Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt PDF

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
INFORME DE INTERNADO
AC
PARA OPTAR EL GRADO DE QUÍMICO FARMACEÚTICO

RM
FA
EVALUACION DEL CAMBIO DE FORMULACION Y PROCESO DE

DE
FABRICACION DE LAS TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg

+TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg TABLETAS RECUBIERTAS
CA
TE
AUTOR: CHUMAN SANDOVAL MAYRA JADHITT

IO
BL
ASESOR: PEDRO ALVA PLASENCIA

BI
TRUJILLO-PERU
2013
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú.
Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
DEDICATORIA
A
IC
M
UI
A Dios.
Q
Por su inmenso amor hacia a mí, por haber
O
iluminado mi camino, por ser parte de mi vida, por
BI
darme fuerza y valentía cuando no la tengo, por ser
justicia, amor y caridad.
Y
IA
A mis padres: Segundo y Luci.
AC
Por su amor, cariño, comprensión y apoyo sin
condiciones ni medida, porque creyeron en mí,

RM
porque admiro su fortaleza, porque en gran parte,

FA
gracias a ellos veo alcanzado mi meta. Los amo!

DE
A mis hermanos
Por su cariño, compresión y por compartir con

CA
conmigo gratos y difíciles momentos y por todo su

TE
apoyo brindado.
IO
BL
Mayra
BI
AGRADECIMIENTOS
A
IC
M
UI
Q
O
BI
A Dios por enseñarnos el camino correcto de la vida,
Y
guiándonos y fortaleciéndonos cada día con su
Santo Espíritu.
IA
AC
RM
A mí querido asesor Q.F. PEDRO ALVA PLASENCIA por

su amistad, por su paciencia y enseñanzas, por
FA
haberme ayudado en la realización de este trabajo.

DE
Mayra
CA
TE
IO
BL
BI
ii
A
IC
M
Agradecimiento
UI
Q
O
A los profesores:
BI
Y
Jesús Gallardo Meléndez
IA
AC
Yuri Curo Vallejos

RM
Pedro Alva Plasencia

FA
DE
Por concederme su apoyo y por compartir sus conocimientos.

CA
TE
IO
BL
BI
JURADO EVALUADOR
A
IC
M
UI
----------------------------------------
Jesús Gallardo Meléndez
Q
O
PRESIDENTE
BI
Y
IA
AC
RM
-----------------------------------
Yuri Curo Vallejos
FA
MIEMBRO
DE
CA
TE
IO
-----------------------------------
BL
Pedro Alva Plasencia

BI
MIEMBRO
PRESENTACIÓN
Señores Miembros del Jurado:
A
En cumplimiento con las disposiciones vigentes emanadas del reglamento de Grados y
IC
M
Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,
UI
sometemos a vuestra consideración y elevado criterio, el presente informe de internado
Q
titulado:
O
“Evaluación del cambio de formulación y proceso de fabricación de las tabletas de
BI
PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas
Y
Recubiertas.”
IA
Esperando que el jurado se sirva a calificar este trabajo según su criterio establecido, a
AC
pesar de la existencia de alguna deficiencia encontrada durante el desarrollo del presente

RM
trabajo de investigación.
FA
DE
Trujillo, Agosto del 2013

CA
TE
IO
Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt

BL
Autor
BI
RESUMEN
En la presente tesis, se evaluó el cambio de formulación y del proceso de fabricación

de Tramadol clorhidrato 37,5 mg + Paracetamol 325 mg tabletas recubiertas
obtenidos por granulación húmeda, diseñadas con el objetivo de lograr una
A
formulación que cumpla con las especificaciones técnica y los parámetros
IC
establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos XXXVI para el control de la
M
calidad del producto terminado. A partir de dos excipientes principales diseñados
UI
para su utilización en granulación húmeda, se desarrollaron dos formulaciones, la
Q
formulación A con HPMC en donde se desarrollaron los lotes 1, 2 y 3; y la
O
formulación B con PVP cuyos lotes fueron I, II Y III de 100 000 tabletas cada lote.
BI
Se evaluó usando pruebas fisicomecanicas y físico químicas de los núcleos y tabletas
recubiertas como: aspecto dureza, friabilidad, desintegración, variación de peso,
Y
disolución y contenido. IA
También se evaluó estudios de estabilidad acelerada de 0 meses- 6 meses y a largo
AC
plazo 0 meses-18 meses cuyos parámetros fueron aspecto, disolución, contenido y

examen microbiológico.
RM
Entre estas dos formulaciones, la denominada Formulación B cumplió con los

FA
parámetros de calidad establecidos. Los resultados obtenidos en los diferentes lotes

usando un proceso de fabricación más simple lograron que los estudios de estabilidad
DE
a largo plazo de las tabletas fabricadas cumplan con las especificaciones establecidas
en la Farmacopea, lo cual permite el cambio de formulación. Esta formulación
CA
permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los lotes.

TE
Palabras claves: Tramadol clorhidrato 37,5 mg + Paracetamol 325 mg tabletas,

IO
formulación, granulación húmeda, pruebas físico químicas, estabilidad acelerada,

estabilidad a largo plazo.
BL
BI
iii
ABSTRACT
In this thesis, the change was assessed formulation and manufacturing process of
Tramadol Hydrochloride 37.5 mg + Acetaminophen 325 mg coated tablet obtained by
A
wet granulation, designed with the aim to achieve a formulation that meets the technical
IC
specifications and the parameters established in the United States Pharmacopeia
XXXVI for quality control of the finished product. From two main excipients designed
M
for use in wet granulation formulations developed two, formulation A with HPMC
UI
developed where lots 1, 2 and 3 and formulation B with PVP whose batches were I, II
Q
and III of 100 000 tablets each batch.
O
BI
Was evaluated using physicomechanical and physicochemical tests cores, coated tablets
Y
as aspect, hardness, friability, disintegration, weight variation, dissolution and content.
Also evaluated accelerated stability studies 0 months and 6 months -long term whose
IA
parameters were 0 months and 18 months aspect, dissolution, content and
AC
microbiological examination.
RM
Between these two formulations, called Formulation B met the set quality parameters.
The results obtained in different batches using a simple manufacturing process that
FA
studies achieved long-term stability of the manufactured tablets comply with the
specifications of the European Pharmacopoeia, which allows the change of formulation.
DE
This formulation allows optimizing the percentage yield of the lots.

CA
Keywords: Tramadol Hydrochloride 37.5 mg + Acetaminophen 325 mg tablet,

formulation, wet granulation, physicochemical tests, accelerated stability, long term
TE
stability.
IO
BL
BI
iv
ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN 01
A
IC
II. MATERIALES Y METODOS 31
M
UI
Q
III. RESULTADOS 46
O
BI
Y
IV. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 64
IA
AC
V. CONCLUSIONES 68
RM
FA
VI. REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS 69

DE
VII. ANEXOS 72
CA
TE
IO
v
BL
BI
I. INTRODUCCION
La industria farmacéutica es un sector dedicado a la fabricación y preparación de

productos químicos medicinales para la prevención, tratamiento y curación de las
A
IC
enfermedades. Esta industria se encuentra entre las diez más importantes del mundo
occidental.1
M
UI
Además de la enorme importancia económica que tiene la industria farmacéutica,
ésta promueve el desarrollo de una gran cantidad de proyectos de investigación,
Q
gracias a los cuales se han puesto a disposición, de los médicos y de la sociedad,
O
fármacos y productos biológicos que han prevenido enfermedades que en el pasado
BI
provocaban un sin número de muertes.
Y
El sector de los medicamentos debe lograr un equilibrio entre las regulaciones del
IA
medicamento y la atención que se da a la población con él, asimismo, no debe
AC
ajustarse a la oferta-demanda del mercado, si esto implica una disminución en la
calidad de los productos.2
RM
La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir

medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Desde el “hágase según
FA
arte” hasta el cumplimiento de las ICH, con los años, se han ido desarrollando
recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una
DE
reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad

excelente. Al elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas
CA
o mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin
embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora
TE
continua y máximas garantías de la calidad. Y es en el avance para conseguir un

total dominio de la calidad, cuando surge el concepto de validación. 3
IO
BL
Hoy en día, todos los técnicos de la industria farmacéutica, incluidos los de

distribución, marketing, desarrollo, garantía de calidad, producción, registros, están
BI
de acuerdo con el axioma de que “la calidad no se controla en un producto, la

calidad se construye durante su fabricación”.3 La calidad del medicamento se
consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su
1
investigación hasta el último análisis sobre el producto final. 4 La garantía de la

calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y sistemática)
atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: selección de sus
A
componentes y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control
IC
(estadístico) del proceso.5
M
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada
UI
una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo
Q
aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente.
O
La investigación y el desarrollo experimental (I&D) comprenden el trabajo creativo
BI
llevado a cabo de forma sistemática para incrementar el volumen de conocimientos,
Y
incluido el conocimiento del hombre, la cultura y la sociedad, y el uso de esos
conocimientos para crear nuevas aplicaciones. 6
IA
AC
El término investigación y desarrollo engloba tres actividades: investigación básica,
investigación aplicada y desarrollo experimental.
RM
La investigación básica: esta consiste en trabajos experimentales o teóricos que se

emprenden principalmente para obtener nuevos conocimientos acerca de los
FA
fundamentos de los fenómenos y hechos observables, sin pensar en darles ninguna

aplicación o utilización determinada.
DE
La investigación aplicada: esta consiste también en trabajos originales realizados

para adquirir nuevos conocimientos; sin embargo, está dirigida fundamentalmente
CA
hacia un objetivo práctico específico.

TE
El desarrollo experimental: consiste en trabajos sistemáticos que aprovechan los

conocimientos existentes obtenidos de la investigación y/o la experiencia práctica, y
IO
está dirigido a la producción de nuevos materiales, productos o dispositivos; a la

BL
puesta en marcha de nuevos procesos, sistemas y servicios, o a la mejora sustancial

de los ya existentes.6
BI
El departamento de I&D evalúa estudios de pre-formulación los cuales tienen como

objetivo desarrollar una serie de informaciones con respecto al principio activo de
2
manera que nos sirva de parámetro para que el diseño de la formulación pueda ser
desarrollado.6
El diseño de la formulación y los procesos a seguir para la obtención de la forma
A
IC
farmacéutica dependen de la dosis y las características físicas químicas del principio
activo.
M
UI
En una formulación medicamentosa el principio activo es el responsable de ejercer
la acción terapéutica, sin embargo el principio activo, en la mayoría de los casos,
Q
debe estar acompañado con otras entidades químicas, denominadas excipientes, para
O
obtener una forma farmacéutica adecuada que sea capaz de satisfacer los criterios de
BI
aceptación por parte del paciente, que mantenga la estabilidad física y química y por
Y
último, pero no menos importante, capaz de ser producida y reproducida a escala
industrial de manera que se obtenga un medicamento seguro y eficaz. 7
IA
AC
La formulación de medicamentos plantea una serie de etapas que deben ser
realizadas de manera secuencial y cuidadosa para lograr un producto final que
RM
cumpla con los datos de entrada bajo los que se diseña un medicamento y las
especificaciones de calidad que exigen las normas bajo las que se rige la Industria
FA
Farmacéutica.8
Las formas farmacéuticas son las que contienen uno o varios principios activos que
DE
se administran por vía oral. Estos pueden ser tabletas, cápsulas o polvos para
suspensión.
CA
Las formas sólidas presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de
agua, lo que les confiere tiempos de reposición más largos.
TE
Además, estas formas farmacéuticas permiten resolver posibles problemas de

incompatibilidades, enmascarar sabor desagradable e incluso regular la liberación
IO
de los principios activos.

BL
Salvo contadas excepciones, el principio activo va acompañado de sustancias

denominadas excipientes las que cumplen diferentes funciones y nos van a permitir
BI
obtener una forma farmacéutica que cumpla los requerimientos de calidad y que
permitan obtener características tales, de modo que la formulación pueda ser
3
reproducida en un proceso de fabricación asequible de acuerdo a los recursos con

los que cuenta un laboratorio. No debemos dejar de tomar en cuenta el proceso de
acondicionado; el tipo de material de empaque elegido es de suma importancia, ya
A
que es el que va a contribuir para que el medicamento pueda mantener sus
IC
características de calidad durante todo el periodo de vigencia. Bajo este contexto el
M
procedimiento por el cual aseguramos que nuestra forma farmacéutica, una vez
UI
puesta en el mercado, mantenga sus características de calidad son los estudios de
estabilidad; estudios que bajo protocolos ya establecidos nos proporcionarán
Q
información crítica para predecir el comportamiento del mismo durante su tiempo
O
útil de comercialización.7, 8
BI
Las formas farmacéuticas sólidas de sustancias medicinales, con diluyentes o sin
Y
ellos, mediante compresión con los equipos disponibles, es necesario que el material
IA
sea cristalino o el polvo posea ciertas características físicas. Estas características
AC
comprenden la aptitud para fluir libremente, cohesividad y lubricación. Como la
mayoría de los materiales no tienen ninguna de estas propiedades o sólo algunas, se
RM
han desarrollado métodos para formular y preparar tabletas que imparten estas
características deseables al material que se ha de comprimir para hacer tabletas.
FA
Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más

administrada por vía oral.9 Se administran generalmente por deglución, aunque
DE
algunos de ellos deben disolverse previamente en agua (p. e. comprimidos

efervescentes) o bien deben permanecer en la cavidad bucal con el fin de ejercer una
CA
acción local sobre la mucosa.

TE
Las tabletas destinadas a la administración oral pueden clasificarse en:
· Tabletas no recubiertas: Obtenidos por simple compresión. Están compuestos por

IO
el fármaco y los excipientes (diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes).

BL
· Tabletas de capas múltiples.

BI
· Tabletas recubiertas o grageas.10
4
La parte central y fundamental de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin

recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los
núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente.
A
No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una
IC
prensa (máquina de comprimir, tableteadora o compresora) y compactarlo entre dos
M
punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por
UI
un lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir golpes y
manipulaciones tras la compresión y a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la
Q
máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los
O
comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio
BI
activo y disolverse en los líquidos biológicos para su absorción (velocidad de
Y
absorción). Además, es muy importante que las tabletas permanezcan estables física
y químicamente durante un determinado período de exposición al aire y a la luz, así
IA
como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por último, la aceptabilidad de
AC
las tabletas por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada despreciable.
Ésta es, de hecho, una razón fundamental para el recubrimiento del núcleo con
RM
sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo.11

FA
Los excipientes son sustancias adyuvantes, materiales farmacológicamente inertes,

que se asocian al principio activo y que nos permiten obtener una forma
DE
farmacéutica; para ello deben poseer ciertas características físicas y mecánicas como
una fluidez adecuada, cohesividad y lubricación.12
CA
La elección de los excipientes adecuados dependen de varios factores entre ellos de

las propiedades físicas y químicas del principio activo, de la compatibilidad entre el
TE
principio activo y los excipientes, el tipo de comprimido a desarrollarse, las

IO
características deseadas del mismo, del proceso de manufactura a realizarse, el

tamaño de partículas de los componentes de la formulación, etc.12,13
BL
Los tipos de excipientes son:

BI
Diluyentes, estos excipientes son añadidos a los principios activos en cantidad

suficiente para producir comprimidos que puedan ser fácilmente manipulados y
5
administrables al paciente. También permite reducir, por dilución, el contacto entre

sustancias incompatibles dentro de una fórmula.
Los diluyentes deben poseer una buena capacidad de compresión, ser fácilmente
A
IC
digerible y sabor tolerable. La elección de un diluyente se realiza en función a sus
propiedades como solubilidad en agua, su poder adsorbente, neutralidad, acidez o
M
alcalinidad, etc. Debido a la proporción relativamente elevada en la que se añaden,
UI
su contenido de humedad desempeña un papel importante, ya que, si es elevada,
Q
puede conducir a problemas de estabilidad.1
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
CA
Desintegrantes, la desintegración es necesaria para la biodisponibilidad de fármacos

TE
poco solubles. Esto es debido a que se incrementa su área superficial, pues al

desintegrarse el tamaño de partícula decrece, y por consiguiente el área expuesta
IO
aumenta.
BL
Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la

BI
velocidad de absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente

del área específica.
6
Por esta razón los desintegrantes promueven y aceleran la etapa de desintegración

del comprimido, con lo cual se incrementa el área superficial de los fragmentos de
la misma, cuya finalidad es la liberación rápida del principio activo.
A
IC
Dicho proceso se encuentra condicionado por la solubilidad del principio activo, la
fuerza de compresión aplicada, la porosidad del comprimido, y el tipo y proporción
M
del desintegrante añadido.1,13
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
Lubricantes, nos van a permitir evitar los problemas derivados de la fricción gránulo
DE
- gránulo y gránulo – metal. Según la función que cumplan los lubricantes se pueden
clasificar en: deslizantes, antiadherentes y lubricantes propiamente dichos; los
CA
cuales van a facilitar el flujo, evitar la adherencia de las partículas y reducir la

fricción entre las partículas durante la compresión.
TE
Estas tres clases de agentes lubricantes presentan funciones solapadas, de tal manera
IO
que una sustancia antiadherente suele ser también un buen lubricante y presentar
BL
propiedades deslizantes, aunque no las ejercen con la misma eficacia.1,16

BI
7
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
Aglutinantes (binders), estas sustancias unen las partículas entre sí (acción cohesiva)
cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,
aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad
DE
de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la

formulación en solución o dispersión para garantizar una distribución más
CA
homogénea. 17
TE
IO
BL
BI
8
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Recubridores: protegen los ingredientes de la tableta comprimida de los efectos del
aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas comprimidas de sabor poco
Y
placentero sean más fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas
IA
comprimidas utilizan una capa de celulosa (fibra vegetal). Otros materiales
AC
utilizados son polímeros sintéticos u otros polisacáridos. Según la velocidad de
disolución de un recubrimiento se puede determinar en qué lugar del tracto
RM
digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de acción de estas.1
Retardantes de la Disolución, entre los excipientes que nos ayudan a lograr una
FA
liberación modificada con respecto a la disolución del principio activo encontramos

aquellos que permiten alterar las características de la disolución de un principio
DE
activo y son los llamados retardantes de la disolución. Se han empleado una gran
cantidad de polímeros como agentes retardantes, cada uno de ellos presenta un
CA
mecanismo de acción diferente para lograr este fin.

TE
Los polímeros que forman matrices insolubles constituyen la primera categoría de

los agentes retardantes y se les conoce como agentes retardantes plásticos. El paso
IO
limitante de su acción lo constituye el ingreso de agua a la matriz. La segunda clase

BL
está constituida por los compuestos hidrófobos, materiales cerosos que son
potencialmente erosionables y controlan la liberación de la droga mediante la
BI
formación de poros por donde difunde la droga. El tercer grupo lo constituyen los
compuestos hidrofílicos, estos excipientes al ser expuestos a un medio acuoso, no se
desintegran y forman, luego de hidratarse, una barrera superficial viscosa que
9
controla la liberación de la droga y el ingreso de agua al interior del sistema

matricial.
TABLA V
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
Las rutas de fabricación de tabletas son: IA
AC
Granulación húmeda: Es el método tradicional de fabricación de comprimidos, que
RM
consiste básicamente en el aumento del tamaño de partículas (aglomeración); consta

generalmente de siete pasos: mezcla, amasado, granulado, secado, tamizado, mezcla
FA
final y compresión. Este proceso une a las partículas iniciales en la mezcla para
luego formar partículas de mayor tamaño llamadas gránulos durante el amasado.
DE
Estos gránulos son, en realidad, aglomerados de partículas y son usualmente de

forma esférica y por lo tanto fluyen libremente.12, 14 Y 18
CA
A. Ventajas de la granulación húmeda:

TE
Las principales ventajas de la granulación húmeda son las siguientes:

IO
 Las características físicas del principio activo no son usualmente

importantes.
BL
 Hay incremento del tamaño de partículas y mejor fluidez. (uniformidad del

BI
tamaño)
 Una amplia variedad de polvos puede ser procesados en una mezcla
uniforme con óptimas propiedades de flujo.
10
 Una óptima densidad puede ser alcanzada adecuando el proceso para crear
un tamaño de partícula final óptimo.
 Se mejora la compresibilidad mediante la elección del aglutinante correcto y
A
el contenido de humedad de los gránulos.
IC
 Reducción de la segregación, así como del polvo fino.
M
 La unión o incorporación de partículas se enlaza en la uniformidad de
UI
mezcla.
Q
B. Desventajas de la granulación húmeda:
O
Entre las desventajas de la granulación húmeda tenemos las siguientes:
BI
 Proceso con muchas etapas: cada etapa requiere calificación, limpieza y
Y
validación de limpieza.
IA
 Requiere un largo período de tiempo de proceso, particularmente por el
AC
secado.
 Alto costo de manufactura (costo de mano de obra, gastos generales y
RM
limpieza) y mayor costo energético.

 Pérdidas durante el proceso (aprox. 5%)
FA
 Problemas asociados con principios activos sensibles al calor o a la

humedad.
DE
 Requiere el uso de más equipos, más espacio, por lo tanto mayor costo de
equipamiento.

CA
La disolución de los gránulos puede ser lenta después de la compresión.

 Problemas de análisis pueden ocurrir por dosaje disminución del principio
TE
activo debido a la extracción incompleta si el principio activo forma

complejo con el aglutinante o es adsorbido por otros excipientes.
IO
Granulación seca: Este método consiste en obtener por pre-compresión unos

BL
aglomerados llamados tabletones o briquetas, los cuales son trituradas y tamizados

obteniéndose gránulos de tamaño uniforme y de mejor compactación. Este proceso
BI
generalmente requiere de seis etapas: mezcla, precompresión, pulverización o

molienda, tamizado, mezcla y compresión. Este proceso es continuo y no requiere
11
procesos de secado o amasado, a pesar de que el tamaño de partícula de la mezcla se

ve incrementado.12, 14
A. Ventajas de la granulación seca:
A
IC
Entre las ventajas de la Granulación seca tenemos:
M
o Permite la manipulación mecánica sin pérdida en la calidad de mezcla.
UI
o Elimina los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o la
Q
humedad.
O
o Mejora las propiedades de flujo de los polvos por incremento del tamaño de
BI
partículas.
o Disminuye la recuperación de la elasticidad de ciertos componentes, así se
Y
incrementa la compactabilidad final.
IA
o Facilita la cuantificación del principio activo durante el análisis de dosaje
AC
(muestra menor tendencia de interferencias debido al polímero que utiliza
como aglutinante)
RM
o Se utiliza menos equipos y espacio que la granulación por vía húmeda.
B. Desventajas de la granulación seca:

FA
Las principales desventajas de la granulación seca son las siguientes:

DE
o Mayor cantidad de reprocesos (por disolución, friabilidad, exceso de polvo

fino, etc)
CA
o Pérdidas durante la etapa de pre-compresión.

o Erosión de partículas y segregación durante la mezcla final y manipulación.
TE
o (uniformidad de contenido)
o Limitaciones en variedad de color.
IO
BL
Compresión directa: Es un método simplificado de fabricación de comprimidos que

generalmente consiste de tres pasos claves: el tamizado, la mezcla y la compresión,
BI
en la cual las mezclas de polvos (principio activo y excipientes) poseen buenas

propiedades de flujo y son compactadas obteniéndose así los comprimidos
deseados.13, 14, 18 Y 19
12
A. Ventajas de la compresión directa:
Las principales ventajas de la compresión directa son las siguientes:
A
 Menor costo de manufactura (ahorro de energía, equipos, personal, espacio)
IC
y menor costo energético.
M
 Menor número de etapas, por lo tanto menor tiempo de fabricación
 Se eliminan los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o
UI
a la humedad.
Q
 La cuantificación de los principios activos no es afectada durante el análisis
O
de dosaje debido a los polímeros que se utilizan como aglutinante.
BI
 La elección de excipientes permite al formulador mejorar o retardar la
Y
disolución.
 Estabilidad física y química.
IA
AC
B. Desventajas de la compresión directa:
A continuación se presentan las principales desventajas de la compresión directa:

RM
 La naturaleza crítica de las materias primas crea la necesidad de un

FA
específico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a

lote.
DE
 Difícil obtención de comprimidos con dureza apropiada cuando el dosaje de

éstas es muy alta y de difícil reproceso.
 Distribución no homogénea de principio activos con baja dosis debido a la
CA
segregación después de la mezcla (uniformidad de contenido)

TE
 Las mezclas de compresión directa son sensibles a la sobrelubricación.

 Requiere un adecuado tamaño y distribución de partículas entre el principio
IO
activo y excipientes.
 Requiere alimentación asistida de la tolva y pre-compresión para algunos
BL
principios activos de alta dosis.

BI
13
Uno de los requisitos de la formulación que determinaran el tipo de proceso a

emplear es la dosis. En el caso que la forma farmacéutica requerida sea tabletas, a
dosis relativamente bajas de principio activo pueden ser fabricadas mediante la
A
compresión directa, a dosis mayores pueden ser fabricados mediante la granulación,
IC
ya sea seca o húmeda. De la elección del proceso dependerá la elección de los
M
excipientes adecuados para elaborar la formulación.
UI
Para fines de este trabajo nos enfocaremos exclusivamente en el proceso de
Q
granulación húmeda.
O
La asociación a dosis fijas de tramadol + paracetamol, se posiciona como un
BI
analgésico de Clase II en la escala analgésica de OMS y debe ser utilizado como tal.
Y
Se considera una alternativa más dentro de los analgésicos de esta clase y su uso ha
de ser limitado a pacientes con dolor de moderado a intenso, en caso de respuesta
IA
insuficiente al paracetamol a dosis máximas o cuando no resulta eficaz el uso de un
AC
AINE o el uso de componentes individuales. 20, 21
RM
La asociación está indicada en adultos y mayores de 12 años en una dosis inicial de

dos tabletas (75/650). La dosis se ajustara individualmente de acuerdo a la
FA
intensidad del dolor y la respuesta obtenida.
El tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central,

DE
ejerciendo su acción analgésica por un mecanismo dual: unión a los receptores

opiáceos u principalmente y al bloqueo de la receptación de noradrenalina y
CA
serotonina. Se desconoce el mecanismo concreto de la acción analgésica del

paracetamol pudiendo implicar efectos centrales y periféricos.
TE
En su perfil farmacocinetico no se observan cambios clínicos significativos de

IO
ninguno de los dos principios activos de la asociación en comparación con sus

BL
parámetros cuando se usan solos. Si bien a dosis fija ofrece un perfil

farmacocinetico complementario: aunando el inicio de la acción más rápido el
BI
paracetamol a la mayor duración de la acción del tramadol. 20, 21
14
Dentro de las características físicas químicas de los principios activos usados en las
formulaciones tenemos al TRAMADOL CLORHIDRATO y el PARACETAMOL.
TRAMADOL CLORHIDRATO cuya fórmula es:
A
IC
C16H26 ClNO2
M
Figura I. Estructura química Tramadol clorhidrato
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
Este principio activo tiene un aspecto de Polvo seroso de color blanco cristalino, es
FA
muy soluble en agua y etanol, debe conservarse en recipientes herméticos y

protegidos de la luz.22
DE
PARACETAMOL o N-acetil-p-aminofenol, cuya Fórmula es:

CA
C8H9NO2; Pm: 151,16

TE
IO
BL
BI
15
Figura II. Estructura química Paracetamol
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Este principio activo es un polvo cristalino, blanco, inodoro. Poco soluble en agua,
Y
soluble en alcohol y glicerina. Soluble en 70 partes de agua y en 20 de agua
IA
hirviendo, en 7-10 partes de etanol, en 13 partes de acetona, soluble en metanol,
AC
dimetilformamida, dicloruro de etileno, acetato de etilo y en soluciones de
hidróxidos alcalinos. Muy ligeramente soluble en cloroformo (1 en 50) y
RM
prácticamente insoluble en éter, éter de petróleo, pentano, benceno y diclorometano.

Una solución acuosa saturada presenta un pH entre 5,1 y 6,5, a 25 ºC.
FA
Se debe mantener el producto por debajo de 40 ºC (preferiblemente entre 15 y 30

ºC), almacenar en recipientes herméticos y protegidos de la luz.
DE
La absorción del paracetamol se acelera con metoclopramida. Su excreción puede

verse afectada y las concentraciones plasmáticas alteradas cuando se usa junto con
CA
probenecid. Potencia el efecto de acenocumarol y warfarina, e inhibe la acción de

TE
bromuro de glicopirronio y bromuro de propantelina. Potencia la toxicidad del

cloranfenicol. Su respuesta se ve alterada por barbitúricos y su efecto se inhibe por
IO
colestipol, colestiramina y estrógenos. Se incrementa su toxicidad por alcohol

etílico y se aumenta el efecto y la toxicidad por isoniazida. 22
BL
BI
Los excipientes usados en las formulaciones por Granulación Húmeda son:

diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes, entre ellos tenemos:
16
Almidón de Maíz desecado USP, Agente deslizante; diluyente de tabletas

comprimidas y cápsula; desintegrante de tabletas comprimidas y cápsulas,
aglutinante de tabletas comprimidas.
A
IC
El almidón es ampliamente utilizado como excipiente principalmente en la
administración de formulaciones sólidas orales donde es utilizado como deslizante,
M
diluyente y desintegrante.1
UI
Como diluyente, el almidón es usado para facilitar mezclas de fármacos potentes en
Q
operaciones de manufactura. El almidón es el desintegrante más utilizado para
O
tabletas comprimidas a una concentración de 3-15% w/w. Sin embargo, el almidón
BI
sin modificar no se compresiona bien y tiende a incrementar la friabilidad y
Y
laminado si utilizado en altas concentraciones.
IA
El almidón ocurre como un polvo color blanco, fino, sin olor, sin sabor en un
AC
granulo como esfera u ovalo.
Especificaciones farmacopéicas
RM
FA
DE
CA
TE
IO
Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske.

BL
(3)
BI
Propiedades típicas
 Acides y Alcalinidad: 5.6-6.5 para una dispersión acuosa de almidón de

maíz al 2%, a 25 °C
17
 Densidad: 1.478 g/cm3

 Densidad Aparente: 0.462 g/cm3
 Densidad Consolidada: 0.658 g/cm3
A
 Fluidez: 10.8-11.7 g/s
IC
 Temperatura de Gelatinización: 73 °C
M
 Contenido de humedad: todos los tipos de almidón son higroscópicos y
UI
rápidamente absorben humedad
 Distribución de partículas: 2-32μm para almidón de maíz
Q

O
Solubilidad: prácticamente insoluble en etanol frío y agua fría. El almidón se
BI
hincha de inmediato al contacto con el agua en un 5- 10%
 Área específica superficial: 0.60-0.75 m2/g para almidón de maíz.
Y
 Viscosidad (dinámica): 13.0 mPa s para una dispersión acuosa de almidón
IA
de maíz al 2%.

AC
Temperatura de hinchado: 65 °C
Almidón seco y sin calentar, es estable si se protege contra la alta humedad. Cuando
RM
se utiliza como diluyente o desintegrante en administración de formas sólidas, el

almidón es considerado inerte en condiciones normales de almacenamiento.
FA
Glicolato de Almidón Sódico USP, en 1993 se estableció que el glicolato de almidón

DE
sódico es una sal sódica de un poli-α-glocopiranoso en el cual gropos hidroxilos se

encuentran en la forma de éter carboximetílico. El peso molecular se encuentra
típicamente 500000- 1000000.
CA
El glicolato de almidón sódico es ampliamente utilizado en formas farmacéuticas

TE
orales como desintegrante. Es utilizado comúnmente en formulación de tabletas

comprimidas por compresión directa o granulación húmeda. La concentración
IO
usualmente usada en formulaciones está entre 2- 8%, con una concentración óptima
BL
del 4% aunque en uno de los casos el 2% es suficiente.

El glicolato de almidón sódico es un polvo blanco, sin olor, sin sabor, con flujo
BI
libre. Consiste en gránulos ovalados o esféricos, 30-100 μm en diámetro con

algunos gránulos menos esféricos de 10-35 en diámetro.1
18
VII
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
 Densidad: 0.85 g/cm3

IA
Punto de fusión: no se fusiona, pero se carboniza aproximadamente a 200 °C
AC
 Distribución de partículas: 100% de partículas menores a 104μm en tamaño
 Solubilidad: moderadamente soluble en etanol al 95%; prácticamente
RM
insoluble en agua; a una concentración de 2% w/v se dispersa en agua fría y

se asienta como una capa altamente hidratada.
FA
 Capacidad de aumento de volumen hinchazón: en agua aumenta hasta

hincha 300 veces su volumen original.
DE
 Viscosidad (dinámica): ≤ 200 mPa s (200 cP) para un 4% w/v de dispersión

acuosa
CA
Las tabletas comprimidas preparadas con glicolato de almidón sódico tienen buenas
TE
propiedades de almacenamiento. El glicolato de almidón sódico es estable y debe de

ser almacenado en un contenedor bien cerrado para protegerlo de variaciones de
IO
humedad y temperatura que puede causar aglomeración. Las características de este

BL
excipiente permanecen sin cambios por hasta cuatro años si se almacena en

condiciones moderadas de temperatura y húmedad.1
BI
Polivinilpirrolidona K-30 USP, a pesar de que la povidona es usada en una variedad

de fórmulas farmacéuticas es primordialmente utilizada en formas sólidas. En el
19
tableteado, la solución de povidona es utilizada como aglutinante en procesos de

granulación húmeda. La povidona también es agregada a las mezclas de polvos en
su presentación seca y granulada por la adición de agua, alcohol o soluciones
A
hidroalcoholicas. Las soluciones de povidona también pueden ser utilizadas como
IC
agentes recubridores.
M
La povidona es adicionalmente usada como un agente suspensorio, estabilizante o
UI
para dar viscosidad en un número de suspensiones y soluciones tópicas y orales.
Q
Es un polvo blanco fino que precipitado o molido presenta una baja densidad, de
O
aspecto impalpable. Se adhiere fácilmente a la piel, con olor y sabor suave pero
BI
característico.1
Y
IA
VIII AC
RM
FA
DE
CA
 Densidad: 1.17 – 1.18 g/cm3


TE
Densidad aparente: 0.31 g/cm3

 Densidad consolidada: 0.40g/cm3
IO
 Higroscopicidad: la povidona es muy higroscópica, al absorber cantidades

BL
significativas de humedad con humedades relativas bajas.

 Punto de fusión: se suaviza a 150 °C
BI
 Distribución de partículas: 90% > 50μm; 50% > 100μm, 5% > 200μm
20
 Solubilidad: libremente soluble en ácidos, cloroformo, etanol, ketonas,

metanol y agua. Prácticamente insoluble en éter, hidrocarburos y aceites
minerales.
A
 Viscosidad (dinámica): la viscosidad de las soluciones de povidona acuosa
IC
dependen de tanto de la concentración y del peso molecular del polímero
M
empleado
UI
La povidona se obscurece hasta cierto punto al calentar a 150 °C, con una reducción
Q
de la solubilidad acuosa. Es estable a un ciclo corto de exposición de calor a
O
alrededor de 110-130 °C; la esterilización por vapor de una solución acuosa no
BI
afecta sus propiedades.
Las soluciones acuosas son susceptibles al crecimiento de moho y en consecuencia
Y
requiere que se le agreguen preservantes.
IA
La povidona es compatible con una amplia gama de soluciones con sales
AC
inorgánicas, resinas naturales y sintéticas y otros químicos.
RM
Almidón de maíz pregelatinizado, es un almidón que ha sido procesado química y

mecánicamente al romper todas o parte de los gránulos de almidón y así obtener un
FA
almidón con mejores características de flujo, compresibilidad y capacidad de

desintegración. El almidón pregelatinizado se encuentra como un polvo blanco a
DE
blanquezino de textura gruesa a fina; inodoro y tiene un ligero sabor característico.

Ligeramente soluble en agua fría, insoluble en alcohol etílico, soluble en agua
CA
caliente.1
Se utiliza en formulaciones de comprimidos y cápsulas como diluyente, aglutinante

TE
y desintegrante en diversas concentraciones.

IO
Estearato de magnesio, s un polvo fino, blanco, precipitado, impalpable de baja

BL
densidad aparente y presenta un ligero olor y sabor característico. El polvo es graso

al tacto y se adhiere a la piel.
BI
Prácticamente insoluble en etanol (al 95 %), éter y agua, ligeramente soluble en

benceno caliente o etanol caliente.
21
La HPMC es un éter de la celulosa con grupos metilo e hidroxipropilo (Fig. 2). La

Real La define como una celulosa parcialmente O-metilada y O-(2-
A
IC
hidroxipropilada). La HPMC se presenta como polvos o gránulos blancos, blanco
amarillentos o blanco grisáceos, con carácter higroscópico. La cantidad de agua
M
absorbida depende del contenido inicial de humedad, de la temperatura y de la
UI
humedad relativa del aire circundante.23
Q
Los grados o tipos de HPMC dependen de la relación y distribución de los grupos
O
funcionales presentes en la molécula, de tal manera que dependiendo del contenido
BI
en grupos metoxi (-OCH3), contenido en grupos hidroxipropoxi (-OCH2CH (OH)
CH3) y peso molecular total, pueden diferenciarse grados de HPMC con
Y
propiedades y comportamiento distintos.23
IA
La HPMC se emplea como aglutinante de granulados (granulación húmeda y seca
AC
(2 -5 % m/m)) y como agente de recubrimiento (2-20 % m/m). Asimismo, se usa
como agente estabilizador (viscosizante) de suspensiones y emulsiones.23
RM
También se utiliza para evitar la coalescencia y la formación de sedimentos, ya que

FA
actúa como protector de coloides. Otras aplicaciones incluyen su empleo en la

fabricación del involucro de cápsulas, adhesivo en vendas de plástico, agente
DE
humectante en gotas oftálmicas y lágrimas artificiales, así como su uso en cosmética

y productos alimenticios.23
CA
El Agua Purificada se emplea como excipiente en la producción de preparaciones

no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza
TE
de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no

parenteral. A menos que se especifique algo diferente. También se hace referencia
IO
al Agua Purificada en toda la U5P-NF. El Agua Purificada debe cumplir con los
BL
requisitos de pureza química, iónica y orgánica, y debe protegerse de la

contaminación microbiana. La calidad mínima del agua fuente, o agua de
BI
alimentación para la producción de Agua Purificada es la del Agua Potable.
22
Esta agua de alimentación puede purificarse usando operaciones unitarias que

incluyen la desionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa,
la filtración u otros procedimientos de purificación adecuados. Los sistemas de agua
A
purificada que funcionan bajo condiciones ambientales son susceptibles a la
IC
formación de biopelículas de microorganismos, difíciles de erradicar, que pueden
M
ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microorganismos viables en el
UI
agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienización y
seguimiento microbiológico para asegurar una apropiada calidad microbiológica del
Q
agua en los puntos de uso.22
O
BI
Los excipientes en especial los agultinantes usados en la granulación húmeda
pueden modificar la formulación de un producto mejorando sus características y la
Y
calidad de este.
IA
HPMC, un bio-polímero-derivado de celulosa, y el PVP, ambos están disponible en
AC
forma de polvo, no iónico, soluble en agua y formas películas.
RM
La solución aglutinante con PVP, necesita Poca concentración de agua para dar
buena cohesividad.
FA
DE
Dentro de las pruebas físico-mecánicas tenemos a la Desintegración, esta prueba

sirve para determinar si las tabletas o cápsulas se desintegran dentro del tiempo
establecido cuando se las coloca en un medio líquido en las condiciones
CA
experimentales que se presentan a continuación. Se requiere el cumplimiento con

TE
los límites de Desintegración establecidos en las monografías individuales excepto

cuando la etiqueta indica que las tabletas o cápsulas están destinadas para su uso
IO
como trociscos (troches) o para ser masticadas o están diseñadas como formas
BL
farmacéuticas de liberación prolongada o formas farmacéuticas de liberación

retardada. Determinar el tipo de unidades en análisis según lo que indique el
BI
etiquetado o por observación y aplicar el procedimiento correspondiente a 6 o más

unidades de dosificación.22
23
A los efectos de esta prueba, la desintegración no implica la disolución completa de

la unidad ni de su ingrediente activo. Se define como desintegración completa al
estado en el cual los residuos de la un1dad, excepto la cubierta insoluble de una
A
cápsula o los fragmentos del recubrimiento insoluble, que permanezcan en el tamiz
IC
del aparato De prueba o se adhieran a la superficie inferior del disco, constituyen
M
una masa blanda sin un núcleo firme y palpable.
UI
La Fuerza de ruptura, Es la fuerza requerida para que se fracturen (es decir, se
Q
rompan) en un plano específico. Por lo general las tabletas se colocan entre dos
O
platinas, una de las cuales se mueve para aplicar suficiente fuerza a la tableta hasta
BI
ocasionar su fractura. En caso de tabletas convencionales redondas (de corte
transversal circular), la carga ocurre a través del diámetro (lo que se llama en
Y
ocasiones carga diametral) y la fractura ocurre en ese plano. 22
IA
En la literatura farmacéutica, la fuerza de ruptura de las tabletas se conoce
AC
comúnmente como dureza; sin embargo, el uso de este término se presta a
confusiones.
RM
El término resistencia a la rotura describe la verdadera naturaleza de la prueba.

Con el fin de conseguir la suficiente precisión estadística para la determinación de la
FA
fuerza de ruptura promedio, se deben analizar como mínimo muestras de 6 tabletas.

La fuerza de ruptura promedio por sí sola puede ser adecuada para cumplir el
DE
propósito de controlar la calidad del proceso o del producto. En casos en los que la
fuerza de ruptura pueda ser particularmente crítica, se debe disponer de los valores
CA
individuales y promedio de fuerza de ruptura.

Por lo general, los medidores de fuerza de ruptura modernos se calibran en
TE
kilopondios o newtons.22
IO
Friabilidad, una propiedad relacionada con la dureza es la friabilidad de la tableta.

Las tabletas deben ser capaces de resistir los rigores de la manipulación y transporte
BL
en la planta de fabricación, en el sistema de distribución del medicamento y, ya en

BI
el mercado, en manos de los usuarios finales (pacientes/ consumidores). Los

procesos de fabricación como el recubrimiento, el envasado y la impresión pueden
implicar un estrés considerable que las tabletas deben estar en condiciones de
24
soportar. Por esas razones, la resistencia mecánica de las tabletas reviste una
importancia considerable y es un factor que se mide en forma rutinaria. La
resistencia de la tableta sirve a la vez como criterio para conducir el desarrollo del
A
producto y como una especificación de control de calidad.
IC
Una prueba empleada con frecuencia para medir la capacidad de las tabletas para
M
resistir fuerzas mecánicas consiste en ponerlas a rotar en un cilindro rotatorio con el
UI
fin de determinar su resistencia a las desportilladuras y a la abrasión de su
Q
superficie.
O
El porcentaje de pérdida de peso después de la rotación se conoce como friabilidad
BI
de las tabletas.
La medición de la friabilidad de tabletas complementa otras mediciones de
Y
resistencia física tales como la fuerza de ruptura de las tabletas.
IA
Usar un tambor de polímero sintético transparente, un diámetro interno entre 283 y
AC
291 mm y una profundidad entre 36 y 40 mm, que tenga superficies internas pulidas
y que sufra acumulación de estática mínima (ver figura de un aparato típico). Un
RM
lado del tambor es desmontable.

Las tabletas dan vuelcos en cada vuelta del tambor por medio de una proyección
FA
curvada, que tiene un radio Interno entre 75,5 y 85,5 mm y que se extiende desde el
medio del tambor hacia la pared exterior. El diámetro externo del anillo central
DE
mide entre 24,5 y 25,5 mm. El tambor está sujeto al eje horizontal de un dispositivo
que rota a 25 ± 1 rpm. De esta manera, en cada vuelta las tabletas ruedan o se
CA
deslizan y chocan contra la pared del tambor o entre ellas.

Para tabletas con un peso unitario igual o menor a 650 mg, tomar una muestra de
TE
tabletas enteras correspondiente lo más cercano posible a 6,5 g. Para tabletas con un
peso unitario mayor de 650 mg, tomar una muestra de 10 tabletas enteras. Debe
IO
quitarse el polvo de las tabletas cuidadosamente antes de realizar la prueba. Pesar

BL
con exactitud la muestra de tabletas y colocarla en el tambor. Hacer girar el tambor

100 veces y retirar las tabletas. Quitar el polvo suelto de las tabletas como se hizo
BI
anteriormente y pesar con exactitud.22

Generalmente, la prueba se realiza una vez. Si se encuentran tabletas claramente
agrietadas, segmentadas o rotas en la muestra de tabletas después de la prueba, la
25
muestra no ha pasado la prueba. Si los resultados son difíciles de interpretar o si la

pérdida de peso es mayor que el valor esperado, debe repetirse la prueba dos veces y
determinar la media de las tres pruebas. Para la mayoría de los productos se
A
considera aceptable una pérdida media máxima de peso de las tres muestras de no
IC
más de 1 ,0%.22
M
Si el tamaño o la forma de las tabletas causa una rotación irregular, ajustar la base
UI
del tambor de modo que forme un ángulo de aproximadamente 10° con el eje
horizontal y las tabletas no se atasquen cuando quedan una junto a otra, lo que evita
Q
que caigan libremente.22
O
Peso promedio, el llenado volumétrico de la cavidad matriz determina el peso del
BI
comprimido compactado. En el montaje de la maquina se ajusta el llenado para dar
Y
un comprimido con el peso deseado, que se conforma con la cantidad de granulado
que contiene el componente terapéutico que figura en el etiquetado. Una vez que la
IA
maquina está en funcionamiento, el peso de los comprimidos se controla en forma
AC
manual o electrónica para asegurar que este se mantiene adecuado durante el
proceso.22
RM
Disolución, las tabletas, capsulas con recubrimiento entérico, capsulas de gel suave,
FA
son algunos de los productos que se analizan. Según la fase de vida en la cual se
encuentre un medicamento, se realiza una prueba de perfil de disolución o una
DE
prueba de momento especifico en el tiempo. Si un medicamento está en la fase de

investigación (Investigacional New Drug Aplication, INDA) o en la fase de
CA
aplicación de un nuevo medicamento (New Drug Aplication, NDA) se lleva a cabo

una prueba de perfil de disolución. En los productos comerciales se lleva a cabo la
TE
prueba de momento específico en el tiempo para la estabilidad del producto y la

emisión. Esta etapa se lleva a cabo para todas las pruebas y generalmente busca Q
IO
del 75%, luego de una cantidad específica de tiempo. 22

BL
Si no se encuentran porcentajes adecuados de Q, las pruebas perfil de disolución y

BI
las pruebas de momento específico en el tiempo podrían necesitar pruebas de

seguimiento en etapas definidas:
26
Etapa S1
Número de unidades: 6. Cada unidad no es menor que Q + 5% luego de un tiempo

especificado.
A
IC
Etapa S2
M
Número de unidades 12. Si alguna unidad individual no cumple los resultados de la
UI
etapa 1, la prueba se repite con 6 unidades más. El promedio de 12 unidades (S1 +
Q
S2) es igual o mayor a Q, y ninguna menor a Q -15%.
O
Etapa S3
BI
Número de unidades 12 Esta etapa se lleva a cabo si la etapa 2 falla. En S3 se
Y
prueban doce unidades adicionales. El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es
IA
12 igual o mayor a Q, no más de dos unidades son menores que Q -15%, y ninguna
AC
unidad es menor que Q -25%. Un error en el criterio S3 ocasionara que el producto
falle en la prueba de disolución.
RM
Procedimiento para la prueba de disolución de momento especifico en el tiempo:

FA
1. Ajustar el equipo a las condiciones de análisis especificadas en el QAP (tipo

de aparato, altura de las paletas, temperatura del baño térmico).
DE
2. Preparar el medio de disolución, verificar el pH si es necesario y pesar las

formas farmacéuticas.
CA
3. Llenar los recipientes con el medio de disolución y esperar a que se equilibre a

TE
una temperatura de 37°C.
4. Colocar las paletas dentro de los recipientes y colocar las cubiertas. Ajustar los
IO
RPM según el método.

BL
5. Esperar que el equipo se encuentre equilibrado. Agregar una forma

BI
farmacéutica por recipiente, iniciando el cronometro el momento de agregar la

primera de las formas farmacéuticas en el medio de disolución.
27
6. Retirar la alícuota en cada uno de los recipientes, en el intervalo de tiempo

definido por el método, empleando una jeringa y una cánula.
7. Filtrar la alícuota empleando un filtro especificado por el método, desechando
A
IC
los primeros mililitros. Filtrar la cantidad adecuada al tubo de prueba o balón
aforado según lo indique el método.
M
UI
8. Realizar el tratamiento adecuado a la muestra según sea el caso y realizar la
medición por espectrofotometría UV- visible.
Q
O
Se reporta el valor Q (cantidad de producto disuelto en un momento especifico de
BI
tiempo) que se encuentra entre 85% y 115% o según lo indique el método.
Y
Estabilidad se define como la extensión o el tiempo durante el cual un producto
mantiene dentro de unos límites específicos y a través del período de
IA
almacenamiento y uso (su vida media) las mismas propiedades y características que
AC
poseía en el momento de su fabricación.22, 24
RM
El propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia de cómo la

calidad de un principio activo o medicamento varía con el tiempo bajo la influencia
FA
de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la

luz ambiental, y establecer un período de vida media y las condiciones de
DE
almacenamiento recomendadas.24
Estudios de estabilidad a largo plazo, aplicables a estudios de estabilidad de

CA
rutina, se realizan bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el

producto. Su tiempo de duración es mínimo 12 meses y debe ser continuada por un
TE
período de tiempo suficiente para estimar su tiempo de vida de almacenamiento.25

IO
* En la segunda revisión de la guía de la ICH Q1 AR se propone como condición de

BL
almacenamiento alternativa en los estudios de estabilidad a largo plazo: 30 ºC + 2

ºC / 65 % HR + 5 % HR, con la finalidad de que los resultados obtenidos puedan
BI
garantizar la estabilidad del principio activo o medicamento conservado en

cualquier región climática del mundo.27
28
Estudios de estabilidad acelerada, estudios diseñados para incrementar la tasa de

degradación química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a
condiciones de almacenamiento muy severas como parte de un estudio de
A
estabilidad establecido. Los datos de estos estudios, en conjunto con los datos de los
IC
estudios a largo plazo, pueden ser usados para estimar los efectos químicos a mayor
M
largo plazo a condiciones no aceleradas y evaluar el efecto a corto plazo que podría
UI
ocurrir durante el embarque, por ejemplo; y apoyar extrapolaciones de estabilidad
en las condiciones de conservación propuestas.26
Q
O
El proceso de formulación de una forma farmacéutica solida comprende no solo el
BI
conocimiento de propiedades físicas químicas del principio activo y los excipientes,
sino también de las etapas de fabricación y duración de los procesos relacionados.
Y
En el presente trabajo se desarrollaron dos formulaciones en la cuales se cambio uno
IA
de los excipientes y se mejoro el proceso de fabricación de las tabletas de tramadol
AC
HCl 37,5 mg + paracetamol 325 mg por granulación húmeda, los cuales fueron
sometidas durante el proceso de fabricación como núcleos a pruebas
RM
fisicomecanicas tales como aspecto, variación de peso, dureza, friabilidad,

desintegración, disolución y contenido; y también a estudios de estabilidad
FA
acelerada y a largo plazo con parámetros fisicoquímicos tales como aspecto, peso
promedio, disolución, contenido y examen microbiológico. Los resultados fueron
DE
evaluados entre sí por medio de análisis de tablas.

CA
TE
IO
BL
BI
29
OBJETIVOS
1.1 OBJETIVO PRINCIPAL
A
1. Obtener un producto por granulación húmeda que cumpla con las
IC
especificaciones técnicas y de calidad.
M
1.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS
UI
Q
1. Cambiar la formulación y mejorar el procedimiento de fabricación de
O
las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL
BI
CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.
2. Comparar los distintos procedimientos de fabricación de fórmulas de
Y
las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL
IA
CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.
3. Optimizar el rendimiento de producción de las tabletas de
AC
PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5
RM
mg Tabletas Recubiertas.
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
30
II. MATERIAL Y METODO
2.1 EQUIPOS Y MATERIALES
A
2.1.1. EQUIPOS
IC
• Balanza OHAUS PA 313
M
• Mezclador GUEDU
UI
Q
• Granulador DC
O
• Granulador Frewitt
BI
• Mezclador
Y
• Balanza CD 31
• Friabilizador Erweka IA
AC
• Calibrador con indicación Digital
RM
• Desintegrador Erweka Modelo ZT3-4

FA
• Durómetro Erweka TBH
• Balanza de humedad OHAUS

DE
• Tableteadora rotativa
CA
• Recubridora
TE
• Agitador Premier
IO
• Disolutor ERWKA DTG

BL
• Cromatografo liquido Agilint 1200

BI
2.1.2. MATERIALES
• Bandejas de acero inoxidable
31
• Cucharones de acero inoxidable
• Mallas de acero inoxidable N° 10, Nº 20 y Nº 60
A
• Bolsas plásticas de polietileno
IC
2.2 COMPONENTES DE LAS FORMULACIONES
M
UI
Formulación A
Q
• Tramadol clorhidrato
O
• Paracetamol
BI
• Almidón de maíz desecado
Y
• Hidroxipropilmetilcelulosa
• Almidón de maíz pregelatinizado IA

AC
• Estearato de magnesio
RM
• Sodio almidón glicolato

FA
•Agua purificada
DE
Formulación B
• Tramadol clorhidrato
CA
• Paracetamol
TE
• Almidón de maíz desecado

IO
• Almidón de maíz pregelatinizado

BL
• Estearato de magnesio
BI
• Sodio almidón glicolato
•Polivinil pirrolidona
32
•Agua purificada
2.3 DESCRIPCION DEL METODO
A
Se fabricaron 6 lotes industriales pilotos (3 lotes con la formulación A: 1, 2 y 3 y 3
IC
lotes con la formulación B: I, II y III, ambas formulaciones de 100 000 tabletas
M
cada lote).
UI
Q
2.3.1 FORMULACIONES CUALI-CUANTATIVAS DEL NUCLEO DE LAS
O
TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO
37,5 mg
BI
2.3.1.1 FORMULACION A
Y
N° COMPONENTES FUNCION CANTIDAD
IA TEORICA
AC
1 TRAMADOL CLORHIDRATO Principios 3,750 kg
2 PARACETAMOL activos 32,500 kg
3 ALMIDON DE MAIZ DESECADO Diluyente 2,600 kg
RM
4 ALMIDON PREGELATINIZADO 0,650 kg

5 HIDROXIPROPILMETILCELULOSA Aglutinante 2,600 kg
15cps
FA
6 SODIO ALMIDON GLICOLATO Desintegrante 0,650 kg

7 ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0,250 kg
8 AGUA PURIFICADA Solvente 15,000 kg
DE
Total 43,000 kg
CA
TE
2.3.1.1.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)

IO
BL
BI
33
PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LA FORMULACION A
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
34
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
35
A
IC
2.3.1.2 FORMULACION B:
M
UI
N° COMPONENTES FUNCION CANTIDAD
TEORICA
Q
1 TRAMADOL CLORHIDRATO Principios 3,750 kg
O
2 PARACETAMOL activos 32,500 kg
3 ALMIDON DE MAIZ DESECADO 2,600 kg
BI
4 ALMIDON PREGELATINIZADO Diluyente 1,950 kg
Y
5 POLIVINIL PIRROLIDONA Aglutinante 1,300 kg
6 SODIO ALMIDON GLICOLATO Desintegrante 0,650 kg
IA
7 ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0,250 kg
8 AGUA PURIFICADA Solvente 7,000 kg
AC
Total 43,000 kg
RM
2.3.1.2.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)

FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
36
PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LA FORMULACION B
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
37
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
38
2.3.2 FORMULACION CUALI-CUANTITATIVA DE LA RECUBIERTA DE LAS
A
TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5
mg TABLETAS RECUBIERTAS
IC
M
UI
COMPONENTES FUNCIÓN CANTIDAD
TEORICA
Q
Opadry blanco II Formador 2,000 kg
O
88 F18-378/422 de película
BI
(Polímero)
Agua purificada Solvente 8,000 kg
Y
IA
AC
2.3.2.1 PROCEDIMIENTO (Método Operatorio)
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
39
PROCEDIMIENTO DE RECUBIERTA DE LAS FORMULACIONES A Y B
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
40
2.4. ENSAYOS REALIZADOS A LOS NUCLEOS DURANTE LA FASE DE

COMPRESIÓN
A. ASPECTO
A
IC
Método Inspección visual
Procedimiento
M
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio, medio
UI
y final del proceso; se observaron visualmente cada tableta muestreada sobre fondo blanco
Q
y luz blanca. Se anotaron los defectos encontrados.
O
Clasificación de defectos:
BI
Defectos críticos: presencia de partículas metálicas en su superficie, presencia de puntos
negros mayores a 1mm.
Y
Defectos mayores: comprimidos rotos, laminados, con bordes defectuosos, muy frágiles.
IA
Defectos menores: comprimidos con ligero desgaste en el borde, con ligera porosidad en su
AC
superficie.
B. VARIACION DE PESO
RM
Procedimiento
Se tomaron muestras de 20 tabletas de la maquina tableteadora en operación, se pesaron
FA
individualmente en la balanza analítica y se registraron. Se evaluó según USP XXXVI.

La frecuencia de muestreo para la fórmula A y B fue cada treinta minutos.
DE
C. DUREZA
Procedimiento
CA
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación; se colocaron

en el Durómetro, se midió la fuerza requerida para romper la tableta, se calculó la media y
TE
registró.
La frecuencia de muestreo para la fórmula A y B fue cada 2 h.
IO
D. FRIABILIDAD
BL
Procedimiento
Se tomaron muestras al inicio, medio y final del proceso, la cantidad de tabletas equivalente
BI
a 6,5 g (aprox. 55 tabletas) las cuales fueron desempolvadas cuidadosamente antes de llevar
a cabo la prueba. Se pesaron las tabletas (Pi).
41
La friabilidad se determinó a 25 rpm durante 4 minutos en el friabilizador según USP

XXXVI. Se retiraron las tabletas del equipo, libres de polvo y se pesaron (Pf).
A
Cálculos:
IC
Friabilidad (%) = (Pi - Pf) x 100
M
Pi
UI
Donde:
Pi = Peso inicial de las tabletas
Q
Pf = Peso final después del rodamiento de las tabletas
O
E. DESINTEGRACIÓN
BI
Procedimiento
Y
Se tomaron muestras de 6 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio y final
del proceso de compresión, las cuales se colocaron en las canastillas del equipo de
IA
desintegración según lo establecido en USP XXXVI. Se registraron los tiempos obtenidos.
AC
F. DOSAJE DE PRINCIPIO ACTIVO
H. DISOLUCIÓN
RM
2.5. ENSAYOS REALIZADOS EN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

FA
Las dos formulaciones (Formulación A: lotes 1,2 y 3; Formulación B: I, II y III) fueron

sometidas a condiciones de estabilidad recomendadas por la USP XXXVI.
DE
Condiciones de estudio a largo plazo:

Temperatura: 30°C +/- 2°C
CA
Humedad relativa: 65% +/- 5%

Condiciones aceleradas:
TE
Temperatura: 40°C +/- 2°C

IO
Humedad relativa: 75% +/- 5%

BL
Analizadas a 0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 18 meses y condiciones

BI
aceleradas en las siguientes pruebas:
42
A. ASPECTO
Método Inspección visual
Procedimiento
A
Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tabletedora en operación al inicio, medio
IC
y final del proceso; se observaron visualmente cada tableta muestreada sobre fondo blanco
M
y luz blanca. Se anotaron los defectos encontrados.
UI
B. PESO PROMEDIO
Procedimiento
Q
Se tomaron 20 tabletas, se pesaron individualmente en la balanza analítica y se registraron.
O
C. DISOLUCION
BI
Procedimiento
Y
Se tomaron 6 tabletas en 900 ml de HCl 0,1 N a 37° C por 60 min a 50 RPM, Disolutor de
paletas.
D.CONTENIDO
IA
AC
Método cromatografía liquida.
Procedimiento
RM
Se tomaron 20 tabletas las cuales se molieron y pesaron, posteriormente se analizaron en el

Cromatógrafo líquido.
FA
E. EXAMEN MICROBIOLOGICO
Se procedió según la USP XXXVI.
DE
2.6. ESPECIFICACIONES
CA
TABLETAS EN FASE DE COMPRESIÓN

CARACTERÍSTICAS ESPECIFICACIONES*
TE
ASPECTO Tabletas de color blanco, bicóncavas, lisas, sin

IO
ninguna inscripción en sus superficies.

VARIACION DE PESO 430 mg/tab +- 5% (445 mg- 415 mg) mg/tab
BL
IDENTIFICACIÓN
BI
Tramadol clorhidrato Debe cumplir

Paracetamol
43
DUREZA 8,0 a 12,0 Kp

FRIABILIDAD Menor ó igual 1%
DESINTEGRACIÓN Menor de 15 minutos
A
CONTENIDO/TABLETA
IC
Tramadol clorhidrato 90-110% (33,75mg – 41, 25mg)
M
Paracetamol 90-110% (292,5mg – 357, 5mg)
UI
DISOLUCIÓN
Q
Tramadol clorhidrato No menos de 70% (Q)
O
Paracetamol No menos de 70% (Q)
BI
* Según técnica propia
Y
TABLETAS EN ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CARACTERÍSTICAS
IA
ESPECIFICACIONES
AC
ASPECTO * Tabletas recubiertas circulares biconvexas de
color blanco.
RM
PESO PROMEDIO * 427,5 mg/tab – 472,5 mg/tab

CONTENIDO/TABLETA *
FA
Tramadol clorhidrato 90-110% (33,75mg – 41, 25mg)

Paracetamol 90-110% (292,5mg – 357, 5mg)
DE
DISOLUCIÓN *
Tramadol clorhidrato No menos de 70% (Q)
CA
Paracetamol No menos de 70% (Q)

EXAMEN MICROBIOLOGICO**
TE
Recuento total de microorganismos

aerobios
IO
<= 103 UFC/g

Recuento total combinado de hongos
BL
<= 102 UFC/g

filamentosos y levaduras
Prueba de microorganismos específicos AUSENTE/g
BI
*Según técnica propia

**Según USP XXXVI
44
2.7 EVALUACION DEL RENDIMIENTO DE LOS LOTES USADOS PARA LAS

FORMULACIONES
A
Cada uno de los lotes de un producto terminado cuenta con un historial sobre su ciclo de
IC
producción. Se inicia con la emisión de la orden de fabricación y la orden de acondicionado
M
con su hoja de control de mermas respectiva, existente por cada tipo de línea de
UI
producción. Por lo que la industria farmacéutica evalúa cada lote producido en función al
rendimiento considerando siempre la menor merma permitida dentro de especificación.
Q
O
Por tanto el porcentaje de rendimiento teórico de cada lote es la cantidad de producto que
BI
debe obtenerse tras un proceso de manufactura basado en las cantidades del producto
empleado y contemplando la pérdida del proceso en sí.
Y
En la evaluación del rendimiento de los lotes para las formulaciones A y B, se podrá llegar
IA
a una conclusión acerca de la conveniencia del uso de las formulaciones, siendo de esencial
AC
importancia que la cantidad total recibida sea mayor al 97% de la cantidad total entregada,
caso contrario, se exige la justificación ya que la valoración en términos monetarios de
RM
todos los costos tendrían consecuencias económicas para la empresa.

FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
45
III. RESULTADOS
3.1 Resultados Físico químicos de los Núcleos de PARACETAMOL 325 mg +
TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3;
I, II y III.
A
IC
TABLA VIII: Resultados de los Parámetros de Control en Proceso de los
M
Núcleos
UI
Q
Norma Técnica Propia Propia
O
FORMULACION A FORMULACION B
BI
Ensayos Especificaciones Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote I Lote II Lote III
Y
Tabletas de color
IA
blanco,
Conforme Conform Confor Confor Conforme
Aspecto bicóncavas, lisas, Conforme e me me
AC
sin ninguna
inscripción en sus
RM
superficies.
Variación de 430 mg/tab +- 5% 432,80 mg 428,20 mg 427,30m 429,08 429,08 424,18 mg
FA
Peso g mg mg
(445 mg- 415 mg)
mg/tab
DE
Dureza 8,0 a 12,0 Kp 8,23Kp 8,03Kp 8,12 Kp 8,70 Kp 9,30 Kp 9,74 Kp

Friabilidad Menor ó igual
CA
0,55% 0,47% 0,46% 0,27% 0,25% 0,28%

1%
Desintegración Menor de 15 11min 15 11min 35 15 min 12 min 9 min 7 min 03
TE
seg seg 00 seg 34 seg 00 seg seg

minutos
IO
Contenido de
BL
tableta
BI
Tramadol HCl 90-110% ………. 94,60% 101,90% 97,60% 97,0% 98,70%

35,47 mg 38,25 mg 36,54 36,22m 37,00 mg
(33,75mg–41,
mg g
25mg)
46
Paracetamol 90-110% ……….. 98,50% 100,60% 96,60% 97,0% 100,40%

320,12 mg 326,90 313,90 316,60 326,20 mg
(292,5mg–357,
mg mg mg
5mg)
A
Disolución
IC
Tramadol HCl …….. 100,10% 100,3% 97,0 % 97,00% 95,3%
No menos de 70%
M
Paracetamol (Q) …….. 97,8% 98,0% 97,0% 98,0% 96,30%
UI
No menos de 70%
Q
(Q)
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
47
3.2 Resultados Físico químicos de las tabletas recubiertas de PARACETAMOL 325

mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los Lotes Industriales Pilotos: 1,
2 y 3; I, II y III.
A
IC
M
TABLA IX: Resultados de los Parámetros de Control en Proceso de las
UI
Tabletas Recubiertas
Q
Norma Técnica Propia Propia
O
FORMULACION A FORMULACION B
BI
Ensayos Especificaciones Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote I Lote II Lote III
Y
Tabletas de color
IA
blanco,
Conforme Conform Confor Confor Conforme
Aspecto bicóncavas, lisas. Conforme e me me
AC
Variación de 472 mg- 428 mg 343, 3mg 450,6mg 447,4mg 354,7m 447,8m 453,9mg
RM
Peso g g
Dureza 8,0 a 12,0 Kp 9,0 Kp 8,9 Kp 9,7 Kp 11,5 Kp 12,0 Kp 10,9 Kp

FA
Friabilidad Menor ó igual 0,58% 0,45% 0,40% 0,17% 0,20% 0,22%

1%
DE
Desintegración Menor de 15 9 min 15 10 min 15 12 min 7 min 7 min 9 min 34

seg seg 00 seg 14 seg 20 seg seg
minutos
CA
Disolución
Tramadol HCl …….. 99,30% 98,9% 98,0 % 100,00 99,3%
No menos de 70%
%
TE
Paracetamol (Q) …….. 96,8% 94,0% 98,0% 96,00%

98,2%
No menos de 70%
IO
(Q)
BL
BI
48
A
3.3 Resultados de Estabilidad de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg para los
IC
Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3; I, II y III.
M
UI
TABLA X: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada,
Q
parámetro ASPECTO (T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
O
BI
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES
FORMULACION A
Y
LOTE 1 Conforme Conforme Conforme
IA
AC
RM
FORMULACION B
LOTE I Conforme Conforme Conforme
LOTE II FA Conforme Conforme Conforme
DE
LOTE III Conforme Conforme Conforme
ASPECTO * Tabletas recubiertas circulares biconvexas de color

C A
blanco.
TE
O
B LI
BI
49
A
IC
M
UI
TABLA XI: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro PESO PROMEDIO (T:
40°C+-2°C H%:75%+-5%)
Q
O
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES Variación (entre 0
BI
Resultados
meses y
Y
6 meses)
IA
FORMULACION A
AC
LOTE 1 467,25 mg 467,2 mg 467,2mg Disminuyo 0,05 mg Cumplió
LOTE 2 465,3 mg 465,54 mg 465,4mg Aumento 0,10 mg Cumplió
RM
LOTE 3 468,0 mg 468,5 mg 468,65mg Disminuyo 0,65 mg Cumplió
FORMULACION B
LOTE I 442,30 mg FA 445,0 mg 443,80 mg Aumento 1,50 mg Cumplió
DE
LOTE II 438,40 mg 448,30 mg 445,80 mg Aumento 7,40 mg Cumplió
LOTE III 432,87 mg 432,00 mg 431,80 mg Aumento 1,07 mg Cumplió
C A
TE
Peso promedio* 427,5 mg- 472,5 mg

O
B LI
BI
50
A
IC
TABLA XII: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro DISOLUCION
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
M
UI
meses y Resultados
Q
6 meses)
O
FORMULACION A
BI
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl 89,24% 93,70% 94,20% Aumento 4,96%
Y
Paracetamol 91,03% 92,20% 95,70% Aumento 4,67%
IA
LOTE 2 Cumplió
96,10% 95% 96% Disminuyo 0,10%
AC
Tramadol HCl
Paracetamol 92% 94,30% 98% Aumento 6,00%
RM
LOTE 3 Cumplió
Tramadol HCl 94% 96% 95,20% Aumento 1,20%
Paracetamol 93,80% 98% 93% Aumento 0,80%
FORMULACION B
LOTE I
FA Cumplió
DE
Tramadol HCl 97,70% 102% 98% Aumento 0,30%

Paracetamol 97,20% 100,70% 99% Aumento 2,00%
A
LOTE II Cumplió
C
Tramadol HCl 97% 96,50% 98,30% Aumento 1,30%

97% 99,80% 99,30%
TE
Paracetamol Aumento 2,30%

LOTE III Cumplió
O
Tramadol HCl 100,1% 90,67% 85,70% Disminuyo 14,40%

97,80% 92,80% 85,20%
LI

B
BI
DISOLUCIÓN (Tramadol +Paracetamol) No menos de 70%

51
A
IC
M
TABLA XIII: Resultados del Estudios de estabilidad acelerada, parámetro CONTENIDO
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
UI
Q
O
meses y Resulta-
6 meses) dos
BI
FORMULACION A
Y
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl 37,54 mg/tab 36,5 mg/tab 35,8 mg/tab Disminuyo 1,74
IA
100,1% 97,3% 93,34% mg/tab.
AC
324,10 mg/tab 305,17mg/tab 306,10 mg
Paracetamol
99,72% 93,90% 94,2%
Disminuyo 18,0
RM
mg/tab.
LOTE 2 Cumplió
…….. …….. ……..
Tramadol HCl
Paracetamol FA ……..
DE
LOTE 3 Cumplió
Tramadol HCl …...... …….. …….. ……..
Paracetamol
A
FORMULACION B
C
LOTE I Cumplió
TE
Tramadol HCl 36,54 mg/tab. 36,75 mg/tab 36,9 mg/tab Aumento 0,36 mg/tab
97% 98% 98,4%
O
312,50 mg/tab 316,5 mg/tab. 330,3 mg/tab

Paracetamol Aumento 17,8 mg/tab
LI
96% 97% 101,6%

LOTE II Cumplió
B
Tramadol HCl 36,4mg/tab. 37,71 mg/tab 36,4 mg/tab Ninguna

BI
97,1% 101% 98,4%

52
A
320,7mg/tab 333,0 mg/tab 313,3 mg/tab Disminuyo 7,4 mg/tab
IC
Paracetamol 98,7% 102,0% 96,4%
LOTE III Cumplió
M
Tramadol HCl 35,50 mg/tab. 36,58 mg/tab. 36,9 mg/tab Aumento 1,40mg/tab
UI
94,7% 97,58% 98,7%
318,53mg/tab 321,53mg/tab 320,2 mg/tab
Q
Paracetamol Aumento 1,67 mg /tab
98,0% 98,93% 99,8%
O
BI
CONTENIDO
Y
Tramadol 33,75- 41,25 mg/Tab. Recub.
IA
90%-110%
AC
Paracetamol 292,5%-357,5 mg/Tab. Recub.
90%-110%
RM
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
53
A
TABLA XIV: Resultados de los Estudios de estabilidad acelerada, parámetro EXAMEN
IC
MICROBIOLOGICO: Recuento total de microorganismos aerobios y Recuento total combinado de
hongos filamentosos y levaduras
M
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
UI
Resultados
Q
meses y
O
18 meses)
BI
FORMULACION A
Y
LOTE 1 Ninguna Cumplió
IA
LOTE 2 <10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g Cumplió
AC
LOTE 3 Cumplió
FORMULACION B
RM
LOTE I Ninguna Cumplió
LOTE II <10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g Cumplió
LOTE III FA Cumplió
DE
Recuento total de microorganismos aerobios. <= 103 UFC/g
A
<= 102 UFC/g

C
Recuento total combinado de hongos filamentosos y

levaduras
TE
O
B LI
BI
54
TABLA XV: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN
A
IC
MICROBIOLOGICO: Prueba de microorganismos específicos
M
(T: 40°C+-2°C H%:75%+-5%)
UI
ENSAYOS 0 3 MESES 6 MESES Variación (entre 0
Resultados
MESES meses y
Q
18 meses)
O
BI
FORMULACION A
Y
LOTE 2 AUSENTE/g Cumplió
IA
LOTE 3 Cumplió
AC
FORMULACION B
RM
LOTE II AUSENTE/g Cumplió
LOTE III FA Cumplió
DE
A
AUSENTE/g
C
Prueba de microorganismos específicos

TE
O
B LI
BI
55
A
IC
TABLA XVI: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo parámetro ASPECTO
M
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
UI
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES 18 MESES Resultados
Q
FORMULACION A
O
LOTE 1 Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
BI
Y
IA
FORMULACION B
LOTE I Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
AC
LOTE II Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
RM
LOTE III Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Cumplió
FA
DE
ASPECTO * Tabletas recubiertas circulares biconvexas de color

blanco.
C A
TE
O
B LI
BI
56
A
TABLA XVII: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro PESO PROMEDIO
IC
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
M
ENSAYOS 0 MESES 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES 18 MESES Variación (entre 0
UI
Resultados
meses y
Q
18 meses)
O
FORMULACION A
BI
LOTE 1 467,25 mg 467,50 mg 470,70 mg 471,60 mg 445,60 mg 456,30 mg Disminuyo 10,95 mg Cumplió
Y
LOTE 2 456,05 mg 456,10 mg 471,00 mg 471,20 mg 467,00 mg 461,80 mg Aumento 5,75 mg Cumplió
IA
LOTE 3 465,50 mg 464,80 mg 470,60 mg 470,00 mg 465,10 mg 459,60 mg Disminuyo 5,90 mg Cumplió
AC
FORMULACION B
LOTE I 442,30 mg 442,50 mg 445, 30 mg 440,00 mg 445,70 mg 452, 30 mg Aumento 10,00 mg Cumplió
RM
LOTE II 438,40 mg 449,30 mg 447,4 mg 448,30 mg 450,10 mg 449,80 mg Aumento 11,40 mg Cumplió
LOTE III 432,87 mg 433,90 mg
FA
434,20 mg 434,50 mg 433,27 mg 443,20 mg Aumento 10,33 mg Cumplió
DE
A
Peso promedio* 427,5 mg- 472,5 mg

C
TE
O
B LI
BI
57
A
TABLA XVIII: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro DISOLUCION
IC
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
M
UI
meses y Resultados
18 meses)
Q
FORMULACION A
O
LOTE 1 Cumplió
BI
Tramadol HCl 89,24% 95% 90% 86% 85% 90% Aumento 0,76%
Paracetamol 91,03% 94% 92% 78% 96% 90% Disminuyo 1,03%
Y
LOTE 2 Cumplió
IA
Tramadol HCl 90% 96% 94% 89,30% 88% 92% Aumento 2,00%
89% 94,70% 92% 79% 97% 90%
AC
LOTE 3 Cumplió
RM
Tramadol HCl 93% 96% 95% 88% 87% 93,50% Aumento 0,50%
Paracetamol 91,50% 93,80% 93,70% 79,50% 96% 89% Disminuyo 2,50%
FORMULACION B
LOTE I
Tramadol HCl 98% 101% 97%
FA 98% 98% 98% No variación
Cumplió
DE
Paracetamol 96% 101% 88% 98,50% 97,40% 98% Aumento 2,00%

LOTE II Cumplió
A
Tramadol HCl 97% 98,50% 96,30% 96,70% 97,0% 96,50% Disminuyo 0,50%
C
Paracetamol 97% 99,80% 97,80% 93,70% 97,4% 98% Aumento 1,00%

TE
LOTE III Cumplió

Tramadol HCl 100,10% 93,70% 84,50% 85,30% 97,60% 100% Disminuyo 0,10%
O
Paracetamol 97,80% 95,50% 83,30% 97,80% 97,80% 101% Aumento 3,20%

B LI
BI
58
DISOLUCIÓN (Tramadol +Paracetamol) No menos de 70%
A
IC
TABLA XIX: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro CONTENIDO (T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
M
UI
meses y Resulta-
Q
18 meses) dos
FORMULACION
O
A
BI
LOTE 1 Cumplió
Tramadol HCl 37,54mg/tab 37,38mg/tab 35,89mg/tab 35,60mg/tab 35,09mg/tab 35,6mg/tab Disminuyo 1,94mg
Y
101,1% 99,7% 95,7% 94,9% 94,0% 94,9%
IA
324,1mg/tab 324,4mg/tab 313,1mg/tab 316,6mg/tab 299,6mg/tab 304,5mg/tab
Paracetamol Disminuyo19,6 mg
99,72% 99,83% 96,3% 97,4% 92,0% 93,7%
AC
LOTE 2
Tramadol HCl …….. …….. …….. …….. …….. …….. …….. ……..
RM
Paracetamol
LOTE 3
…...... …….. …….. …...... …….. ……..
Tramadol HCl
Paracetamol FA …….. ……..
DE
FORMULACION
B
A
LOTE I Cumplió
C
TE
97,0% 98,0% 98,1% 96,8% 98,6% 99,1%

Paracetamol Disminuyo1,1 mg
O
96,0% 97,0% 98,3% 96,8% 98,8% 96,9%

LOTE II Cumplió
LI
B
97,1% 100,0% 97,3% 98,4% 97,0% 96,6%

BI
59
A
Paracetamol 98,7% 104,0% 100,4% 99,8% 100,2% 98,6% Disminuyo2,20 mg
IC
LOTE III Cumplió
Tramadol HCl 35,50mg/tab 36,78mg/tab 36,80mg/tab 36,93mg/tab 36,4mg/tab 36,7mg/tab Aumento 1,20mg
M
94,70% 98,08% 98,1% 98,0% 97,0% 97,9%
UI
Paracetamol Aumento 5,80 mg
98,0% 99,78% 95,0% 99,0% 100,2% 99,8%
Q
O
BI
CONTENIDO
Y
Tramadol 33,75- 41,25 mg/Tab. Recub.
IA
90%-110%
AC
Paracetamol 292,5%-357,5 mg/Tab. Recub.
RM
90%-110%
FA
DE
C A
TE
O
B LI
BI
60
A
TABLA XX: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Recuento total
IC
de microorganismos aerobios y Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras
M
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
UI
Q
Resultados
meses y
O
18 meses)
BI
FORMULACION A
Y
IA
LOTE 2 <10 <10UFC/g <10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g Cumplió
AC
LOTE 3 UFC/g Cumplió
RM
FORMULACION B
LOTE II
LOTE III
<10
UFC/g
<10UFC/g
FA
<10 UFC/g <10UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g Cumplió
Cumplió
DE
C A
TE
Recuento total de microorganismos aerobios. <= 103 UFC/g

<= 102 UFC/g
O
Recuento total combinado de hongos filamentosos y

LI
levaduras.
B
BI
61
A
TABLA XXI: Resultados del Estudios de estabilidad a largo plazo, parámetro EXAMEN MICROBIOLOGICO: Prueba de
IC
microorganismos específicos
M
(T: 30°C+-2°C H%:65%+-5%)
UI
Q
Resultados
meses y
O
18 meses)
BI
FORMULACION
Y
A
IA
AC
LOTE 2 AUSENTE/g Cumplió
RM
LOTE 3 Cumplió
FORMULACION B
LOTE I
FA AUSENTE/g
Ninguna Cumplió
LOTE II Cumplió
DE
LOTE III Cumplió

C A
TE
O
AUSENTE/g
LI
Prueba de microorganismos específicos

B
BI
62
A
3.4 Resultados del % de Rendimiento en el proceso de fabricación de la formulación A en comparación con la
IC
formulación B de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg tabletas recubiertas
para los Lotes Industriales Pilotos: 1, 2 y 3; I, II y III.
M
UI
Q
O
BI
Y
TABLA XXII: Porcentajes de rendimiento de lotes industriales pilotos de 100 MI
%RENDIMIENTO DE LOS LOTES DE 100 MI
IA
FORMULACIONES NUCLEOS TABLETAS RECUBIERTAS %R / lote % merma
AC
FORMULACION A
LOTE 1 97% 85% 91% 9%
LOTE 2 96% 83% 89,5% 10,5%
RM
LOTE 3 97% 86% 91,5% 8,5%
FORMULACION B
LOTE I
LOTE II
LOTE III
99%
98,8%
99,5%
FA
100%
99,9%
99,2%
99,5%
99,35%
99,35%
0,5%
0,65%
0,65%
DE
C A
TE
O
B LI
BI
63
IV. DISCUSIÓN
A
El método de preparación de las tabletas fue por vía húmeda tradicional, pues se ha
IC
demostrado que el fármaco no se afecta con la utilización de solventes en la humectación,
M
ni por los regímenes de temperatura que se utilizan en el secado (50 °C); además, la
UI
granulación húmeda puede aumentar la velocidad de disolución de fármacos pobremente
soluble mediante el otorgamiento de propiedades hidrofílicas a la superficie de los
Q
gránulos.
O
BI
Para el diseño de las formulaciones se tuvo en cuenta que la solución aglutinante que
presenta la formulación A compuesta por HPMC y agua puede brindar una elevada
Y
cohesión entre partículas, obteniéndose gránulos sumamente duros que conspiran contra la
IA
efectividad del proceso de disolución, y se sustituyó por polivinilpirrolidona (PVP) en
AC
solución acuosa en la formulación B.
RM
Todas las operaciones unitarias se realizaron bajo condiciones ambientales de humedad y

Tº controlada (%HR <50% y Tº <25º)
FA
Se establecieron los parámetros de control de proceso que se controlaron a lo largo de todo

el proceso de tableteado y recubrimiento para cumplir con las especificaciones de calidad y
DE
asegurar uniformidad entre lote y lote.

CA
En la tabla VIII, se observa la conformidad del aspecto de los núcleos de tramadol HCl 37,5
mg + paracetamol 325 mg para ambas formulaciones estas se describieron como tabletas de
TE
color blanco, bicóncavas lisas.

IO
En la misma tabla se observan los resultados de variación de peso tanto de la formulación A

manteniéndose constantes y dentro de las especificaciones para los 3 lotes, parámetro que
BL
se evidencia también en la formulación B.

BI
El método usado para determinarla dureza de las tabletas fue la resistencia a la presión, es
así que en la tabla VIII se observa en ambas formulaciones tanto A como B este parámetro
64
dentro de las especificaciones; considerándolas durezas estándares mayores en el proceso

de compresión de los lotes I, II Y III para la formulación B.
A
De acuerdo con los resultados, desde el punto de vista tecnológico, solo hay que señalar un
IC
aumento de la dureza que puede deberse a la consolidación de la estructura de los
comprimidos, mediante ligeras absorciones de humedad ambiental e incremento de las
M
fuerzas enlazantes entre gránulos y partículas de la masa sólida que los conforman.
UI
Q
En la misma tabla se muestran los ensayos de friabalidad mediante el método de desgaste
O
por rotación, en donde las muestras arrogan un resultado de 0,55% para lote 1; 0,47% para
BI
lote 2 y 0,46% para lote 3 usando la formulación A. En la formulación B se observa que
los valores promedios para los tres lotes son menores que en la formulación A por lo que
Y
estos resultados garantizan que la tableta tendría una resistencia mecánica mayor al
IA
desgaste por rodadura, fricción o caída durante el proceso de recubierta, envasado y
AC
almacenamiento.
Los controles de dureza, friabilidad y variación de peso son de suma importancia durante el
RM
proceso del tableteado, los resultados obtenidos en controles de los lotes pilotos industriales
de la formulación B (tabla VIII), nos permitía prever que el proceso de tableteado en estos
FA
podría ser de alto rendimiento, esta presunción fue corroborada con los datos de
rendimiento de la tableteadora obtenidos en la fabricación de los dos primeros lotes
DE
industriales (mostrados en la tabla XVI).
En la tabla VIII, se observan los valores de desintegración de ambas formulaciones tanto A

CA
(lotes 1, 2 y 3) como B (lotes I, II Y III) arrojando un menor tiempo de desintegración para

TE
la formulación B, por lo que se puede deducir que la calidad y la cantidad del aglutinante
(PVP) utilizado en la formulación es adecuado y garantizando la liberación del principio
IO
activo para que pueda disolverse y estar listo para la absorción.

BL
Los análisis de contenido y disolución de paracetamol y tramadol HCl mostrados en la tabla

VIII se encuentran dentro de las especificaciones para las muestras de los seis lotes pilotos
BI
industriales de ambas formulaciones, asegurando la conformidad de estas.
65
En la tabla XI, observamos los resultados de los parámetros de controles en proceso de las
tabletas recubiertas de tramadol HCl 37,5 + paracetamol 325 mg se encuentran dentro de
las especificaciones. Estas tabletas fueron recubiertas con Opadry II, este es un
A
recubrimiento hidrosoluble e independiente del pH que permite la desintegración inmediata
IC
y rápida liberación del principio activo.
M
Permitiendo la calidad superior en la apariencia del producto puesto que el polímero de alta
UI
adhesividad proporciona una excelente definición del logotipo, sobre núcleos difíciles de
Q
recubrir, además de protección de los núcleos sensibles a la humedad ambiental, mejorando
O
así la estabilidad del producto y su período de conservación. La gran flexibilidad de
BI
procesamiento es lo que hace que Opadry II sea un sistema de uso sencillo en todos los
tipos de sustratos y equipos de recubrimiento, evidenciándose en los valores de dureza,
Y
friabilidad y disolución de la formulación B.
IA
En la formulación A (Lotes 1, 2 y 3) el recubrimiento pelicular tuvo problemas se observo
AC
en pleno proceso formación de película, siendo los más frecuentes el pegado de
comprimidos, capping de las tabletas y la porosidad presentes en las caras superiores de
RM
estas, afectando el rendimiento de los lotes.

FA
En los ensayos de estabilidad acelerada, las tabletas de las formulaciones A y B analizadas

mantuvieron constantes su aspecto y color durante los 0, 3 y 6 meses de estudio las.
DE
Los resultados obtenidos en ensayos de contenido y disolución fueron también

satisfactorios (Tablas XII y XIII), para todas las formulaciones comprobándose que las
CA
tabletas cumplieron con todos los parámetros y se mantuvieron dentro de los límites
TE
exigidos por la farmacopea USP XXXVI.

IO
Los estudios de estabilidad acelerada de ambas formulaciones A y B, en el parámetro

aspecto (Tabla X) muestran conformidad descritas tal cual la especificación, tabletas
BL
recubiertas circulares biconvexas de color blanco.

BI
En la tabla XII, la formulación B lote III muestra valores relevantes en la variación entre 0
meses y 6 meses disminuyendo significativamente el porcentaje de disolución en un 14,4%
para tramadol clorhidrato en ese periodo de tiempo.
66
En la Tabla XIII, se observa la formulación A, lote 1 que a pesar de cumplir con las
especificaciones de todos los para metros físico químicos, presenta una variación entre los
0 meses y los 6 mese de menos 18% de dosaje considerándolo como cambio significativo
A
para esa muestra dentro de las recomendaciones técnicas de ICH. Observándose una mejor
IC
resolución en la formulación B.
M
En las tablas XIV y XV, los valores obtenidos determinan que las tabletas poseen un
UI
contaminación microbiológica aceptable, pues se encuentran dentro de los límites
Q
permitidos, además demuestra que en las operaciones unitarias para la fabricación se
O
realizan asépticamente.
BI
Las 2 formulaciones diseñadas como pilotos industriales presentan adecuada calidad
Y
tecnológica y analítica por un período de 18 meses de estabilidad a largo plazo, inclusive
IA
para el parámetro de disolución (Tabla XVIII), aspecto central que se trataba de resolver
AC
por constituir un indicador esencial en la calidad de las tabletas.
Es importante destacar como desde el punto de vista tecnológico, los valores de peso
RM
promedio (Tabla XVII) en todos los casos se encuentran dentro de los límites permitidos
(427,5 mg-472,5 mg). La reproducibilidad de estos valores mediante cada formulación
FA
demuestra que se mantuvo la presión de compresión prácticamente invariable.

DE
Esto habla muy favorablemente de la resistencia mecánica de las tabletas, lo cual no afectó
en lo absoluto la biodisponibilidad, pues se obtienen valores de desintegración muy por
CA
debajo de los 15 min establecidos y valores superiores al 70 % establecido para el ensayo

de disolución. El contenido de ambos principios activos a condiciones de estabilidad a largo
TE
plazo para la formulación B no muestra mucha variación encontrándose dentro de la

especificación (Tabla XIX) caso contrario con los valores de la formulación A.
IO
BL
En la tabla XXII, se observa que los lotes I, II Y III fabricados con la formulación B
muestran un porcentaje de rendimiento mayor y dentro de las especificaciones, lo que evita
BI
las desviaciones por el elevado porcentaje de merma evidenciado en los lotes de la

formulación A.
67
A
IC
M
UI
V. CONCLUSIONES
Q
O
1. La formulación B desarrollada por granulación húmeda, para tabletas de
BI
paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas recubiertas
Y
cumple los parámetros de calidad establecidos en la USP XXXVI y
IA
especificaciones técnicas.
AC
2. Se evaluó el cambio de formulación y el proceso de fabricación de las
tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg tabletas
RM
recubiertas a través de los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo

donde fueron conformes.
FA
3. La formulación B permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los

DE
lotes de tabletas de paracetamol 325 mg + tramadol clorhidrato 37,5mg

tabletas recubiertas.
CA
TE
IO
BL
BI
68
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rowe, Raymond & Sheske. The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Quinta
A
IC
Edición: EEUU: APhA, 2005.
2. Baudrand B. Présentation du thème. STP Pharma Pratiques 1997; 7 (5): 326.
M
3. Rudolph JS. Validation of solid dosage forms. En: Berry IR y Nash R, editores.
UI
Pharmaceutical process validation. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 167-190.
Q
4. La Validación de la teoría a la práctica. Actas del X Encuentro de AEFI: 5-7
O
octubre de 1989. Toledo, 1989. p. 9-20, p. 79-101.
BI
5. Ylla-Català M. La validación un reto actual. Normas para la práctica de una
correcta validación. Ciencia e Industria Farmacéutica. 1983; 2(2ª época) (1): 25-
Y
28.
IA
6. Helman, J. Farmacotecnia Teórica y Práctica. México: Compañía. Editorial
AC
Continental, 1982. p. 64-72, 195-220.
7. Lieberman H, Lachman L, Schwartz J. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol
RM
1. 2º Edición. New York, USA: Editorial Marcel Dekker Inc. pp. 5-13, 57-68, 77-
78, 88-121, 197, 203-224.
FA
8. Swarbrick J. Enciclopedia of Pharmaceutical Technology. Update supplement. 2º

Edición New York, USA: Editorial Marcel Dekker Inc. 2002.pp. 208 – 227; 509 –
DE
530; 908 – 928; 939 – 947; 1242 – 1265; 1646 – 1655; 1663 – 1684; 3193 – 3216;
3553 – 3567; 3653-3672.
CA
9. Hernández, F. Notas Galénicas: Operaciones farmacéuticas con los comprimidos

(mezcla, granulación, compresión). Panace, 3 (8). España. (2002). Fecha de
TE
consulta: 25/07/2013. Disponible en: http://medtrad.org/panacea/IndiceGeneral/n8-

NavascuesHernandez.pdf
IO
10. Departamento de farmacología y terapéutica. (2006). Formas farmacéuticas y vías

BL
de administración. Seminario Práctico 1. Facultad de medicina. Universidad

Autónoma de Madrid. España. pp. 11.
BI
11. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica. Masson. España. pp. 416.
69
12. García, J. y Domínguez-Gil, A. (1993) “Preformulación de Medicamentos”. En

Fauli T., C. Tratado de Farmacia Galénica.1ª Edición. Editorial Luzán 5 S.A.
Madrid. p. 103.
A
13. Rodríguez, I. (1993) “Excipientes de uso en Formas Farmacéuticas Sólidas”. En
IC
Fauli T., C. Tratado de Farmacia Galénica.1ª Edición. Editorial Luzán 5 S.A.
M
Madrid. p. 197-205.
14. Jiménez-Castellanos, M. y Muñoz, A. (1993) “Formas Farmacéuticas Sólidas de
UI
Administración Oral: Comprimidos”. En Fauli T., C. Tratado de Farmacia
Q
Galénica.1ª Edición. Editorial Luzán 5 S.A. Madrid. p. 521-531.
O
15. Gennaro, A. (2000). Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Chapter
BI
84 20ª Edición. Philadelphia College of Pharmacy and Science. Philadelphia. 113-
Y
115.
16. Velasco, M; Muñoz-Ruiz, A.; Monedero, M; Ferrero, M & Jimenez-Castellanos,
IA
M. (1997)” Lubrificantes en la elaboración de comprimidos (III)”. Industria
AC
Farmacéutica, (5): 81-86.
17. Kibbe, A. (2000) Handbook of Pharmaceutical excipients. 3ª Edición. American
RM
Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Press, Washington DC. p. 63-64,

160-161, 143-144, 305-306, 528-529
FA
18. Peck, G.; Baley, G.; McCurdy, V. y Banker, G. (1989) “Tablet Formulation and
Design”. En Lieberman, H. A.; Lachman, L. y Schwartz, J. B. Pharmaceutical
DE
dosage forms: Tablets. Volumen I. 2ª Edición. Marcel Dekker, Inc. New York. p.
88-116
CA
19. Shangraw, R. (1989) “Compressed Tablets by Direct Compression”. En

Lieberman, H. A.; Lachman, L. y Schwartz, J. B. Pharmaceutical dosage forms:
TE
Tablets. Volumen I. 2ª Edición. Marcel Dekker,Inc. New York. p. 197-220

IO
20. Schug SA, combination analgesia in 2005 racional approach: focus on

paracetamol- tramadol. Clin Rheumatol. 2006; 25 (Suppl 1): S16-S21.
BL
21. Ruoff GE, Rosenthal N, Jordan D. et al. Tramadol/ Acetaminaphen combination

BI
tablets for the treatment of chronic lower back pain: a multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled outpatient study. Clin Ther. 2003;25 (3):1123-41
70
22. USP XXXVI, United States Pharmacopeia. (2013). United States Pharmacopeial
Convention. United States of America.
23. Harwood, R.J. Hypromellose. En: Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4ª
A
Edició, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, Londres,
IC
pp. 297- 300, 2003.
M
24. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria. Desarrollo de un Estudio de
UI
Estabilidad.
25. International Conference on Harmonization (ICH), “Stability data package for
Q
registration applications in Climatic Zones III and IV”, ICH Harmonised Tripartite
O
Guideline, ICH Q1F (CPMP/ICH/421/02), Febrero 2003.
BI
26. Torres-Suarez, A. I.; Gil-Alegre, M. E. (2004) Estabilidad de medicamentos.
Y
Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria. Madrid.
27. International Conference on Harmonization (ICH), “Stability Testing of new drug
IA
substances and products (Revisión 2)”, ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH
AC
Q1 (AR2) (CPMP/ICH/2736/99), Febrero 2003.
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
71
A
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
IA
AC
ANEXOS
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
72
ANEXO 1
PROCESO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS RECUBIERTAS
OPERACIÓN RESPONSABILIDAD
A
IC
GENERACIÓN DE ORDEN DE
PLANIFICACIÓN
FABRICACIÓN
M
DISPENSACIÓN DE MATERIA PRIMA ALM. MATERIA PRIMA
UI
TRANSPORTE A PLANTA CERRADA PRODUCCIÓN
Q
O
VERIFICACIÓN DE PESO SÓLIDOS
BI
TAMIZADO – MEZCLA SÓLIDOS
Y
AMASADO SÓLIDOS
GRANULACIÓN HUMEDA
IA LUBRICACION PRE SÓLIDOS
AC
COMPRESIÓN
SECADO SÓLIDOS
RM
GRANULACIÓN SECA SÓLIDOS
CONTROL DE HUMEDAD CONTROL DE CALIDAD

FA
LUBRICACIÓN SÓLIDOS
DE
COMPRESIÓN SÓLIDOS
CONTROL DEL PROCESO CONTROL DE CALIDAD

SOLILDOS
CA
CONTROL DE NUCLEOS
CONTROL DE CALIDAD
RECUBRIMIENTO SÓLIDOS
TE
CONTROL DEL
CONTROL DE CALIDAD
IO
GRANEL
TRANSPORTE A (PVC, ALUM) SÓLIDOS
BL
PRE-ACONDICIONAMIENTO
EMBLISTADO O ENCINTADO ACONDICIONAMIENTO
BI
(IMPRESIÓN LOTE Y VENCE) CONTROL DE CALIDAD

CUARENTENA ACONDICIONAMIENTO
CONTROL INSPECTIVO
(ALMACEN DE GRANELES)
73
CONTROL DEL PRODUCTO ENVASADO CONTROL DE CALIDAD
TRANSPORTE A ACONDICIONAMIENTO
ACONDICIONAMIENTO
SECUNDARIO
A
IC
M
UI
LEYENDA DE SIMBOLOS
Q
PROCESO TRANSPORTE PROCESO ALTERNATIVO
O
INGRESO DE MATERIALES DOCUMENTO
CONTROL – VERIFICACIÓN CUARENTENA
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
74
ANEXOS 2:
EQUIPOS USADOS EN LOS PROCESOS DE FABRICACION EN LAS
FORMULACIONES A Y B.
A
IC
M
EQUIPOS Y/O MATERIALES ESQUEMA
UI
Q
O
BI
Y
GRANULADOR GUEDU
IA
AC
RM
FA
DE
GRANULADOR DC
CA
TE
IO
BL
BI
75
A
IC
M
UI
ESTUFAS ELECTRICAS
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
MALLAS
FA
DE
CA
TE
IO
BL
CUCHARONES
BI
76
A
IC
M
UI
Q
GRANULADOR FREWITT
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
DE
CA
MEZCLADOR
TE
IO
BL
BI
77
A
IC
M
UI
TABLETEADORA ROTATIVA
Q
O
BI
Y
IA
AC
RM
FA
RECUBRIDORA
DE
CA
TE
IO
BL
BI
78
ANEXO 3:
EQUIPOS USADOS EN LOS CONTROLES EN PROCESO DE NUCLEOS
EQUIPO ESQUEMA
A
IC
M
UI
FRIABILIZADOR ERWEKA
Q
O
BI
Y
IA
CALIBRADOR CON INIDCACION
DIGITAL
AC
RM
FA
DE
DURÓMETRO
CA
TE
IO
BL
BI
79
A
BALANZA OHAUS
IC
M
UI
Q
O
BI
Y
DESINTEGRADOR
IA
AC
RM
FA
DISOLUTOR
DE
CA
TE
IO
BL
BI
80
ANEXO 4:
A
SISTEMAS DE ENVASE Y CIERRE DE LAS TABLETAS RECUBIERTAS
IC
DE TRAMADOL HCl 37,5 mg Y PARACETAMOL 325 mg
M
UI
Envase esquema
Q
O
BI
Envase primario
Y
IA Blíster de aluminio-PVC incoloro
AC
RM
Envase secundario
FA
DE
Caja de cartón Duplex

CA
TE
IO
BL
BI
81

Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt PDF

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

PARA OPTAR EL GRADO DE QUÍMICO FARMACEÚTICO

EVALUACION DEL CAMBIO DE FORMULACION Y PROCESO DE

FABRICACION DE LAS TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg

AUTOR: CHUMAN SANDOVAL MAYRA JADHITT

ASESOR: PEDRO ALVA PLASENCIA

Por su amor, cariño, comprensión y apoyo sin

condiciones ni medida, porque creyeron en mí,

porque admiro su fortaleza, porque en gran parte,

gracias a ellos veo alcanzado mi meta. Los amo!

Por su cariño, compresión y por compartir con

conmigo gratos y difíciles momentos y por todo su

A mí querido asesor Q.F. PEDRO ALVA PLASENCIA por

haberme ayudado en la realización de este trabajo.

Yuri Curo Vallejos

Pedro Alva Plasencia

Por concederme su apoyo y por compartir sus conocimientos.

Pedro Alva Plasencia

Señores Miembros del Jurado:

pesar de la existencia de alguna deficiencia encontrada durante el desarrollo del presente

Trujillo, Agosto del 2013

Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt

En la presente tesis, se evaluó el cambio de formulación y del proceso de fabricación

plazo 0 meses-18 meses cuyos parámetros fueron aspecto, disolución, contenido y

Entre estas dos formulaciones, la denominada Formulación B cumplió con los

parámetros de calidad establecidos. Los resultados obtenidos en los diferentes lotes

permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los lotes.

Palabras claves: Tramadol clorhidrato 37,5 mg + Paracetamol 325 mg tabletas,

formulación, granulación húmeda, pruebas físico químicas, estabilidad acelerada,

This formulation allows optimizing the percentage yield of the lots.

Keywords: Tramadol Hydrochloride 37.5 mg + Acetaminophen 325 mg tablet,

VI. REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS 69

La industria farmacéutica es un sector dedicado a la fabricación y preparación de

La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir

reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad

continua y máximas garantías de la calidad. Y es en el avance para conseguir un

Hoy en día, todos los técnicos de la industria farmacéutica, incluidos los de

de acuerdo con el axioma de que “la calidad no se controla en un producto, la

investigación hasta el último análisis sobre el producto final. 4 La garantía de la

La investigación básica: esta consiste en trabajos experimentales o teóricos que se

fundamentos de los fenómenos y hechos observables, sin pensar en darles ninguna

La investigación aplicada: esta consiste también en trabajos originales realizados

hacia un objetivo práctico específico.

El desarrollo experimental: consiste en trabajos sistemáticos que aprovechan los

está dirigido a la producción de nuevos materiales, productos o dispositivos; a la

puesta en marcha de nuevos procesos, sistemas y servicios, o a la mejora sustancial

El departamento de I&D evalúa estudios de pre-formulación los cuales tienen como

El diseño de la formulación y los procesos a seguir para la obtención de la forma

Además, estas formas farmacéuticas permiten resolver posibles problemas de

de los principios activos.

Salvo contadas excepciones, el principio activo va acompañado de sustancias

reproducida en un proceso de fabricación asequible de acuerdo a los recursos con

Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más

algunos de ellos deben disolverse previamente en agua (p. e. comprimidos

acción local sobre la mucosa.

Las tabletas destinadas a la administración oral pueden clasificarse en:

· Tabletas no recubiertas: Obtenidos por simple compresión. Están compuestos por

el fármaco y los excipientes (diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes).

· Tabletas de capas múltiples.

· Tabletas recubiertas o grageas.10

La parte central y fundamental de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin