15/10/2019

Farmacoquímica I
(DACF-00601)

Tema 7: Quimioterapia Antibacteriana

• Conceptos, definiciones

Semestre II - 2019

Fármacos Antimicrobianos

 Los antibióticos son metabolitos microbianos o análogos sintéticos inspirados

2

en ellos que, en pequeñas dosis, inhiben el crecimiento y la supervivencia de los

microorganismos sin toxicidad grave para el huésped.
 La toxicidad selectiva es el concepto clave.
 Los antibióticos se encuentran entre los medicamentos más prescritos hoy en
día, aunque la resistencia microbiana debido a las presiones evolutivas y el mal
uso pone en peligro su eficacia.
 En muchos casos, la utilidad de los antibióticos naturales se ha mejorado a
través de la manipulación química de la estructura original, lo que lleva al
espectro antimicrobiano más amplio, mayor potencia, menor toxicidad,
administración más conveniente, y ventajas farmacocinéticas adicionales.

1
 15/10/2019

• Todo el cuerpo está en contacto con la vida microbiana del medio ambiente.
3 • Estos organismos son generalmente inofensivos para el huesped, de hecho proporcionan una
serie de beneficios. Sin embargo, todos nuestros fluidos internos, los órganos y estructuras
del cuerpo son estériles en circunstancias normales, y la presencia de bacterias, hongos,
virus u otros organismos en estos lugares es una prueba de diagnóstico de la infección.

Definiciones

4
 Efecto antimicrobiano
 Bactericida: es cuando el antimicrobiano destruye al germen, son bactericidas
típicos las betalactamicos y los aminoglucósidos.
 Bacteriostático: es cuando el antimicrobiano inhibe temporalmente el
crecimiento o multiplicación del germen, para ser destruido el germen debe
ser ayudado por el sistema inmunológico del huesped. Son bacteriostáticos el
cloranfenicol, tetraciclinas y sulfonamidas.

 Espectro de acción
 Espectro reducido: antibióticos activos sobre un número muy pequeño de
especies
 Espectro intermedio: Eficaces contra gram (+) y un grupo reducido de gram (-)
 Amplio espectro: Activo contra múltiples grupos de gérmenes (grampositivos,
gramnegativos, rickettsias, espiroquetas)

2
 15/10/2019

Mecanismos de acción de
fármacos antimicrobianos
5
 Los antimicrobianos se agrupan
de acuerdo a su mecanismo de
acción molecular aunque no
compartan una estructura
química similar.
 Para que puedan ejercer su
función, requieren que las
bacterias se encuentren en
división activa y que el fármaco
encuentre su blanco terapéutico.

 Algunos actúan sobre la síntesis de las envolturas bacterianas, membrana o pared (beta-
lactámicos, glicopéptidos, polimixinas…) otros sobre el proceso de replicación del ADN
(quinolonas…), de transcripción (rifampicina..), el aparato de biosíntesis de proteínas (tetraciclinas,
eritromicina, lincomicina, estreptomicina, cloranfenicol…) o sobre el metabolismo (sulfonamidas).

3
 15/10/2019

Bacterias importantes
clínicamente
7

Agentes antimicrobianos
sintéticos
 Agentes antimicrobianos sintéticos no se han modificado a partir de ningún producto natural, por lo
8 que no pueden ser correctamente llamada "antibióticos".
 Algunos sintéticos son muy eficaces para el tratamiento de infecciones y se utilizan ampliamente.
 Muy pocos antibióticos funcionan exactamente de la misma manera que estos agentes en su acción
antibacteriana.

4
 15/10/2019

Farmacoquímica I
(DACF-00601)

Tema 7: Quimioterapia Antibacteriana

• Sulfonamidas

Semestre II - 2019

Introducción

10

• En el año de 1932 el científico alemán Gerhard Domagk se

encontraba trabajando con colorantes para teñir al Estafilococo
Aureus
• Durante este trabajo se dio cuenta que un colorante rojo (llamado
posteriormente Prontosil Rubrum) protegía a los ratones y conejos
contra dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolíticos.

5
 15/10/2019

Mecanismo de acción

11 Las sulfonamidas son bacteriostáticos cuando se administra a seres

humanos en dosis normales. Inhiben la enzima dihidropteroato sintasa,
enzima necesaria para la biosíntesis de derivados del ácido fólico y, en
última instancia, la timidina requerida para el ADN.

 Compiten por el sitio activo

con el ácido p-aminobenzoico
(PABA), antagonistas
competitivos, un
componente estructural
normal de derivados del ácido
fólico. PABA se incorpora de
otro modo en la molécula de
ácido tetrahidrofólico en
desarrollo por condensación
catalizada por la enzima con
6-hidroximetil-7,8-
dihydropterin-pirofosfato
para formar 7,8-
dihidropteroato y pirofosfato.
 Sulfonamidas también pueden
ser clasificados como
antimetabolitos.

Mecanismo de acción

12

Uno de los medicamentos más activos

con efecto sinérgico al emplearlo con
una sulfonamida es el Timetropim

6
 15/10/2019

Resistencia bacteriana adquirida

13 • Las bacteriostasis inducida por las sulfonamidas es antagonizada en forma

competitiva por PABA.
• Las sulfonamidas no afectan las células de mamífero por este mecanismo
porque las células de mamífero utilizan ácido fólico preformado y no lo
sintetizan. Las bacterias no sensibles a sulfonamidas también utilizan
ácido fólico preformado.

• La resistencia a las sulfonamidas quizá resulte de la alteración

de la constitución enzimática de la bacteria
– Menor afinidad de las sulfonamidas por parte de la enzima que
utiliza PABA, mayor producción de un metabolito esencial.
– Disminución de la permeabilidad bacteriana
– Bombas de expulsión del antibiótico.
– Enzimas que degradan el antibiótico.

Resistencia bacteriana adquirida

14
• Algunos estafilococos resistentes sintetizan 70 veces más PABA que
las cepas originales sensibles. Aunque, la mayor producción del
PABA no es siempre un signo constante en las bacterias resistentes
a una sulfonamida, y las mutantes resistentes pueden poseer
enzimas de las síntesis de Folato que las sulfonamidas no inhiben
con facilidad

• La resistencia a las sulfonamidas es cada vez más problemática. Los

microorganismos que pueden ser susceptibles in vitro a ellas
comprenden:
– Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae

– Hemophylus influenzae, Haemophylus ducreyi

– Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis y

Chlamydia trachomatis.

7
 15/10/2019

Clasificación

15

Las Sulfonamidas de acción corta se administran cada 4 a 6 horas, y las de acción

intermedia cada 12 horas.

Clasificación

16

Las Sulfonamidas poco absorbibles actúan localmente alcanzando altas

concentraciones en el intestino, por ejemplo, el Ftalilsulfatiazol presenta baja
solubilidad en agua, pero está altamente ionizado bajo las condiciones alcalinas del
intestino, de modo que es poco absorbido después de su administración oral.

8
 15/10/2019

Relación estructura-actividad
• El grupo amino en para sobre el núcleo aromático, puede llevar sustituyentes pero en el
17
organismo debe regenerarse a amino libre, para mantener la actividad. En caso contrario
se pierde la actividad.
• El Nitrógeno sulfonamídico puede estar monosustituido. Esta sustitución influye en la
solubilidad, unión a proteínas, distribución tisular, biotransformación y excreción.

Relación estructura-actividad

18

9
 15/10/2019

Relación estructura-actividad
N1-Di-Sustitución: Reemplazo de ambos átomos de hidrógeno por radicales
19

Relación estructura-actividad

20

 El pKa del grupo carboxilo de PABA es de aproximadamente 4,9

 Con grupos adecuados en su lugar, el pKa se reduce al mismo rango que el de la propia
PABA. Esto no sólo aumentan notablemente la potencia antibacteriana del producto,
sino que también aumentó drásticamente la solubilidad en agua bajo condiciones
fisiológicas. El pKa de sulfisoxazol, una de las sulfonamidas en uso actual, es de
aproximadamente 5,0.

10
 15/10/2019

Relación estructura-actividad
Anillo bencénico
21

Relación estructura-actividad
Grupo sulfonamídico
22

11
 15/10/2019

Farmacocinética

23
 Las sulfonamidas administrados por vía oral se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal (GI), bastante difusión, y se excretan por el riñón.
 Los fármacos se unen a proteínas de plasma (sulfisoxazol 30% a 70%,
sulfametoxazol 70%) y, como tal, pueden desplazar a otros fármacos unidos a
proteínas, así como la bilirrubina.
 Este último fenómeno los descalifica para su uso en el embarazo tardío, ya
que pueden causar ictericia neonatal.
 Las sulfonamidas son parcialmente desactivados por acetilación en N-4 y
glucuronidación del nitrógeno anilino en el hígado.

Efectos adversos
• Reacción alérgica que incluye fiebre, erupciones a la
24
piel y fotosensibilidad, Síndrome de Stevens-Johnson
(más severo)
• Efectos hematológicos, especialmente anemia
hemolítica aguda, agranulocitosis, anemia aplásica.
– Cristaluria
– Nauseas, vómitos
– Sindrome de Stevens Johnson:
• Es una variante severa del eritema multiforme, consistente en
una reacción de hipersensibilización que afecta la piel y las
membranas mucosas. Adicionalmente, pueden quedar
implicados algunos otros órganos.
• El eritema multiforme es un tipo de reacción de
hipersensibilidad (alérgica) que se presenta en respuesta a
medicamentos, infecciones o enfermedad.

12
 15/10/2019

25

Interacciones

26

• Antagonismo con el PABA y sus derivados.

• Con anticoagulantes cumarínicos, tiopental, fenitoína,

hipoglicemiantes (tolbutamida y clorpropamida), antiinflamatorios no
esferoidales (AINE): se potencia la acción de estos fármacos, por
desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas.

• Ácido ascórbico o vitamina C: al acidificar la orina, puede facilitar la

precipitación de las sulfas y sus derivados acetilados produciendo
cristaluria.

13
 15/10/2019

Bacterias sensibles

27
• •Cocos gram positivos: Streptococcus pyogenes o
estreptococo betahemolítico, Streptococcus neumoniae,
Staphilococcus aureus, Streptococcus viridans.
• •Bacilos gram positivos: Bacillus anthracis y Clostridium.
• •Cocos gran negativos: Neisseria meningiditis, Neiseria
gonorrhoeae.
• •Bacilos gram negativos: Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Haemophilus ducreyi, Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris, Shigella, Salmonella y Brucella, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter aerogenes y Pseudomona
aeruginosa.
• •Clamidias: Chlamydia psittaci (psitacosis), Chlamydia
trachomatis (tracoma e infecciones genitales)

Aplicaciones terapéuticas

28
• Al ser los primeros antibióticos, las sulfas eran las drogas de
elección para el tratamiento de enfermedades infecciosas,
permitiendo, durante la segunda guerra mundial salvar la vida de Sir
Winston Churchill, mientras se encontraba visitando el Norte de
África.
• Posteriormente las penicilinas desplazaron ampliamente a las sulfas
en la terapia antiinfecciosa.
• En la actualidad, las sulfas presentan las siguientes aplicaciones:
– Tratamiento de infecciones del tracto urinario.
– Tratamiento de infecciones intestinales.
– Tratamiento de infecciones a la vista.
– Tratamiento de infecciones en las mucosas.

14
 15/10/2019

Aplicaciones terapéuticas
• Las sulfas han sido de mucha utilidad en el tratamiento de las infecciones intestinales
29 y pueden ser empleadas como profármacos de elección, por ejemplo, el
succinilsulfatiazol es una prodroga del sulfatiazol. El grupo succinil convierte al
sulfatiazol básico en uno ácido, haciendo que la profármaco se ionice en las
condiciones débilmente alcalinas del intestino. Como resultado, no es absorbida y es
retenida en el intestino. La lenta hidrólisis enzimática del grupo succinil libera el
sulfatiazol activo cuando es necesario.

Aplicaciones terapéuticas

30
 De los miles de sulfonamidas que han sido evaluados, sólo unos pocos son todavía
disponibles y se utilizan a menudo en combinación con otros agentes.
 Las sulfonamidas supervivientes sulfisoxazol, que se utiliza en combinación con
eritromicina. Tiene comparativamente amplio espectro antimicrobiano in vitro,
especialmente contra organismos gram-negativos. Organismos susceptibles pueden
incluir Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella y Proteus) y Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus.
 El sulfametoxazol en combinación con trimetoprim es más comúnmente visto. Las
restantes sulfonamidas no se utilizan de forma sistémica.
 Sulfadiazina en la forma de su sal de plata se utiliza por vía tópica para el tratamiento
de quemaduras y es eficaz contra una gama de bacterias y hongos, mientras que
sulfacetamida se utiliza oftálmicamente para el tratamiento de infecciones de los
ojos causadas por organismos susceptibles.

15
 15/10/2019

Aplicaciones terapéuticas
• La sulfasalazina se destaca de la sulfonamida típico porque aunque se administra
31 por vía oral, el fármaco no se absorbe en el intestino, por lo que la mayoría de la dosis
se entrega al intestino distal.
• Además, el fármaco es un profármaco que se metaboliza por las bacterias del
intestino reductora de conversión de la droga en la sulfapiridina y ácido
5-aminosalicílico, el componente activo.
• La liberación de ácido 5-aminosalicílico (mesalamina), un agente anti-inflamatorio, es
el propósito de la administración de este fármaco. Este agente se utiliza para tratar la
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La administración directa de salicilatos es de
otra manera irritante para la mucosa gástrica.

Aplicaciones terapéuticas

32

Cada comprimido contiene Ftalilsulfatiazol

500 mg, Nifuroxazida 200 mg
Indicación: Antidiarreico, Antiséptico intestinal

16
 15/10/2019

Trimetoprim

 Un
33 paso más en la vía que conduce desde los pteroates a
ácido fólico y a bases de ADN requiere de la enzima
dihidrofolato reductasa.
 El ácido fólico exógeno debe ser reducido paso a paso a
ácido dihidrofólico y luego a ácido tetrahidrofólico, un
cofactor esencial para el suministro de una unidad de un
carbono en la biosíntesis de timidina y en última instancia
para la síntesis de ADN. La misma enzima también debe
reducir la dihidrofolato producido endógenamente.
 Trimetoprim fue desarrollado en 1969 por George
Hitchings y Gertrude Elion (que compartió el Premio
Nobel por este y otros aportes a la quimioterapia en
1988). Este inhibidor evita que el ácido tetrahidrofólico
sea biosintetizado lo que resulta en bacteriostasis.
 La enzima bacteriana es más sensible a la inhibición por
trimetoprim en concentraciones hasta 100.000 veces más
bajos que es la enzima de vertebrados.

34

Farmacoquímica I
(DACF-00601)

Tema 7: Quimioterapia Antibacteriana

• Nitrofuranos

Semestre II - 2019

17
 15/10/2019

Introducción
• Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivados del furano,
35 núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo
nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere
propiedades antibacterianas.

• Los nitrofuranos utilizados en clínica derivan de acuerdo a

las cadenas laterales introducidas en posición 2.
• La mayor de estas sustancias son desinfectantes tópicos.
• La nitrofurantoína es el principal antiséptico urinario entre
los nitrofuranos.

Introducción

36

• Se observó que los 5-nitroderivados eran entre 10-200 veces

más potentes que los respectivos compuestos no nitrados.

18
 15/10/2019

Nitrofuranos
• Este compuesto bactericida se usa como un antibiótico
37 más comúnmente en forma de ungüentos. Su uso en
medicina se ha vuelto menos frecuente a medida que se
dispone de productos más seguros y efectivos.

Nitrofuranos
• Este compuesto bactericida se usa como un antibiótico
38 más comúnmente en forma de ungüentos. Su uso en
medicina se ha vuelto menos frecuente a medida que se
dispone de productos más seguros y efectivos.

Se absorbe
escasamente en el
tracto digestivo,
por lo que se la
utiliza únicamente
en infecciones
gastrointestinales.

19
 15/10/2019

Nitrofuranos
• Este compuesto bactericida se usa como un antibiótico
39 más comúnmente en forma de ungüentos. Su uso en
medicina se ha vuelto menos frecuente a medida que se
dispone de productos más seguros y efectivos.

No se absorbe
bien en el tracto
digestivo,
utilizándose en el
tratamiento de
infecciones por
Cándida albicans,
de localización
vaginal. .

fue retirada del arsenal terapéutico hacia fines

de la década de los 70`, fundamentalmente
por su escasa actividad antimicrobiana.

Actividad biológica
• Aunque ciertas cepas de microorganismos son resistentes
40
(por ej. muchas cepas de Proteus vulgaris y todas las cepas
de Pseudomona aeruginosa), las mutantes resistentes, son
raras en las poblaciones susceptibles a la nitrofurantoína.

• Los nitrofuranos son bacteriostáticos* y bactericidas, tanto para bacterias

Gram (+), como para muchas Gram (-). Las bacterias susceptibles son
inhibidas por concentraciones de 32 ug/ ml. o menores, que fácilmente
acceden en la orina. Entre los microorganismos sensible:
– Gram +:
• Estafilococo aureus,
• Estreptococo beta hemolítico
• S, faecalis (enterococo),
• Neumococo
• género clostridium,

– Gram (-)
• Colibacilo
• Haemophilus influenzae
• género shigella

20
 15/10/2019

Mecanismo de acción:
• No se conoce, aunque se piensa que actúan interfiriendo con la acción de sistemas
41
enzimáticos reguladores de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales
para el crecimiento bacteriano. Son inhibidores enzimáticos bacterianos.

• La actividad de los nitrofuranos depende en cierto modo de la magnitud de la

población microbiana. Con muy elevadas concentraciones de bacterias, la
actividad de la nitrofurantoína disminuye. Dicha actividad es favorecida en cambio
cuando el pH es de 5.5 o menor.

• La administración de nitrofuranos a animales de experimentación, demuestra que

son drogas poco tóxicas, y con las dosis usualmente empleadas no provocan
prácticamente modificaciones en los distintos sistemas orgánicos.

Inhibe la metabolización Generación de radicales

de carbohidratos libres

Intoxicación

• La nitrofurazona (Furacín) en aplicación local, es

42

capaz de producir fenómenos de sensibilización

local o bien extendidas en forma de dermatitis que
ceden con la supresión de la droga. La
nitrofurantoína y furaltadona son capaces de
provocar náuseas y vómitos que se obvian
ingiriendo las drogas con las comidas o después
de ellas. La nitrofurantoína es capaz de ocasionar
anemia hemolítica, en forma similar a la
provocada por las sulfonamidas y que aparecen
en individuos con deficiencia congénita de
glucosa - 6- fosfatodeshidrogenasa.
• Todos los derivados del nitrofurano pueden
provocar trastornos alérgicos, aunque se
observan raramente.

21
 15/10/2019

Indicaciones terapéuticas
1- Infecciones urinarias:
43
– En las pielonefritis, nefritis y cistitis agudas y crónicas la nitrofurantoína puede
ser útil en los casos refractarios a las sulfas y antibióticos, siempre en
infecciones a gérmenes susceptibles.
– La nitrofurantoína nunca se debe administrar a pacientes con insuficiencia
renal.

2- Infecciones intestinales: La furazolidona por vía oral puede reducir la

diarrea del cólera, y en cierto modo acorta la excreción de vibriones,
usualmente fracasa en la shigellosis.
3- Infecciones locales:
– La nifuroxima se puede utilizar en candidiasis vaginal, combinándose con la
furazolidona; ésta última droga se utiliza además en Trichomoniasis vaginal.
– La Nitrofurazona, se utiliza en el tratamiento de infecciones cutáneas, tales
como: heridas, quemaduras, ulceraciones, piodermitis, etc. También se la
utiliza en solución en las conjuntivitis, queratitis, y otitis purulentas agudas o
crónicas.

Reacciones adversas
• Toxicidad directa: Anorexia, náuseas, y vómitos, son
44
los efectos colaterales principales (y frecuentes) de
la nitrofurantoína oral. Raramente ocurren en la
administración i.v.. La neuropatía y las anemias
hemolíticas (en deficit de G-6-P-Deshidrogenasa),
son raras.

• Reacciones alérgicas: Pueden ocurrir erupciones

cutáneas, infiltración pulmonar, y otras reacciones
de hipersensibilidad.

22
 15/10/2019

45

Farmacoquímica I
(DACF-00601)

Tema 7: Quimioterapia Antibacteriana

• β-lactámicos
• Penicilinas

Semestre II - 2019

Introducción

46 Antibióticos β-Lactámicos
• Una β-lactama es una amida cíclica con
cuatro átomos en su anillo. El nombre
contemporáneo para este sistema de anillo
es azetidinona.
• Esta característica estructural era muy rara
cuando se determinó que era una
característica de la estructura de la
penicilinas, por lo el nombre de β-lactámicos
llegó a ser una descripción genérica para
toda la familia.
• En última instancia, este anillo resultó ser el
componente principal de la farmacóforo, así
que el término tiene un significado medico
como químico.

23
 15/10/2019

Estructura química básica

47

Estructura química básica

48

24
 15/10/2019

Estructura química básica

49

Mecanismo de acción

•50 Normalmente, una nueva subunidad de ácido N-acetilmurámico (NAMA) y

N-acetilglucosamina (NAGA) disacárido con una cadena lateral de péptido
adjunta se une a un peptidoglicano ya existente. Esto ocurre por unión covalente
de un puente de glicina de una cadena lateral de péptido a otro a través de la
acción enzimática de una proteína de unión a penicilina (PBP).

• Todos los antibióticos β-lactámico interfieren con este proceso

25
 15/10/2019

Mecanismo de acción

51

Los β-lactámicos se unen la PBP y

evitan la reticulación (cross-
linking) del puente de glicina a la
cadena lateral del péptido,
bloqueando de esta manera la
incorporación de la subunidad
disacárido en el polímero
peptidoglicano existente.

Mecanismo de inhibición de las proteínas de unión a

penicilina (PBPs) por los antibióticos β-lactámicos.

• Las PBPs reconocen y catalizan el enlace peptídico entre dos subunidades de Alanina
52
de la cadena lateral del péptido peptidoglicano.
• El anillo de β-lactama imita este enlace peptídico.
• Por lo tanto, las PBP intentan catalizar el anillo de β-lactama, lo que resulta en la
inactivación de las PBP.

O H
N H
H 3C CO2H
O H CH3
NH

Peptidoglicano

O
N H
H 3C CO2H
O CH3
S
NH CH3
Penicilina

26
 15/10/2019

Penicilinas

53 La subclase de los antibióticos β-lactámicos penicilinas se caracteriza por la presencia de

un anillo de tiazolidina de cinco miembros sustituido, fusionado al anillo de β-lactama.
 Esta fusión y la quiralidad resultante en el anillo de β-lactama hace que la molécula
adopte una conformación en forma de "V“.
 Esto interfiere drásticamente con la planaridad del enlace lactama e inhibe la resonancia
del nitrógeno de lactama con su grupo carbonilo .
 Por consiguiente, el anillo de β-lactama es mucho más reactivo y por lo tanto más
sensible al ataque nucleófilo cuando se compara con amidas planas normales.

O
Me
C H
R NH
S

Me

O N CO2H
H H
..

54

27
 15/10/2019

Estructura

55 R =

CH2

Bencil penicilina (Pen G)

Acido 6-Aminopenicilanico
R= (6-APA)
Cadena
lateral
O CH2
Acilo Anillo
Tiazolidina
Fenoximetil penicilina (Pen V) Anillo
β-Lactama

CH2 CO2H Penicilina G

OCH2 CO2H Penicilina V

(primera penicilina activa por vía oral)

Propiedades de la Penicilina G

56 • Activa contra bacilos Gram + y algunos cocos Gram –

• No tóxica
• Rango limitado de actividad
• No es activa por vía oral - debe ser inyectado
• Sensible a β-lactamasas (enzimas que hidrolizan el anillo β-
lactámico)
• Algunos pacientes son alérgicos
• Inactiva contra estafilococos

Farmacomodulación
Objetivos
1) Aumentar la estabilidad química  administración oral
2) Aumentar la resistencia a β-lactamasas
3) Aumentar el rango de la actividad

28
 15/10/2019

Propiedades de la Penicilina G

57
Farmacocinética

• ácido lábil por lo cual su absorción por vía oral es incompleta e

irregular
• la inyección i.m de 1.000.000 de unidades produce a los 15 - 30
minutos concentraciones máximas de 10 µg/ mL en el plasma
• Se une a las proteínas plasmáticas en la proporción de 60%
especialmente a albúmina
• Rápidamente eliminada (I.M.), orina 60 a 90% de la dosis
administrada en el período de una hora, principalmente por
secreción tubular y en escasa proporción por la bilis
• La vida media de eliminación es de 0.5 horas

Propiedades de la Penicilina G
Reacciones adversas
58
• Alergia e hipersensibilidad
• neurotoxicidad por su acción irritante sobre el sistema nervioso central
ocasionando estados convulsivos (dosis elevadas por vía intratecal
• La administración i.m e i.v es irritante produce dolor en el sitio de la
inyección o procesos de tromboflebitis

Interacciones
• uricosúricos como Probenecida y Sulfinpirazona, los AINEs como
Indometacina y altas dosis de Ácido Acetilsalicílico (de 3 ó 10 g diarios),
bloquean la secreción tubular de Penicilina aumentando su vida media e
incrementando la concentración plasmática Este mismo efecto inhibidor de
los uricosúricos se produce en los plexos coroideos, aumentando la
concentración en el LCR y por ende los efectos neurotóxicos

29
 15/10/2019

Relación estructura-actividad
Estereoquímica Cis
59 Amida esencial esencial

SAR

Ácido carboxílico
esencial
Anillo β-lactámico
intacto esencial

Conclusiones Sistema bicíclico esencial

• Amida y ácido carboxílico están implicados en la unión
• El ácido carboxílico se une como el ion carboxilato
• Mecanismo de acción inhibitoria reside en el anillo β-lactámico
• Actividad relacionada con la tensión del anillo β-lactámico (estabilidad)
• Sistema bicíclico aumenta la tensión del anillo β-lactámico
• No es posible mucha variación en la estructura
• Las variaciones se limitan a la cadena lateral (R)

Mec. acción
• Penicilinas inhiben una enzima bacteriana llamada la enzima transpeptidasa
60
(PBP) que está implicada en la síntesis de la pared celular bacteriana.
• El anillo β-lactama está involucrado en el mecanismo de inhibición
• Penicilina se une covalentemente al sitio activo de la enzima, lo que
conduce a la inhibición irreversible.

O H H H O O
H H H
H H H
C N C N C N
S Me
S Me S Me
R R R
Enz-Nu O C HN
Nu N Me N Me Me
-H Nu-Enz
O O
Enz CO2H H CO2H CO2H

30
 15/10/2019

61
Penicilina puede ser vista como un mimético Acil-D-Ala-D-Ala

Preparación de Análogos de
Penicilinas
62

Acido 6-Aminopenicilanico
(6-APA)

31
 15/10/2019

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

63 Motivos para la sensibilidad

1) Rigidez anillo

O O
O
H H H Acido o H H H H H H
C N C N
C N
S
enzima S Me S Me
Me R R
R
HO HO2C
N Me HN Me
H2O N Me
O
O
CO2H CO2H
CO2H H

Disminuye rigidez

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

Motivos para la sensibilidad
64
2) Grupo carbonilo β-lactámico no se comporta como amida terciaria

Amida terciaria
R R R
No reactivo
C NR2 C N
O
O R

β-Lactam Rigidez Imposible

Me S
Me
S
Me
X N Me
N CO2H O
O
H
CO2H

• Interacción de par de electrones del nitrógeno con el grupo carbonilo no es posible

• Se produce en un grupo carbonilo reactivo

32
 15/10/2019

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

65 Motivos para la sensibilidad

3) Cadena Lateral Acílica

- Grupo vecino participa en el mecanismo de hidrólisis

R
H
C N H R N R N
S S
S
-H
O
O N O HN
N
O
O O H

Reacciones posteriores

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

Conclusiones
66

• El anillo β-lactama es esencial para la actividad y debe ser retenido

• Por lo tanto, no pueden hacer frente a los factores 1 y 2
• Sólo se puede abordar el factor 3

Estrategia
Variar el grupo lateral de acilo (R) para que la atracción de
electrones reduzca la nucleófilia del oxígeno del carbonilo

H H
E.W.G. N
S
C

O N
Disminuir la
O
nucleofília

33
 15/10/2019

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

Ejemplos
67 X
H H
PhO CH2
α
N
S H H
C HC N
S
O N R C
Oxígeno O
electronegativo
O N
Penicilina V O
(activa por via oral)
X = NH2, Cl, PhOCONH,
Heterocycles, CO2H
• Mejor estabilidad en ácido y
activo por vía oral
• Sin embargo, sensible a las • Penicilinas semisinteticas
β-lactamasas exitosas
• Un poco menos activa que e.g. Ampicilina, Oxacilina
Penicilina G
• Problemas de alergia con
algunos pacientes

Problema 1 – Sensibilidad a medio ácido

Ejemplos
68

34
 15/10/2019

Formulaciones de la Penicilina G
Intramuscular Profunda (IM)
69

Sales solubles
T1/2: corta
• Sales poco soluble
• Co-administración con Probenecida

-Benzatina
-Procaína
Inhibe competitivamente la secreción tubular -Clemizol
renal de Peniciclina y otros b-lactamicos

Formulaciones de la Penicilina G
Intramuscular Profunda (IM)
70

35
 15/10/2019

Formulaciones de la Penicilina G
Intramuscular Profunda (IM)
71

Penicilina G Benzatina Penicilina G Procaína

Penicilinas Naturales incluyen Penicilina

72
G (parenteral)
Penicilina V (oral)

Bacterias Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci, Some

Gram-positivas Streptococcus pneumoniae, algunos Enterococci, Listeria
monocytogenes

Bacterias Neisseria meningitidis, algunas cepas Haemophilus influenzae

Gram-negativas (bajo espectro contra bacterias gram-negativas)

Bacteria Anaeróbica Clostridia spp. (except C. difficile), Antinomyces israelii

Espiroquetas Treponema pallidum (syphilis)

Leptospira spp.

36
 15/10/2019

Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas

Sobre las β-Lactamasas
73

• Son enzimas que inactivan penicilinas por apertura del anillo β-lactámicos
• Permite que las bacterias sean resistentes a la penicilina
• Transferible entre las cepas bacterianas (es decir, las bacterias pueden adquirir
resistencia)
• Mecanismo de acción para b-lactamasas es idéntico al mecanismo de la inhibición de la
enzima PBP, pero el producto se elimina de manera más eficiente desde el sitio activo
lactamasa

O O
H H H H
C N C N
S Me S Me
R R

N HO2C HN
Me Me
O
β-Lactamasa
CO2H CO2H

Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas

Sobre las β-Lactamasas
74

Re-activación de
lactamasa

37
 15/10/2019

Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas

Estrategia
75
• Bloquear el acceso de penicilina al sitio activo de la enzima mediante la introducción de
grupos voluminosos a la cadena lateral para actuar como escudos estéricos
• Tamaño de escudo es crucial para inhibir la reacción de penicilinas con
β-lactamasas, pero no con la enzima PBP (transpeptidasa).

O
Grupos
Voluminosos H H H
C N
S Me
R

N Me
O
CO2H
Enzima

Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas

Ejemplo- Meticilina (Beecham - 1960)
76

O
Grupos orto H
C N H H
MeO S Me

N Me
OMe
O
CO2H

• Los grupos metoxi bloquean el acceso a β-lactamasas, pero no transpeptidasa

• Activa contra algunas cepas resistentes a penicilina G (por ejemplo,
Staphylococcus)
• Sensible a Ácido (sin grupo aceptor) y debe ser inyectada
• Menor actividad actividad frente a bacterias sensibles a PenG (menor acceso a
transpeptidasa)
• Baja gama de actividad (bajo espectro)
• Baja actividad frente a algunos estreptococos
• Inactiva frente a Bacterias Gram (-)

38
 15/10/2019

Problema 2 – Sensibilidad a β-Lactamasas

Ejemplo- Oxacilina
77

R'
O
H H H
Oxacilina R = R' = H
C N
S Me Cloxacilina R = Cl, R' = H
R
Dicloxacilina R = Cl, R' = Cl
N
Me
N Me Flucloxacilina R = Cl, R' = F
O
O
CO2H

• Activa por vía oral, resistente al medio ácido

• Resistente a las β-lactamasas
• Activa frente a Staphylococcus aureus
• Menos activa que otras penicilinas
• Inactiva frente a Gram (-)
• Naturaleza de R & R ’ influencia absorción y unión a proteínas plasmáticas
(variable)
• Cloxacilina se absorbe mejor que Oxacilina
• Flucloxacilina tiene menor unión a proteínas plasmáticas, lo que lleva a
mayores niveles de fármaco libre.

Problema 3 - Rango de Actividad

78
Factores
• La pared celular, puede tener una capa que impide el acceso a la célula
• Exceso de enzima transpeptidasa puede estar presente
• Enzima transpeptidasa resistente (estructura modificada)
• La presencia de β-lactamasas
• Transferencia de las β-lactamasas entre las cepas
• Mecanismos de eflujo

Estrategia
• El número de factores que intervienen no permite usar una estrategia
única
• Usar ensayo y error mediante la variación de los grupos R en la cadena
lateral
• Producción de antibióticos de amplio espectro
• Los resultados dieron las reglas generales para la actividad de amplio
espectro.

39
 15/10/2019

Problema 3 - Rango de Actividad

Resultado de variar R en la Penicilina G
79

1. R = grupos hidrofóbicos dan una elevada actividad frente a las bacterias

Gram (+) y poca actividad frente a bacterias Gram (-)
2. El aumento de hidrofobicidad tiene poco efecto sobre bacterias Gram (+),
pero reduce la actividad Gram (-)
3. El aumento de carácter hidrófilo tiene poco efecto sobre bacterias Gram +,
pero aumenta la actividad Gram (-)
4. Grupos hidrofílicos en posición α (por ejemplo, NH2, OH, CO2H) aumentan
actividad frente a bacterias Gram (-)

Problema 3 - Rango de Actividad

Penicilinas Antiestafilocócicas
80

Nafcilina

Las penicilinas antiestafilocócicas incluyen

Nafcilina y Amoxicilina (parenteral), así
como Dicloxacilina (oral)

40
 15/10/2019

Problema 3 - Rango de Actividad

Aminopenicilinas (1964) Clase 1 - NH2 en posición α
81
H NH2 H NH2

C HO C
H H
C N H C N H

O O

Ampicilina O Amoxicilina O

Propiedades
• Activas contra bacterias Gram (+) y Gram (-) bacterias que no producen
β-lactamasas
• Resistente al medio ácidos y activas por vía oral
• No tóxicas
• Sensible a las β-lactamasas
• Aumento de la polaridad debido al grupo amino adicional
• Mala absorción a través de la pared intestinal Configuración
del α-amino?
• La alteración de la flora intestinal conduce a la diarrea
R o S???
• Inactivas frente Pseudomonas aeruginosa

Problema 3 - Rango de Actividad

82
Prodrogas de Ampicilina O
(Leo Pharmaceuticals - 1969)
C
R= CH2O CMe3
Pivampicilina

R= O
Talampicilina

O
C
R= CH O O CH2Me

Me
Bacampicilina
BACAMPICILLIN
Propiedades
• Aumento de la permeabilidad a través de la membrana celular
• Grupo ácido carboxílico polar está enmascarado por el éster
• Ester es metabolizado por las esterasas para dar el fármaco libre.

41
 15/10/2019

Problema 3 - Rango de Actividad

83
Mecanismo

O
PEN H PEN
PEN H
C H
C O C H2 O C OH
C O C H2 O C Me 3
O O
O

Enzima Formaldehido

• Ester está menos apantallado por núcleo penicilina

• Producto hidrolizado es químicamente inestable y se degrada
• Éster de metilo de la ampicilina no se hidroliza.
• Núcleo penicilina voluminoso actúa como un escudo estérico

Problema 3 - Rango de Actividad

Ejemplos de Penicilinas de Amplio Espectro:
84

Clase 2 - CO2H en la posición α (Carboxi)

R=H CARBENICILINA
R = Fenil CARFECILINA

• Carfecilina = profármaco para carbenicilina

• Activos frente una gama más amplia de bacterias Gram (-) que Ampicilina
• Activo frente a Pseudomonas aeruginosa
• Resistente a la mayoría de β-lactamasas
• Menos activass frente a las bacterias Gram (+)
• Sensible a medio ácido, debe ser inyectado
• Estereoquímica en la posición α es importante ¿configuración absoluta?
• CO2H en posición α está ionizado a pH sanguíneo

42
 15/10/2019

Problema 3 - Rango de Actividad

Ejemplos de Penicilinas de Amplio Espectro:
85
Clase 2 - CO2H en la posición a (Carboxi)

TICARCILINA

• Administrada por inyección

• Idéntico espectro antibacteriano que carbenicilina
• Las dosis más pequeña requerida en comparación con carbenicilina
• Más eficaz frente a Pseudomona aeruginosa
• Menos efectos secundarios
• Puede ser administrada con ácido clavulánico

Problema 3 - Rango de Actividad

Ejemplos de Penicilinas de Amplio Espectro:
86
Clase 3 – Grupo urea en posición a
O
(ureidopenicilinas)
Azlocilina HN
N

O
MeO2S
Mezlocilina N
N

Piperacilina Et N N

O O

• Administrada por inyección

• En general, más activos que carboxipenicilinas frente a estreptococos y especies de
Haemophilus
• Por lo general tienen una actividad similar frente a Gram (-) aeróbicas
• Generalmente más activas vs otros bacterias Gram (-)
• Azlocilina es eficaz frente a Pseudomona aeruginosa
• La piperacilina puede ser administrada junto con tazobactam

43
 15/10/2019

Clasificación según su espectro

de acción
87

H
N H
S O N
S
O
N O
O N
COOH O
Bencilpeniclina o COOH
Penicilina G Fenoximetilpenicilina o
Penicilina V

H H
La actividad oral de éstas se debe a la mayor estabilidad a la O N
S
O N
S
hidrólisis ácida con respecto a la Penicilina G, propiedad O O
N N
conferida por el grupo electro-atractor (fenoxi-) el cual O O
COOH COOH
reduce el carácter nucleofílico del oxígeno amídico de la Feniticilina Propicilina
cadena lateral 6β-acilamínica

Clasificación según su espectro

de acción
88

En la Meticilina el reemplazo de los grupos metoxilos

por otros sustituyentes más voluminosos conduce a un
incremento marcado en la resistencia a penicilinasas
pero de igual forma, una disminución substancial de la
actividad antibacteriana debido al escaso
enlazamiento a las PBPs

Son más estables a la degradación catalizada

por ácidos, que la meticilina, y por tanto, son
mejor absorbidas desde el tracto
gastrointestinal.
Se puede administrar por vía oral, por su
alta lipofilicidad es capaz de actuar en
infecciones de la piel (volumen de
distribución alto)

44
 15/10/2019

Clasificación según su espectro

de acción
89

La Amoxicilina se absorbe rápida y completamente

desde el tracto digestivo, en cambio Ampicilina se
absorbe en proporción de 30 a 50%.
La absorción de la Ampicilina es disminuida por la
presencia de alimentos, lo que no ocurre con la
Amoxicilina

La adición de un grupo amino a la cadena lateral de la penicilina G da como resultado las aminopenicilinas,
que poseen una mayor actividad frente a los bacilos aerobios gramnegativos, ampliando su espectro hacia H.
influenzae, P. mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp y E. coli.

Clasificación según su espectro

de acción
90

Estas penicilinas poseen mejores características que las

aminopenicilinas, ya que además de poseer el mismo
espectro de actividad de estas, son activas frente a bacilos
aerobios gramnegativos como la Pseudomona aeruginosa.

No son estables frente a la β-lactamasa estafilocócica.

45
 15/10/2019

Penicilinas 6α - sustituidas
La temocilina es una penicilina semisintética que exhibe
CO2H una alta actividad frente a Enterobacteriáceas incluyendo
91 H CH3
N O las cepas productoras de β-lactamasas.
S S
O La inclusión del grupo 6α-metoxi resulta en:
N
O
COOH • Aumento de la estabilidad a β-lactamasas.
Temocilina • Pérdida de la actividad frente a Gram-positivos, ya que,
tanto el grupo 6α-OCH3 como el grupo α-carboxi
contribuyen a ello.
• Actividad frente a P. aeruginosa y Enterobacter spp.

Esta nueva penicilina es inactiva frente a bacterias Gram (+) y

Bacteroides spp.; pero presenta una adecuada actividad
frente a Enterobacteriáceas y Pseudomona aeruginosa,
similar a la que exhiben las cefalosporinas de tercera
generación.

Resumen SAR

92
Grupos atrac tores Grupos dadores (NH2)
aumenta el espectro a aumenta, la estabilidad
gram (-) pero disminuye frente a l hidrólisis ácida
a gram (+)

Grupos voluminosos
aumenta la resistencia
a las β-lactamasas
Grupos lipofílicos
aumenta unión a prot.
plasmáticas
Indispensable

46