Verónica María Quezada Rodríguez

217754181

Tarea #3
Paso de fármacos a sistema nervioso central y placenta

Paso a Sistema Nervioso Central

La BHE es una barrera física y metabólica que aísla al SNC del resto del organismo, constituida por células
endoteliales especializadas que recubren el sistema vascular cerebral. Esta barrera tiene importancia tanto porque
un aumento de permeabilidad puede originar enfermedades, como porque la impermeabilidad de una BHE intacta
puede impedir el acceso de las drogas.

Estructura de la barrera hemato-cefálica

Las células endoteliales del cerebro y la médula espinal desempeñan un papel fundamental en esta BHE, pudiendo
destacar varias características que diferencian esta estructura capilar de la existente en el resto del árbol vascular:

1. La presencia de un sellado intercelular del endotelio a través de “tight junctions” que impiden cualquier
comunicación directa entre los espacios intravascular y extracelular cerebral.

2. La ausencia de fenestraciones en las células endoteliales, excepto en los vasos de las áreas cerebrales
sin BHE.

3. La carencia relativa de vesículas de endocitosis intraendoteliales para la internalización de moléculas

solubles, en comparación con el elevado número de vesículas observable en el endotelio de otros órganos.
No obstante, también se ha identificado una vía transcelular para las proteínas de mayor peso molecular.

4. El elevado número de mitocondrias por célula endotelial, como indicador de mayor actividad metabólica.

5. La existencia de una lámina basal simple y no doble como la de los capilares fenestrados.

6. La interacción con el astrocito y la implicación de éste en el acoplamiento entre la actividad sináptica y los
requerimientos metabólicos a través de la BHE, constituyendo una unidad metabólico-funcional neurona-
glíA.

Además, dentro del concepto anatomofuncional, podemos diferenciar otras dos estructuras:

 La barrera hematolicuoral, presente en los plexos coroideos, constituida por vasos fenestrados tapizados
por un epitelio periendotelial para evitar el paso directo de moléculas desde los plexos al líquido
cefalorraquídeo (LCR).

 BHE subaracnoidea, entre la pared de los vasos durales-aracnoideos y el LCR, formada a expensas de
células planas aracnoideas.

Entrada de fármacos al SNC

La entrada de cualquier fármaco al LCR y al espacio extracelular del cerebro está determinada por los siguientes
factores:

 Tamaño molecular: a menor masa molecular, mayor facilidad para la difusión.

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 Unión a proteínas plasmáticas: en presencia de una barrera intacta, sólo la fracción plasmática de
antibiótico no unido a proteínas plasmáticas (fundamentalmente, albúmina y globulina) atravesaría la BHE.

 Liposolubilidad: las moléculas liposolubles atraviesan las meninges por vía transcelular con mayor afinidad
que las hidrosolubles. Sin embargo, hay que tener en cuenta que:

 Una liposolubilidad muy elevada suele acompañarse de un alto grado de fijación proteica, que
disminuirá la cantidad de fármaco libre, que es la que puede difundir al SNC.

 La liposolubilidad disminuye si el fármaco se ioniza por el pH del medio. Así pues, para aquellas
moléculas que pueden estar tanto en su forma ionizada como no ionizada (ej. ácidos débiles como
la penicilina o las cefalosporinas) su penetración en el SNC es pH dependiente, de forma que
penetran más fácilmente a través de las bicapas lipídicas en su forma no ionizada. En el contexto
de una meningitis el pH puede descender a menos de 7, por lo que el fármaco se ionizará menos
dentro de LCR y se creará un flujo reverso hacia la sangre.

 Transporte activo: la concentración que un antibiótico puede alcanzar en el SNC puede alterarse si actúa
como ligando de un sistema de transporte que extraiga sustancias tóxicas del espacio intracraneal. La
glucoproteína P es un transportador proteico presente en toda la BHE y claro ejemplo del fuerte impacto
que un sistema de bombeo puede tener en la concentración de un fármaco en el SNC. Aunque la mayoría
de los estudios publicados son in vitro, y es difícil predecir basándonos sólo en las propiedades
fisicoquímicas qué fármacos serán un ligando potente para este sistema, se ha comprobado como el
tratamiento con rifampicina o inhibidores de la proteasa origina una sobreexpresión de la glucoproteína-P
que puede disminuir la concentración final de otros fármacos. Otro ejemplo serían Oat3 y PEPT2, que se
localizan principalmente en los plexos coroideos, y que funcionan como sistemas de expulsión de varias
penicilinas y cefalosporinas de primera generación, pero que tienen muy poca afinidad por las
cefalosporinas de tercera generación y las carbapenemas.

Estrategias de entrega de drogas en el SNC

Paso a Placenta
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El uso de medicamentos durante el embarazo es una circunstancia frecuente, lo cual requiere de un correcto
conocimiento tanto de las propiedades del fármaco, como de sus indicaciones, así como también de las
características de las personas a las que se les prescribe y, las etapas de gestación y de lactancia, cuyas
particularidades diferenciales requieren de unas consideraciones especiales, ya que si se comete algún error de
administración, puede tener graves consecuencias tanto para la madre como para el feto o el lactante.

Estructura de la placenta
La placenta con una forma discoide muestra dimensiones aproximadas de 15 a 20 cm. de diámetro, 2 cm. de
espesor y un peso de 500 gramos, con dos caras una fetal y una materna, correspondiendo a una placenta
Hemocorial según la clasificación de Grossner. Por lo tanto, aquellas drogas que lleguen al feto desde la madre,
una vez localizadas en el espacio intervelloso deberán atravesar dos capas de trofoblasto, una de tejido conectivo
fetal y finalmente pared del capilar fetal.

La unidad estructural de la placenta son las vellosidades coriales, las vellosidades son proyecciones muy
vasculares de tejido fetal rodeadas por el trofoblasto. Pueden dividirse en primarias, secundarias y terciarias.
La primarias solo cuentan con la bicapa corial, las secundarias se forman al extenderse el corion y penetrar en su
interior un eje conjuntivo desprovisto de vasos, posteriormente presentan sangre extravasada de las arteriolas
maternas perforadas por el Sincitiotrofoblasto, formando a futuro los senos materno-fetales. Finalmente, las
vellosidades terciarias o definitivas, se establecen cuando por diferenciación del Citotrofoblasto, generan los vasos
que van ocupar el eje conjuntivo de la vellosidad y que se comunicará con los vasos embrionarios, quedando
establecida definitivamente la circulación madre feto.

Al final de la gestación, la placenta es una organización muy vascular, con una circulación útero-placentario de
aproximadamente 600 ml/min. (500-700 ml/min.) careciendo este flujo de mecanismos de autorregulación, en
donde los sistemas materno y fetal se ponen en contacto mediato, ya que ambas circulaciones están en realidad
separadas por el epitelio de la vellosidad corial, que se baña en el espacio intervelloso. Además de conocer la
histología y embriología de la placenta, para comprender mejor el paso de drogas en las diferentes especies, es
esencial entender el tipo de flujo sanguíneo, si el flujo sanguíneo viaja en la misma dirección del intercambio o por
el contrario en sentido opuesto, este último es llamado contracorriente, esta categorización viene dada de acuerdo
a la disposición de los vasos.

En el Humano, presenta un sistema de baja presión que maneja el Flujo Sanguíneo del Espacio Intervelloso (FSEI),
en la transferencia placentaria esta zona representa la "frontera" madre-feto, cuyo valor aproximado es de 10
mmHg (fluctuando entre 5 a 15 mmHg.) cuando la presión arterial materna es de 80 mmHg.

Cambios farmacocinéticos durante el embarazo

 Absorción: En el embarazo hay una disminución de la motilidad intestinal y una prolongación del tránsito,
por acción de la progesterona, esto lleva a una mayor tasa de absorción del fármaco. A nivel respiratorio,
en la gestación aumenta el flujo sanguíneo pulmonar, se produce una hiperventilación ocasionada por la
taquipnea fisiológica, lo cual conduce que fármacos inhalatorios, por ejemplo, aumenten su absorción.
 Distribución: En la gestante hay una disminución en las concentraciones máximas del fármaco y un
retardo en su eliminación, esto sucede porque hay un aumento del volumen plasmático que origina una
disminución en la concentración del fármaco que se administra. La proteinuria fisiológica conduce a
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hipoproteinemia, que lleva a una baja fijación a proteínas, de esta manera aumenta la fracción libre de los
fármacos que finalmente es la activa farmacológica y toxicológicamente.

 Metabolización: La progesterona, característica en la gestación, provoca una mayor actividad enzimática

de los fármacos, la vida media y su acción disminuye porque aumenta la velocidad de su metabolismo.

 Excreción: En la gestación aumenta el flujo plasmático renal y la filtración glomerular, lo que lleva a una
mayor excreción. Un aumento de la cantidad de medicamento excretado, resulta en una disminución de
su concentración plasmática y de su vida media.

Entrada de fármacos a través de la placenta

La entrada de cualquier fármaco a la placenta está determinada por los siguientes factores:

 Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad, mayor difusión a través de membranas y mayor distribución hacia
los tejidos con alto contenido lipídico (recordar que en la embarazada está aumentada la tasa de lípidos
corporales).

 Grado de ionización: los medicamentos ionizados están atrapados y no difunden a través de membranas
(ácidos en medio básico y bases en medio ácido).

 Peso molecular: cuanto menor sea el peso molecular, tanto mejor difundirá y se filtrará el fármaco, y
viceversa. Esta es la razón por la que la insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar
la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtiéndose en el tratamiento de elección de la embarazada
diabética.

 Unión a proteínas plasmáticas: la fracción de fármaco unida a las proteínas plasmáticas no es susceptible
de difundir, actuar ni eliminarse del organismo. Sólo la fracción libre es la farmacológica y
toxicológicamente activas; por tanto, habrá que prestar gran atención a los desplazamientos de sus puntos
de unión con proteínas plasmáticas o a estados de hipoproteinemias.

Bibliografía:

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http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-89582015000200010&lng=es&tlng=es.