro (250; 251). De particular
interés es el 2-yodohexadecanal (252; 253). Ocurre en la tiroides de varias especies después de la administración de KI, y su cantidad
aumenta linealmente con yodo adicional, en contraste con la yodación de Tg que eventualmente es inhibida por el exceso de
yoduro. Este compuesto inhibe la acción de la NADPH oxidasa, que es responsable de H En condiciones fisiológicas, la albúmina sérica
puede alcanzar la luz del folículo tiroideo por transcitosis, es decir, endocitosis basolateral y transporte vesicular a la membrana
plasmática apical (249). La tiroides también yoda los lípidos y se han descrito muchos yodolípidos diferentes después de altas dosis de
yoduro in vitro (250; 251). De particular interés es el 2-yodohexadecanal (252; 253). Ocurre en la tiroides de varias especies después
de la administración de KI, y su cantidad aumenta linealmente con yodo adicional, en contraste con la yodación de Tg que
eventualmente es inhibida por el exceso de yoduro. Este compuesto inhibe la acción de la NADPH oxidasa, que es responsable de
H En condiciones fisiológicas, la albúmina sérica puede alcanzar la luz del folículo tiroideo por transcitosis, es decir, endocitosis
basolateral y transporte vesicular a la membrana plasmática apical (249). La tiroides también yoda los lípidos y se han descrito
muchos yodolípidos diferentes después de altas dosis de yoduro in vitro (250; 251). De particular interés es el 2-yodohexadecanal
(252; 253). Ocurre en la tiroides de varias especies después de la administración de KI, y su cantidad aumenta linealmente con yodo
adicional, en contraste con la yodación de Tg que eventualmente es inhibida por el exceso de yoduro. Este compuesto inhibe la
acción de la NADPH oxidasa, que es responsable de H La tiroides también yoda los lípidos y se han descrito muchos yodolípidos
diferentes después de altas dosis de yoduro in vitro (250; 251). De particular interés es el 2-yodohexadecanal (252; 253). Ocurre en la
tiroides de varias especies después de la administración de KI, y su cantidad aumenta linealmente con yodo adicional, en contraste
con la yodación de Tg que eventualmente es inhibida por el exceso de yoduro. Este compuesto inhibe la acción de la NADPH oxidasa,
que es responsable de H La tiroides también yoda los lípidos y se han descrito muchos yodolípidos diferentes después de altas dosis
de yoduro in vitro (250; 251). De particular interés es el 2-yodohexadecanal (252; 253). Ocurre en la tiroides de varias especies
después de la administración de KI, y su cantidad aumenta linealmente con yodo adicional, en contraste con la yodación de Tg que
eventualmente es inhibida por el exceso de yoduro. Este compuesto inhibe la acción de la NADPH oxidasa, que es responsable de
HProducción de 2 O 2 (254; 255). Estos resultados sugirieron que la yodación de los lípidos menoscaba H 2 O 2 de producción y, por lo
tanto, disminuye aún más la yodación Tg. Este es el mecanismo más probable para el efecto Wolff-Chaikoff (128).

Fig. 2-12: Demostración del bloque Wolff-Chaikoff inducido por yoduro en la rata. Los animales recibieron dosis crecientes de yoduro
estable. Al principio hubo un aumento en la organización total, pero luego, a medida que la dosis se incrementó aún más, se produjo
una depresión en la organización del yoduro y un aumento en el yoduro libre presente en la glándula tiroides.
ALMACENAMIENTO DE HORMONAS

Las moléculas de Tg suministradas vectorialmente a la luz del folículo por exocitosis se acumulan para alcanzar concentraciones no
comunes, es decir, 0.3-0.5 mM. Se desconoce el mecanismo que opera dicho "empaque". La extracción de agua e iones de la luz del
folículo podría representar un proceso activo que conduce a la concentración de Tg. Como la luz del folículo es un sitio
de acumulación de Ca ++ (256; 257), el alto grado de compactación de Tg luminal podría depender de las interacciones electrostáticas
entre Ca ++ y los residuos aniónicos de Tg, que es una proteína ácida. Moléculas de Tg almacenados se someten a yodación y de
formación de la hormona de reacciones en el plasma apical de membrana-lumen límite (257-259), donde TPO y H 2 O 2sistema
generador reside. Las moléculas de Tg maduras, que ahora contienen MIT, DIT, T4 y T3, permanecen extracelulares en la luz de los
folículos tiroideos. La rotación del material intrafolicular o el llamado coloide varía mucho con la actividad de la glándula. Para los
humanos normales, el grupo de yodo orgánico (en gran parte en material intrafolicular), gira a una tasa de aproximadamente 1% por
día (14). Cuando aumenta el volumen de negocios, se almacena menos Tg y, con hiperplasia extrema, ninguno es evidente y todo el
contenido de yodo orgánico puede renovarse diariamente (14). En esta situación, la secreción de Tg y la reabsorción de Tg (ver más
abajo) probablemente ocurran a tasas similares y solo pequeñas cantidades de material intrafolicular están presentes en cualquier
momento.

La tiroglobulina, como se suele aislar de la tiroides, es principalmente el dímero 19S 660kDa que ha sido glicosilado y yodado. La
yodación y la formación de hormonas de Tg es más compleja de lo que generalmente se piensa debido a la lenta difusión de las
moléculas que se encuentran en un estado coloidal en la luz del folículo. Se ha informado que la TSH altera las propiedades
hidrodinámicas de las moléculas de Tg intrafolicular (260; 261). El coeficiente de difusión de Tg que es de aproximadamente 26
mm 2 / seg en agua solo sería del orden de 10-100 mm 2/ hora en la luz del folículo tiroideo. Hay evidencia de la presencia de Tg
insoluble en forma de glóbulos de 20-120 micras, a una concentración de proteínas de casi 600 mg / ml, en la luz de los folículos
tiroideos de diferentes especies animales (262). En humanos, aproximadamente el 34% de la glándula Tg estaría en esta forma
(263). En el cerdo, la Tg insoluble contiene más yodo que la Tg de 660 kDa y prácticamente no tenía hormona tiroidea (264). La Tg
insoluble tiene muchos enlaces cruzados internos a través de enlaces disulfuro, ditirosina y enlaces glutamil-lisina, este último
generado por la transglutaminasa (265). La formación de multímeros de Tg que probablemente resulte de procesos oxidativos podría
estar limitada por la presencia de chaperonas moleculares como la proteína disulfuro isomerasa (PDI) y BiP en la luz del folículo (266).

ENDOCYTOSIS DE LA TIROGLOBULINA

Para ser útiles, las hormonas tiroideas deben liberarse de Tg y enviarse a la circulación para actuar en sus tejidos objetivo
distantes. Dependiendo de numerosos factores que incluyen: el suministro de yoduro como sustrato, la actividad de las enzimas que
catalizan la formación de hormonas, la concentración y el estado fisicoquímico de Tg, el contenido hormonal de las moléculas de Tg
lumínica varía en gran medida. Las moléculas de Tg recién llegadas a la luz del folículo sin contenido hormonal o con un contenido
bajo de hormonas coexistirían con la Tg "más antigua" que exhibe hasta 6-8 residuos hormonales. Por lo tanto, los procesos
posteriores responsables de la producción de hormonas tiroideas libres a partir de estas moléculas prohormonales deben gestionar
adecuadamente el uso de estas reservas de Tg heterogéneas lumínicas para proporcionar cantidades apropiadas de hormonas para la
utilización periférica.
Fig. 2- 13: Visualización de la endocitosis de Tg por folículos tiroideos reconstituidos in vitro obtenidos de tirocitos porcinos en cultivo
primario. Las moléculas de Tg porcina purificadas marcadas por acoplamiento covalente de fluoresceína se microinyectaron en la luz
de un folículo. A y B, imágenes de contraste de fase y fluorescencia tomadas en el momento de la microinyección. C y D, imágenes de
fluorescencia de la parte superior (C) y la parte inferior (D) del folículo después de 2 horas de incubación. La Tg marcada con
fluorescencia está presente dentro de los tirocitos.

La forma en que el folículo tiroideo procede a generar hormonas libres a partir de las hormonas almacenadas que contienen
moléculas de Tg se conoce desde hace mucho tiempo. Las moléculas de Tg primero son tomadas por los tirocitos polarizados (Fig. 2-
13) y luego transportados a compartimentos lisosomales para la escisión proteolítica que liberan T4 y T3 de sus enlaces peptídicos. El
primer paso representa el punto limitante en la vía secretora de la hormona tiroidea. Durante la última década, ha habido una mejora
sustancial en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que rigen la internalización o endocitosis y el transporte
intracelular de la prohormona, Tg. La evolución primero ha sido considerar que podría proceder a través de un mecanismo diferente
de la fagocitosis, también llamada macropinocitosis, evidenciada en ratas bajo estimulación aguda con TSH (revisado en (267)). Los
resultados obtenidos en ratas y perros se extrapolaron durante mucho tiempo a las diferentes especies animales, incluida la
humana. Ahora hay una serie de datos experimentales que indican que en la tiroides de diferentes especies en circunstancias
fisiológicas, la internalización basal de Tg, principalmente si no exclusivamente, ocurre a través de endocitosis o micropinocitosis
mediada por vesículas (revisado en (268)), mientras que la macropinocitosis es el resultado de estimulación aguda (fig. 2-14) (269;
270).
Fig. 2-14: Representación esquemática de los dos modos de internalización de Tg; Micropinocitosis (a la derecha) y Macropinocitosis
o fagocitosis (a la izquierda). Las reservas de Tg intramenal potencialmente sujetas a endocitosis se componen de Tg no yodada
(recientemente secretada), Tg yodada (Tg-I) y Tg yodada que contiene residuos de yodotironina (Tg-Ith). EE, endosoma temprano; LE,
endosoma tardío; L, lisosoma; Pp, seudópodo; CD, gota coloide; PL, fagolisosoma. El esquema de la derecha indica las tres posibles
rutas de transporte de moléculas de Tg internalizadas que llegan al EE: transporte a LE, reciclaje hacia la luz del folículo y transcitosis,
es decir, transporte hacia la membrana plasmática basolateral.

El proceso de internalización comienza con la organización de microdominios en la membrana plasmática apical de los tirocitos; Estos
microdominios o fosas, resultantes del reclutamiento y ensamblaje de proteínas (clatrina, adaptatinas ...) en el lado citoplasmático de
la membrana, se invaginan para generar finalmente vesículas recubiertas después de la fisión de la membrana. Las moléculas
lumínicas de Tg, libres o asociadas a proteínas de membrana que actúan como receptores de Tg, ingresan a los pozos y luego son
secuestradas en las vesículas recién formadas (267-269). La internalización de Tg mediante endocitosis mediada por vesículas está
regulada por TSH (268). Las vesículas pierden su capa y, a través de un complejo proceso de fusión, entregan su contenido en un
primer tipo de compartimentos endocíticos, los primeros endosomas apicales (270) (Fig. 2-15). En estos compartimientos, Las
moléculas de Tg probablemente se clasifican en función del reconocimiento de diferentes parámetros fisicoquímicos, ya sea
vinculados o independientes, como el contenido hormonal, los carbohidratos expuestos, la conformación de dominios peptídicos ...
Un paso de clasificación aparece como un requisito previo para el posterior manejo celular diferencial de las moléculas de Tg .  Se ha
demostrado que las moléculas de Tg internalizadas pueden seguir diferentes vías intracelulares. Parte de las moléculas de Tg se
transportan a través de un sistema de transporte de vesículas al segundo tipo de compartimentos endocíticos, endosomas tardíos o
prelisosomas. Esta ruta que termina en los lisosomas corresponde a la vía de degradación de Tg para la generación de hormonas
tiroideas libres. Es razonable pensar que las moléculas de Tg que siguen esta ruta son las moléculas más maduras (con un alto
contenido de hormonas), pero esto no se ha demostrado con firmeza. Las otras moléculas de Tg sin contenido hormonal o con un
contenido bajo de hormonas, presentes en los primeros endosomas apicales, entran en cualquiera de las dos rutas siguientes; se
reciclan nuevamente en la luz del folículo a través de un transporte vesicular directo hacia la membrana plasmática apical (271) o
mediante un transporte vesicular de dos pasos al aparato de Golgi y luego a la membrana plasmática apical (272). Alternativamente,
las moléculas Tg son transportadas y liberadas en el dominio de la membrana basolateral de los tirocitos a través de vesículas
transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de Tg hacia una u otra
de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría simplemente transmitir moléculas de Tg que no
están seleccionadas para ingresar a las otras rutas. presente en endosomas apicales tempranos, ingrese cualquiera de las dos rutas
siguientes; se reciclan nuevamente en la luz del folículo a través de un transporte vesicular directo hacia la membrana plasmática
apical (271) o mediante un transporte vesicular de dos pasos al aparato de Golgi y luego a la membrana plasmática apical
(272). Alternativamente, las moléculas Tg son transportadas y liberadas en el dominio de la membrana basolateral de los tirocitos a
través de vesículas transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de
Tg hacia una u otra de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría simplemente transmitir
moléculas de Tg que no están seleccionadas para ingresar a las otras rutas. presente en endosomas apicales tempranos, ingrese
cualquiera de las dos rutas siguientes; se reciclan nuevamente en la luz del folículo a través de un transporte vesicular directo hacia la
membrana plasmática apical (271) o mediante un transporte vesicular de dos pasos al aparato de Golgi y luego a la membrana
plasmática apical (272). Alternativamente, las moléculas Tg son transportadas y liberadas en el dominio de la membrana basolateral
de los tirocitos a través de vesículas transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de
las moléculas de Tg hacia una u otra de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría
simplemente transmitir moléculas de Tg que no están seleccionadas para ingresar a las otras rutas. se reciclan nuevamente en la luz
del folículo a través de un transporte vesicular directo hacia la membrana plasmática apical (271) o mediante un transporte vesicular
de dos pasos al aparato de Golgi y luego a la membrana plasmática apical (272). Alternativamente, las moléculas Tg son
transportadas y liberadas en el dominio de la membrana basolateral de los tirocitos a través de vesículas transcitóticas (262; 273); Un
proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de Tg hacia una u otra de estas tres rutas requiere
la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría simplemente transmitir moléculas de Tg que no están seleccionadas para
ingresar a las otras rutas. se reciclan nuevamente en la luz del folículo a través de un transporte vesicular directo hacia la membrana
plasmática apical (271) o mediante un transporte vesicular de dos pasos al aparato de Golgi y luego a la membrana plasmática apical
(272). Alternativamente, las moléculas Tg son transportadas y liberadas en el dominio de la membrana basolateral de los tirocitos a
través de vesículas transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de
Tg hacia una u otra de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría simplemente transmitir
moléculas de Tg que no están seleccionadas para ingresar a las otras rutas. Las moléculas de Tg son transportadas y liberadas en el
dominio de membrana basolateral de los tirocitos a través de vesículas transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia
de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de Tg hacia una u otra de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin
embargo, una ruta podría simplemente transmitir moléculas de Tg que no están seleccionadas para ingresar a las otras rutas. Las
moléculas de Tg son transportadas y liberadas en el dominio de membrana basolateral de los tirocitos a través de vesículas
transcitóticas (262; 273); Un proceso que explica la presencia de Tg en plasma. La orientación de las moléculas de Tg hacia una u otra
de estas tres rutas requiere la presencia de receptores. Sin embargo, una ruta podría simplemente transmitir moléculas de Tg que no
están seleccionadas para ingresar a las otras rutas.

Los receptores implicados en la endocitosis de Tg pueden operar en la membrana plasmática apical para la internalización de Tg y
aguas abajo en los endosomas apicales tempranos para la clasificación de Tg. El requisito y / o la participación de los receptores de la
superficie celular apical ha sido debatido durante mucho tiempo. La mayoría de los investigadores ahora reconocen que los
receptores no son necesarios para la internalización ya que la Tg está presente en una alta concentración en el sitio de formación de
vesículas. Por lo tanto, las moléculas de Tg probablemente se internalizan por endocitosis en fase fluida y no por endocitosis mediada
por receptores. Por el contrario, si existen receptores Tg de membrana apical, su función sería evitar la internalización de subclases
de moléculas Tg (274; 275). Como no es concebible que las moléculas de Tg internalizadas puedan entrar en las diferentes rutas
intracelulares, descritas anteriormente, al azar, Los receptores de Tg deben existir en los primeros endosomas apicales. Marino y Mc
Cluskey (276) han realizado una revisión detallada sobre los posibles receptores de Tg.

El primer receptor candidato, descrito inicialmente por Consiglio et al.. (277; 278) se identificó más tarde como el receptor de
asialoglicoproteína compuesto por tres subunidades (RLH1,2 y 3). Este receptor se une a Tg a pH ácido y reconoce los restos de
azúcar y los determinantes peptídicos en Tg (279). Como se sabe que las moléculas de Tg con bajo contenido de yodo tienen un bajo
contenido de ácido siálico, este receptor podría estar involucrado en la clasificación de moléculas de Tg inmaduras para reciclarlas a
la luz del folículo. Un segundo receptor, aún no identificado, denominado receptor de N-acetilglucosamina (280; 281),
presumiblemente ubicado en compartimentos sub-apicales, interactúa con Tg a pH ácido; También podría actuar como un receptor
para reciclar moléculas Tg inmaduras de vuelta a la luz del folículo. Un tercer receptor; La megalina se descubrió recientemente en la
tiroides y ha sido objeto de amplios estudios que arrojan datos convincentes (276; 282-285). La megalina es una proteína de
membrana ubicua que pertenece a la familia de receptores de LDL. Se encuentra en la región apical de los tirocitos y su expresión
está regulada por TSH. La megalina, que une múltiples ligandos no relacionados, interactúa con Tg con una alta
afinidad.Los datos in  vitro e in vivo indican que la megalina está implicada en el transporte transcelular o la transcitosis de las
moléculas de Tg, posiblemente con un bajo contenido hormonal (286).

A partir de las propiedades y la ubicación subcelular de estos receptores, se puede proponer una visión integrada de los procesos de
clasificación que operarían en los primeros endosomas apicales. El receptor de asialoglicoproteína y / o el receptor de N-
acetilglucosamina menos definido reconocerían Tg inmadura para reciclaje y la megalina interactuaría con Tg sometida a transcitosis
apical a basolateral. Las moléculas de Tg restantes entrarían, sin clasificar, en la ruta funcionalmente importante, es decir, la ruta del
prelisosoma-lisosoma.

Bajo estimulación con TSH, la macropinocitosis se desencadenaría y se volvería operativa en la internalización de Tg. Los
pseudopodos que representan extensiones de la membrana plasmática apical se proyectan en la luz del folículo y se pellizcan para
formar una vacuola de reabsorción conocida como gota coloidal (287). Las gotas coloides luego entregan su contenido a los
lisosomas. La formación de seudópodos es uno de los primeros efectos de la TSH en la glándula, evidente en varios minutos después
de la administración (288; 289). En la mayoría de las especies, pero quizás no en ratas, la TSH estimula la macropinocitosis mediante
la activación de la cascada cíclica de AMP (290; 291).

 
Fig. 2-15: Observaciones del microscopio electrónico de transmisión de estructuras endocíticas apicales en tirocitos. Arriba: hoyos
recubiertos en la membrana plasmática apical. Abajo: un endosoma temprano ubicado en la región apical. Barras, 200 nm.

ELIMINACIÓN PROTEOLÍTICA DE LA TIROGLOBULINA

Las moléculas de Tg internalizadas que se transportan a los compartimentos de lisosomas están sujetas a diversas reacciones
hidrolíticas que conducen a la generación de hormonas tiroideas libres y a la degradación completa de la proteína. Dada su
composición, es probable que Tg sea el sustrato para las diferentes enzimas lisosómicas: proteasas, glucohidrolasas, fosfatasas,
sulfasas ... Se han realizado esfuerzos para identificar las proteasas involucradas en la liberación de residuos hormonales de su enlace
peptídico en Tg. Las endopeptidasas como la catepsina D, H y L (292-299) son capaces de escindir Tg.

La escisión inicial pondría en juego endopeptidasas y los productos resultantes serían procesados por exopeptidasas. Dunn y
col.. (295) mostraron que la catepsina B tiene actividad exopeptidasa, así como una acción endopeptidasa (295; 297). Estos
investigadores probaron las actividades de las preparaciones de enzimas humanas contra el péptido N-terminal de 20 kDa de Tg de
conejo, que contiene el sitio T4 dominante en el residuo 5. La incubación de catepsina B extendida produjo el dipéptido T4-Gln,
correspondiente a los residuos 5 y 6 de Tg. La combinación de catepsina B con la exopeptidasa dipeptidasa I liberó T4 de este
dipéptido, aunque la dipeptidasa lisosómica I sola no fue efectiva. Por lo tanto, la combinación de catepsina B y dipeptidasa
lisosómica I fue suficiente para liberar la hormona tiroidea libre de su sitio principal en el residuo 5. La dipeptidasa lisosómica II
exopeptidasa también puede estar involucrada en la liberación de T4 libre, pero desde un sitio en Tg que no sea residuo 5
(297). Así, Probablemente, la Tg sufre reacciones de escisión selectiva en sus extremos N y C terminales para liberar yodotironinas
que se encuentran cerca (297; 300). Partiendo de preparaciones altamente purificadas de lisosomas tiroideos, Roussetet al . (301-
303) han identificado moléculas de Tg intralysosomal con alteraciones estructurales muy limitadas pero desprovistas de residuos
hormonales. Uno puede pensar que la proteólisis de Tg ocurre en dos pasos secuenciales; i) escisión temprana y selectiva para liberar
residuos T3 y T4 y ii) proteólisis retardada y completa. La reducción del número muy elevado de enlaces disulfuro podría ser la
reacción limitante entre los dos pasos. Se desconoce la naturaleza y el origen de los compuestos reductores que actúan sobre
Tg. Cabe destacar que la posibilidad de escisión proteolítica de Tg dentro de la luz del folículo, antes de la internalización, ha sido
propuesta (304-307) pero aún no ha sido confirmada por otros grupos.

Después de la digestión con Tg, T4 y T3 deben ir desde los compartimentos lisosómicos al citoplasma y desde el citoplasma fuera de
la célula para ingresar a la circulación. Durante décadas se ha postulado que las hormonas tiroideas se liberan de los tirocitos por
difusión simple. Hay muchas objeciones a esta opinión (308). Uno de estos proviene de la naturaleza química de las yodotironinas; T4
y T3, que generalmente se consideran compuestos lipofílicos, poseen cargas tanto en su parte proximal (cadena lateral de
aminoácidos) como distal (fenolato). Como ahora se conoce por la entrada de hormonas tiroideas en las células diana periféricas, la
salida de las hormonas tiroideas de los tirocitos probablemente involucra transportadores de membrana. Se desconocen los detalles
del transporte de hormonas a través de la membrana lisosómica y luego a través de la membrana plasmática basolateral. incluyendo
si es un proceso activo o pasivo. En la actualidad, solo se ha informado de un transportador de membrana lisosomal para
yodotirosinas (309; 310). Sin embargo, el papel de los transportadores de tiroides de tejido periférico recientemente clonados (311;
312) en este proceso aún no se ha definido.

La yodotironina 5'-desiodinasa tipo I y tipo II está presente en la tiroides (63; 313; 314) y desiodina alrededor del 10% de T4 a T3.  El
alcance de esta desyodación intratiroidea aumenta cuando la tiroides es estimulada por TSH (315; 316). Las estimaciones de la
secreción normal promedio para humanos eutiroideos son 94-110 µg T4 y 10-22 µg T3 diariamente (317). La tiroides también puede
convertir algo de T4 en 3,3'5'-T3 (T3 inversa) dentro de la tiroides. Alrededor del 70% del contenido de yodo Tg está en forma de DIT
y MIT, por lo que esto representa una parte importante del grupo de yodo intratiroideo. En lugar de perderlo en la circulación, la
tiroides desioda el MIT y el DIT y devuelve la mayor parte del yoduro al grupo de yoduro intratiroideo. La enzima responsable es
decir la yodotirosina desiodinasa es una flavoproteína dependiente de NADPH con un peso molecular estimado de aproximadamente
42 kDa (318) y recientemente identificada como DEHAL1 (319-322). Alrededor de 3-5 veces más yoduro se forma dentro de la
glándula cada día por esta deiodinasa que ingresa a la célula desde el suero (14). La importancia del reciclaje interno de yoduro es
demostrada por sujetos con bocio congénito que albergan mutaciones enGen DEHAL (322) y no puede desyodar las
yodotirosinas. Estos pacientes son tratados con éxito con grandes cantidades de yoduro (323). Se pierde algo de yodo de la glándula
debido a la ineficiencia de su reciclaje por la yodotirosina desiodinasa (14; 87; 317; 324). Esta fuga puede aumentar a medida que la
tiroides se adapta a una alta ingesta diaria de yodo (325), posiblemente como un proceso autorregulador para prevenir la excesiva
yodación de Tg. Se puede perder mucho más yoduro de las glándulas enfermas. Ohtaki y col . (87) encontraron que algunas fugas de
yoduro de todas las glándulas, incluidas las normales, pero que la cantidad aumenta notablemente con el contenido de yodo en las
glándulas, presumiblemente reflejando una dependencia de la ingesta de yodo en la dieta. Fisher y col . (317) informaron que se
liberaron aproximadamente 38 µg de yoduro cuando la secreción media de T4 fue de 53 µg / día.

Entre otros productos que se liberan o se escapan de la tiroides, hay Tg (326; 327). La secreción de Tg es clínicamente importante. Su
presencia en el suero puede detectarse mediante un ensayo de rutina y proporciona un marcador sensible (aunque no siempre
específico) para aumentar la actividad tiroidea. Se han realizado intentos para determinar las características bioquímicas de las
moléculas de Tg circulantes en términos de contenido de yodo (328), integridad estructural (329) y contenido hormonal (330). Los
niveles séricos están elevados en pacientes con tiroides hiperplásica o nódulos tiroideos, incluido el cáncer diferenciado de
tiroides. La medición de la Tg puede identificar bocio hiperplásico congénito, bocio endémico y muchos bocios multinodulares
benignos, pero su mayor aplicación es en el seguimiento del cáncer de tiroides diferenciado (331). La mayoría de los cánceres
papilares y foliculares conservan algunas de las funciones metabólicas del tirocito normal, incluida la capacidad de sintetizar y
secretar Tg. Los sujetos que tienen cáncer de tiroides diferenciado tratado con cirugía y radioyodo no deben tener tejido tiroideo
normal y, por lo tanto, no deben secretar Tg. Si se encuentra Tg en su suero, refleja la presencia continua de tejido normal, poco
probable después de su ablación previa, o de cáncer de tiroides. Las células cancerosas despolarizadas presumiblemente secretan Tg
directamente en el espacio intercelular. El seguimiento de los niveles séricos de Tg es probablemente el medio más sensible y
práctico para el seguimiento de dichos pacientes. Es más sensible cuando el sujeto es estimulado por TSH. Hasta hace poco, esto solo
podía hacerse mediante la retirada de la hormona tiroidea y el consiguiente hipotiroidismo sintomático,

CONTROL DE LA SÍNTESIS HORMONAL

Los factores de control más importantes son la disponibilidad de yodo y la TSH. Cantidades inadecuadas de yodo conducen a una
producción inadecuada de hormona tiroidea, aumento de la secreción de TSH y la estimulación tiroidea, y bocio en un intento de
compensar. El exceso de yoduro de forma aguda la síntesis de la hormona tiroidea inhibe, el efecto Wolff-Chaikoff (243), al parecer
por la inhibición de H 2 O 2 generación, y por lo tanto, el bloqueo de Tg yodación (127). Un mecanismo propuesto es que el exceso de
yoduro conduce a la formación de 2-iodohexadecanal (255), que está dotado de una acción inhibitoria sobre H 2 O 2 generación.

La TSH influye virtualmente en cada paso de la síntesis y liberación de la hormona tiroidea. En humanos, los efectos sobre la
secreción parecen estar mediados por la cascada de AMPc (véase el capítulo 1), mientras que los efectos sobre la síntesis están
mediados por la cascada de Gq / fosfolipasa C (338). En otra parte de este capítulo, hemos mencionado casos de regulación de
TSH. Para resumir, TSH estimula la expresión de NIS, TPO, Tg y la generación de H 2 O 2, aumenta la formación de T3 en relación con
T4, altera la prioridad de la yodación y la hormonogénesis entre los tirosilos y promueve la rápida internalización de la Tg por los
tirocitos. Estos varios pasos están relacionados entre sí y tienen los efectos netos de aumentar la cantidad de yodo disponible para las
células y de producir y liberar una cantidad mayor y un tipo más eficaz de hormona tiroidea (T3).

Los medicamentos antitiroideos son compuestos externos que influyen en la síntesis de la hormona tiroidea. Los principales fármacos
inhibidores son las tionamidas: propiltiouracilo y metimazol. En la tiroides, parecen actuar compitiendo con los residuos de tirosilo de
Tg por el yodo oxidado, al menos en la rata (219). El acoplamiento de yodotirosilo también es inhibido por estas drogas y parece más
sensible a sus efectos que la yodación de tirosilo.

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