MELANOMA MALIGNO

EPIDEMIOLOGIA
El cáncer de pie! es la neoplasia más frecuente en e! mundo, siendo e! carcinoma de células basales
(basocelular) ye! carcinoma de células espinosas (epidermoide) los más frecuentes, con casi dos
terceras partes de los casos, seguidos de! me!anoma maligno con 15 por ciento.

EPIDEMIOLOGÍA MUNDIAL
Enfermedad predominante de países desarrollados
La tasa de incidencia estimada es de 13,06 por 100000 habitantes para los países desarrollados, de
0.6 por 100000 habitantes para los no desarrollados y de 1.7 para América Latina (figura 78-1). El
país con mayor afección es Australia, seguido de Nueva Zelanda, Escandinavia, Alemania y Estados
Uni-dos. En América Latina e! país con mayor incidencia es Brasil, la cual alcanza una tasa de 6.5 en
regiones como Sáo Paulo, seguido de Argentina (3.2), Chile (2.6) y México (1.2)

Epidemiología nacional

En México, como en el resto del mundo, existe un incremento en la incidencia de esta neoplasia.
Esto se ve reflejado en experiencias en el Hospital General de México y de la Clínica de Melanoma
del Instituto Nacional de Cancerología. La localización más frecuente Correspondió a las
extremidades (68.8%) y de éstas las inferiores fueron las más afectadas (figura 78-3).
 ASOCIACIÓN DE CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS Y DEMOGRÁFICAS CON EL RIESGO DE
DESARROLLO DE MELANOMA

Los siguientes facco;es han sido asociados con el desarrollo de melanoma cutáneo (cuadros 78-1 a
78-3).

EDAD Y GÉCERO. En el mundo ocurre de manera más frecuente en adultos jóvenes y de mediana
edad; asimismo, su distribución genérica es usualmente equitativa.
En México la distribución es de predominio en mujeres (60.1%) Y la edad media de aparición fue de
55.8 años (mediana 57 años). Como grupo de edad, los menores de 60 años ocuparon 56.3% de la
población. No existieron diferencias poblacionales respecto a grupos erarios y género.

HÁBITO CONSTITUCIONAL .. La piel blanca, en especial cabello rubio o rojo, ojos azules, la presencia
de pecas y la incapacidad de broncearse son los factores constitucionales más frecuentemente
reportados. El riesgo relativo en las personas con cabello claro es de 1.6 y de 3.32 para los pelirrojos.
El riesgo relativo por piel clara es de 2.29 a 2.67. En los pacientes con nevos comunes y displásicos,
el riesgo de melanoma también se encuentra elevado. La presencia de 100 o más nevos comunes
conlleva un riesgo hasta 6.89 veces mayor y de hasta 6.36 veces en los pacientes con cinco o más
nevos displásicos.
Los nevos congénicos son colecciones melanocíticas benignas dentro de la dermis, epidermis o
ambos y, por definición, están presentes al nacimiento.
La clasificación más comúnmente utilizada los divide en pequeños (menores de 1.5 cm y que pueden
ser sujetos de escisión simple), intermedios (1.5 a 20 cm o que requieren de colgajos cutáneos o
injerto) y gigantes (mayores de 20 cm o que ameritan resección y reconstrucción en etapas). Los
nevos congénitos están presentes en alrededor de 1 % de los neonatos.

Todas estas lesiones deben ser consideradas como precursoras de melanoma, independientemente
de su tamaño, ya que tienen un riesgo de degeneración neoplásica proporcional a su dimensión
El nevo pequeño conlleva un riesgo de 1 a 2% global, aunque se han descriro reportes de hasta 8%.
El nevo melanocÍtico congénito gigante se asocia a un riesgo de transformación neoplásica mayor,
que oscila entre 3 y 15%, con una media de 4.5 por ciento.

EXPOSICIÓN AL SOL Y RADIACIÓN UV. La evidencia que señala la exposición solar como causa de
melanoma se basa en la frecuencia elevada de casos en ronas de población blanca con alto índice
de radiación uv, el aumento del riesgo de acuerdo con el tiempo de habitación en áreas de
exposición solar intensa y también en personas que cambian su domicilio a áreas expuestas. Además
el riesgo de melanoma es mayor en personas con sensibilidad mayor a exposición solar, como
quienes tienen los tipos de piel Fitzpatrick 1 a lII, y ocurre más frecuentemente en áreas expuestas
de la piel.

HISTORIA FAMILIAR. Entre 8 y 12% de los pacientes tienen una historia familiar de la enfermedad.
El riesgo relativo reportado es de 2.3 en pacientes que tienen un familiar afectado, y de 5 entre
aquellos con dos familiares afectados. La historia de melanomas en familiares y en especial en el
contexro de "nevos atÍpicos", antes llamado "síndrome de nevo displásico", incrementa el riesgo;
otras afecciones relacionadas son el antecedente de malignidad previa y xeroderma pigmentoso.

XERODERMA PIGMENTOSO. Si bien esta condición se asocia principalmente a carcinomas

basocelulares y epidermoides, existe también un riesgo mayor de desarrollar melanoma.

BIOLOGÍA DEL MELANOMA

Varía considerablemente en su presentación clínica, comportamiento y pronóstico.

Tomando en cuenta las características de su fase de crecimiento radial, localización y edad, se

propusieron cuatro tipos predominantes:
1. melanoma lentigo maligno,
2. diseminación superficial,
3. acrallentiginoso y
4. nodular,
Además de los tipos raros como el desmoplásico, nevo azul maligno y el melanoma originado en un
nevo congénito.

Recientemente se ha propuesto una clasificación basada en los patrones de exposición a luz

ultravioleta cuantificando el grado de elastosis solar en la piel circundante para separar a aquellos
melanomas originados en piel con un daño crónico solar de aquellos que se originan en la piel sin
este daño.

La mutación en BRAF es sumamente frecuente (70%) en los melanomas en piel sin daño solar
crónico comparada con la expresión en 15% de los melanomas originados en pieles con daño_ Otro
hallazgo importante es el aumento en el número de copias o mutaciones en KIT, las cuales son
encontradas hasta en 30% de los melanomas con daño solar crónico; estas expresiones genéticas
también se han documentado en los melanomas acrales y de mucosas (figura 78-4) _ 6 Las
mutaciones activas en BRAF fueron descritas por el Instituto Sanger en 2002, donde se demostró
que las mutaciones más frecuentes en BRAF y de mayor relevancia son: E600V, V600E.

Los melanocitOs son células altamente especializadas cuya función es la producción y distribución
de las melaninas (biopolímeros de alto peso molecular responsables de la pigmentación de la piel,
cabello y ojos)_ A la fecha más de 125 genes han sido vinculados de manera directa o indirecta con
la pigmentación en los seres humanos. A pesar de que el proceso de desarrollo de los melanocitos
es un continuo, éste se puede dividir en cuatro fases: especificación, migración, supervivencia y
proliferación_ El principal regulador de los meloncitos es MITF-M y su función se encuentra en las
cuatro fases mencionadas

FACTORES PRONÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

El sistema de TNM del AJCC (American Joint Committee on Cancer) es la herramienta más utilizada.ll
En éste se toman en cuenta el estado del tumor primario, y la presencia o ausencia de metástasis
ganglionares y a distancia. La edición más reciente de esta clasificación es del año 2010, donde se
sustituyó la utilización del nivel de Clark por el índice mitótico para determinar a los melanomas
tempranos de alto riesgo (cuadros 78-4 y 78-5). La presencia de metástasis en los ganglios linfáticos
regionales es el factor pronóstico más importante en melanoma.
PACIENTES SIN AFECCIÓN LINFÁTICA (ESTADIOS I Y II)
Para las lesiones sin evidencia de enfermedad linfática (estadios clínicos l y ll), existen diversos
facrores pronóstico, de los cuales los más importantes son e! nivel de profundidad, la ulceración y
e! índice mitótico (figura 78-5).

NIVEL DE PROFUNDIDAD (BRESLOWL)

La medición deL grosor de la lesión en milímetros fue descrita inicialmente en 1970 por Alexander
Breslow;se realiza con un micrómetro desde la capa granular de la epidermis hasta el punto más
profundo de invasión de células neoplásicas. El índice de Breslow es una variable continua, donde a
mayor profundidad de la lesión el pronóstico empeora. Para fines de estadificación, en el sistema
TNM de 2010 se le divide en cuatro estadios: menores de 1 mm (TI), 1.01 a 2.0 (T2), 2.01 a 4.0 (T3)
y aquellos más profundos de 4.01 mm (T4). La supervivencia a 10 años reportada en la base de datos
del AJCC (2010) por cada etapa es de 92, 80, 63 y 50%, respectivamente; 11 mientras tanto, la
reportada en nuestro medio es de 85, 58, 52 y 28%, respectivamente (figura 78-6). Esta diferencia
se debe a una mayor frecuencia de ulceración de la lesión en nuestro medio.
ULCERACIÓN
La presencia o ausencia histoparológica de ulceración en melanoma es el segundo factor pronóstico
más importante para supervivencia. La presencia de lesiones ulceradas se encuentra definida en el
T de la estadificación, denominándola romo a (lesiones no ulceradas) y b (lesiones ulceradas). Tal es
su impacto que la presencia de ésta en lesiones del mismo nivel de profundidad se considera como
una lesión en estadio más avanzado La frecuencia de ulceración reportada por nivel de profundidad
para las lesiones vistas en nuestro medio es mayor que las reportadas en otras series (figura 78-7).
La supervivencia global se encuentra seriamente afectada por este factor pronóstico (figura 78-8).

El efecto biológico de la ulceración es desconocido a la fecha, pero se ha reportado como un factor

predictivo de respuesta a la coadyuvancia con interferón.

ÍNDICE MITÓTICO

La proliferación del melanoma, definida como la presencia de mitosis por milímetro cua-drado
(mm2) , es la variable de un poder pronóstico importante incluida recientemente.14,IS, IG A pesar
de encontrarse como una variable continua, al momento la estatificación se define como la
presencia o ausencia (O vs I o más) de mitosis por mm2. La presencia de mitosis tiene un impacto
en el pronóstico de cualquier lesión primaria independientemente de la profundidad y presencia de
ulceración, aunque a la fecha sólo es utilizada para determinar aquellos melanomas TI como de alto
riesgo.

OTROS FACTORES PRONÓSTICO

La edad de los pacientes con me!anoma es un facror pronóstico importante, ya que se ha postulado
que los pacientes mayores viven menos que los de menor edad. Además de la edad, la localización
anatómica de! tumor primario tiene un peso pronóstico en la supervivencia, aunque de menor valía.
De hecho, cuando se pondera en el análisis la presencia de ulceración de la lesión primaria, la
localización no encuentra un peso significativo.13 ,14 Sin embargo, los reportes iniciales asignaban
un pronóstico mejor a las lesiones localizadas en extremidades, seguidas de aquellas en tronco y
finalmente a las localizadas en la pie! de la cabeza y e! cuello. El género juega un papel importante,
ya que las mujeres muestran una tendencia a una supervivencia más larga que los hombres.
Recientemente se ha atribuido a una menor incidencia de metástasis a distancia.
La presencia de infiltrado linfocitario se cree que representa una reacción importante de! cuerpo al
tumor y se ha considerado como de un mejor pronóstico.
Los datos de regresión y vascularidad del tumor han sido reportados en algunas series
confiriéndoles diversos efectos en el pronóstico. A la fecha no se ha podido determinar su real
impacto.

Pacientes con afección linfática [estadio III) (metástasis ganglionares regionales o enfermedad
satélite o en tránsito)
La afección ganglionar en melanoma es e! factor pronóstico más importante. Aun en los pacientes
con depósiros secundarios en e! relevo ganglionar, las supervivencias encontradas son diversas.
Para los pacientes con metástasis ganglionares los principales facrores pronóstico son:
Número de ganglios metastásicos. Esta variable es la más importante en este grupo de pacientes.
A un mayor número de ganglios metastásicos, e! pronóstico empeora. Se dividen en 1, 2 a 3 y 4 o
más ganglios metastásicos.

Volumen de depósito secundario. La definición de micro y macrometástasis depende de la

identificación clínica del tumor y en ambas la confirmación es histopatológica. Así, los pacientes con
metástaSis ganglionares sin evidencia clínica de la enfermedad aJcanzan una mejor supervivencia.

• Ulceración e índice mitótico del tumor primario. Su presencia es de un pronóstico adverso. ,

:
Presencia de lesiones satélites y en tránsito Tradicionalmente la distancia entre el relevo
ganglionar, la lesión metastásica y la lesión primaria distingue una lesión satélite de una en tránsito.
Estas últimas son consideradas como aquellas que se encuentran más allá de dos centímetros de la
lesión primaria y el relevo ganglionar, mientras la satelitosis es aquella dentro de esos dos
centímetros. Ambas son expresiones de diseminación linfática y es por ello por lo que son agrupadas
en estadio III conjuntamente con las metástasis ganglionares. La supervivencia se ve seriamente
afectada cuando existe una de ellas. Otros factores que tienen un peso significativo en la separación
de grupos en esta etapa son la coexistencia de ganglios metastásicos con enfermedad en tránsito o
satélite y la presencia de macro contra microsatélites.
PACIENTES CON AFECCIÓN A DISTANCIA [ESTADIO IV)
En los pacientes con enfermedad metastásica, los factores pronósticos identificados incluyen:

Sitio, número ¿~ sitios metastásicos y número de metástasis. Los pacientes con enfermedad en
tejidos blandos, piel y ganglios a distancia (MIA) tienen una mejor supervivencia que aquellos con
metástasis visceraJes. Dentro de los pacientes con lesiones visceraJes, las pulmonares conllevan un
mejor pronóstico. A mayor número de sitios y lesiones metastásicos, el pronóstico es peor.

Género. Las mujeres presentan una supervivencia mayor que los hombres.

Deshidrogenasa láctica. Su elevación por 1.5 veces su valor normal se considera de muy mal
pronóstico y se clasifica a los pacientes con MI C.
Estado general. A peor nivel de estado funcional, peor pronóstico.

PATOLOGÍA
La meta principal en el análisis de los tumores melanocícicos es diferenciar cuando ellos representan
una variedad maligna o si implican una variedad benigna. Una vez determinada la malignidad del
caso, la segunda meta es determinar los principales factores pronóstico de la enfermedad.

TÉCNICAS DE BIOPSIA PARA LESIONES PIGMENTADAS

Toda lesión sospechosa debe ser sometida a biopsia. El tipo de biopsia depended. del tamaño de la
lesión y su localización.

La biopsia en lesiones pigmentadas tiene un Papel diagnóstico y nunca terapéutico, por lo que tratar
de otorgar un margen de resección a las biopsias de escisión es un error. Se realiza una biopsia
incisional si la lesión es mayor de 1 cm o si su escisión completa produce una injustificable secuela
estética o funcional. La biopsia debe incluir piel sana y la zona en que se sospeche la mayor
profundidad de invasión. Las lesiones menores que pueden ser resecadas en su totalidad, se llevarán
a resección con un milímetro de margen. En los obvios melanomas voluminosos, ulcerados, o con
evidencia clínica de enfermedad diseminada, una biopsia por sacabocado es adecuada. La biopsia
por aspiración se reserva para documentar metástasis en tejido subcutáneo y ganglios linfáticos.

Biopsia puede ser de varios tipos:

Incisional. Implica la remoción de una parte de la lesión, lo que proporciona una pieza
representativa. Es el método de elección en caso de lesiones grandes o en aquellas en las que, a
pesar de un tamaño susceptible de realizarse la escisión completa de la lesión, ameritaría
reconstrucción con un colgajo local.
Si bien existe una preocupación por el riesgo teórico de que la manipulación de un melanoma
maligno en el momento de una biopsia pueda aumentar las posibilidades de diseminación local y a
distancia, no hay evidencia convincente de ello en seres humanos y, por el contrario, el retardo en
el diagnóstico sí agrava el pronóstico. La pieza de la biopsia incisional debe obtenerse haciendo
cortes semilunares; debe incluirse el centro o la parte más nodular de la lesión, la más pigmentada
y ulcerada.

Escisional. Consiste en la total remoción macroscópica de la lesión (en anchura y profundidad). Es

el método de elección en lesiones cuyo tamaño y ubicación permitan su remoción en forma sencilla
y rápida. El defecto debe cerrarse por primera intención, sin dificultad, con una adecuada
hemostasia. Se recomienda no dar un margen quirúrgico sin antes conocer el Breslow o la
profundidad de la lesión. Un milímetro será suficiente en la mayoría de las lesiones.

Es importante no realizar biopsias por rasurado o curetaje (ya que no permiten una adecuada
valoración hisrológica).

EXAMEN PATOLÓGICO DE LA LESIÓN PRIMARIA

Características que deben ser reportadas son las siguientes: biopsia de la lesión
1. Patrón de crecimiento (tipo clínico-patológico)
2. Nivel de Breslow (profundidad en milímetros)
3. Índice mitóstico (mitosis por mm2)
4. Presencia de ulceración y su extensión
5. Localización anatómica
6. Datos de regresión
7. Lesiones satélite o en tránsito
8. Márgenes y lecho de resección
9. Infiltrado linfocitario
10. Resultados de inmunohisroquímica

TIPOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS
De acuerdo con sus características clínicas e histológicas, el melanoma se ha caracterizado en cuatro
patrones de crecimiento:

1. Melanoma de diseminación superficial (figura 78-10).

Es el tipo más común en población anglosajona; representa 70% de las lesiones. En las mujeres se
caracteriza por presentarse en las piernas y espalda, mientras que en el sexo masculino es más
común en la parte alta de la espalda. Tiene un pico de incidencia en la cuarta y quinta décadas de la
vida. La fase de crecimiento radial generalmente es de meses a años. En México ocupa el tercer
lugar, con el 20 por ciento.
2. Melanoma lentigo maligno (figura 78-11).
Representa de 4 a 15% de rodos los melanomas y se desarrolla a partir de la lesión conocida como
lentigo maligno. Ocurre con mayor frecuencia en las áreas de mayor exposición solar y en pacientes
en la séptima década de la vida. En la cabeza y el cuello es la variedad más común a nivel mundial,
aunque en nuestro medio representa sólo 6.7 por ciento.

3. Melanoma acral lentiginoso (figura 78-12).

En forma característica ocurre en palmas de manos y plantas de los pies o debajo de los lechos
ungueales, aunque en regiones de cabeza y cuello es el tipo asociado más frecuentemente con
lesiones mucosas. En individuos de piel blanca son poco frecuentes (2 a 8%); sin embargo, en México
es el tipo más común, con más de la mitad de los casos.
4. Melanoma nodular (figura 78-13).
Es el segundo tipo más común de melanoma, tanto en México como en el resto del mundo, con una
frecuencia de 15 a 30%. La diferencia con los otros subtipos es su rápida presentación, con una fase
radial prácticamente inexistente. La localización más común de esta variedad es en el tronco, cabeza
y cuello; puede presentarse como una pápula, nódulo o lesión pediculada. En México es el tipo más
común, con más de 50% de los casos.

Al momento se desconoce el impacto real de cada uno de los tipos, ya que los otros factores
pronóstico, como el nivel de invasión de Breslow o la ulceración, tienen un peso mayor.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS GENERALES

ABCD: asimetría, borde irregular, color variado y diámetro mayor de 6 mm. Las lesiones
pigmentadas benignas suelen ser simétricas y con borde regular, en contraste con las lesiones
malignas. Las lesiones benignas muestran un color más o menos homogéneo, mientras que las
lesiones malignas pueden mostrar cambios abruptos de coloración dentro de la lesión. Una lesión
mayor de 6 mm o que crece es sospechosa. Las lesiones tempranas generalmente son
asintomáticas; en estadios avanzados pueden ser pruriginosas, ulceradas, friables y fácilmente
sangrantes. Cualquier lesión pigmentada que cambia es sospechosa y debe realizarse una biopsia.
Es necesaria una cuidadosa inspección de la totalidad de la pie! y palparse al menos e! trayecto
entre la lesión primaria y la zona linfoportadora. En esta última se buscarán adenopatías. La
dermatoscopia y la biomicroscopia con epiluminiscencia son los métodos que permiten diferenciar
las lesiones tempranas y en muchos casos suponer e! grosor de invasión. Otras formas de
presentación incluyen las variantes ame!ánicas, metástasis ganglionares y a distancia con primario
no identificables.

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO
Una vez establecido el diagnóstico de me!anoma con los requerimientos mínimos de patología, se
procede a la estadificación de los pacientes. Para las lesiones menores de 1 mm de Breslow, sin
ulceración, sin datos de regresión, en fase de crecimiento horizontal y las cuales han sido llevadas a
una biopsia adecuada, no serán necesarios mayores estudios de extensión, ya que la frecuencia de
enfermedad metastásica regional y a distancia es de 1%. Para las lesiones entre 1 y 4 mm o aquellas
menores de 1 mm con daros de alto riesgo (ulceración, regresión, Índice mitótico menor de 1,
mitosis por mm2), están indicados como esmdios de extensión: pruebas de función hepática y la
te!erradiografía de tórax.
Para las lesiones mayores de 4 mm o con evidencia clínica de enfermedad metastásica regional o a
distancia, se solicitará tomografía axial computarizada (TAC) o por emisión de positrones (TEP-TAC).
La TAC deberá ser de tórax y abdomen-pelvis y la TEP-TAC de cuerpo entero incluyendo las
extremidades.
Para las lesiones en cabeza, cuello y tórax superior, incluirá la parótida, e! cuello y e! mediastino.
Se solicitarán tomografías o resonancia magnética de cráneo, gammagrama óseo u otros esmdios
especiales sólo en e! caso de sospecha clínica de afección neoplásica. La linfocentellografÍa está
indicada en todos los enfermos con me!anomas localizados de grosor mayor de 1.0 mm o menor
con factores de riesgo, ubicados en e! área de la cabeza y cuello y en las zonas de drenaje linfático
ambiguo de! tronco, ya que permite identificar las zonas ganglionares en riesgo de micro metástasis,
permitiendo planear e! tratamiento. Esto puede ser mediante el uso de gammacámara de manera
preoperatoria o en el transoperatorio con la utilización de la gammasonda o gammacámara portátil.

TRATAMIENTO

Tratamiento de la enfermedad local

La mortalidad del melanoma está inicialmente determinada por el grosor de la lesión, la presencia
de ulceración, metástasis linfáticas, el sitio de afección y e! sexo de! paciente.
***

En los cinco estudios (puras pendejadas de estudios que decía en el manual) , el principal indicador
de! margen quirúrgico fue e! grosor de la lesión o nivel de Breslow; Otros factores pronóstico no
se consideraron importantes para esta decisión, aunque en ellos se ha excluido a los me!anomas
de cabeza y cuello, en los cuales las recomendaciones se hallan con la limitame de la amplitud de
tejido resecado.

Los resultados de los cuatro estudios no encuentran una diferencia en los eventos de supervivencia
ni control local de la enfermedad entre los márgenes de resección reducidos y los amplios. Es de
hacer notar que el estudio inglés y e! sueco encuentran una mayor incidencia de recurrencias
locorregionales sin impacto en la supervivencia.

Una vez conocida la profundidad de la lesión (Breslow) se plantea la resección con márgenes
establecidos a sugerencia de los estudios previos. Para las lesiones in situ un margen de resección
de 5 mm será considerado suficiente. En las lesiones con e! nivel Breslow menor de 2 mm un margen
de 1 cm será considerado adecuado. Las lesiones mayores de 2 mm del nivel Breslow requerirán ser
tratadas con al menos 2 cm de resección.

Las lesiones en la región facial deberán seguir en términos generales las mismas recomendaciones
ya delineadas, aunque en aquellos casos en los que 1<1 resección o reconstrucción sea limitada por
las estructuras adyacentes, se podrían reducir los márgenes al mínimo recomendado. Aunque la
limitante estética no es de primer orden en melanoma, debe ser tomada en cuenta en los casos
limítrofes.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD REGIONAL

El principal factor pronóstico en los pacientes con melanoma es la presencia de metástasis

ganglionares, disminuyendo en 40% su supervivencia global Y En el tratamiento de los pacientes con
melanoma, una vez resuelto el manejo de la lesión primaria, se deberá resolver e! estado ganglionar
del paciente.
Es factible dividir a los pacientes en dos grandes rubros en su evaluación inicial: aquellos que se
presentan con ganglios clínicamente negativos y aquellos que se presentan con ganglios
clínicamente positivos.
PACIENTES CON METÁSTASIS REGIONALES [METÁSTASIS GANGLIONARES]
Los pacientes con metástasis ganglionares al diagnóstico alcanzan 25% de la totalidad vista en la
Clínica de Melanoma del Instituto Nacional de Cancerología,4 y 3.8% de la base de datos del AJCC;27
estoS pacientes representan un grupo heterogéneo de pobre pronóstico donde la supervivencia
depende del número de ganglios linfáticos afectados, del volumen metastásico (macro vs
micrometástasis) y de la presencia o ausencia de otro tipo de diseminación linfática, como las
lesiones en tránsito o satélites. . El manejo inicial de estos pacientes será dirigido a establecer la
extensión de la enfermedad y a la confirmación histológica de la metástasis ganglionar.28 Los
pacientes con metástasis ganglionares deberán ser estudiados extensamente en busca de otros
sitios de afección. El análisis básico debe incluir pruebas de función hepática completa con
determinación de DHL, biometría hemática completa, TEP-TAC. Se reservará el análisis encefálico
con resonancia magnética sólo a aquellos casos en los cuales se sospeche clínicamente. La biopsia
mediante aspiración con aguja fina revela el diagnóstico en 80% de los casos de manera sencilla.29
En los casos en los cuales no se ha podido establecer un diagnóstico histológico adecuado en el
preoperatorio, se sugiere el análisis transoperatorio antes de decidir la disección formal del área
linfoporradora. Si la sospecha es alta y la confirmación pudiera retrasar el manejo del paciente, se
sugiere proceder al tratamiento. El tratamiento de los pacientes con metástasis ganglionares por
melanoma es quirúrgico y se basa en la remoción del relevo ganglionar afectado (disección linfática).
El tipo de disección continúa siendo materia de debate; éste dependerá del sitio afectado, extensión
y volumen de la enfermedad, así como del estado del paciente.
Aproximadamente 10 a 25% de los melanomas se originan en cabeza y cuello.31.32 La disección
radical de cuello es la mejor opción de manejo en los pacientes con metástasis en esta región; sin
embargo, la extensión de la disección es materia de controversia. La disección radical clásica de
cuello (DRCC), en la que se resecan los niveles 1 a V, la vena yugular, el nervio espinal y el músculo
esternocleidomastoideo, es considerada hasta la fecha el tratamiento estándar de los pacientes con
enfermedad metastásica voluminosa o que compromete alguna de las estructuras mencionadas,
pero en la mayoría de los casos la extensión de la enfermedad permite realizar disecciones menos
radicales, con preservación de la función y un impacto similar a la DRC.

Todos los pacientes deben incluirse en tratamientos adyuvantes a base de radioterapia. Con menos
debate los pacientes con afección axilar serán llevados a disección de los tres niveles, ya que el nivel
III es sitio frecuente de recaída.
Los depósitos en región inguinal representan la mayor parte de los pacientes vistos con metástasis
ganglionares en México, y también los que más controversia generan.

El área de mayor polémica es la adición del componente ilíaco a la rutinaria disección inguinal; esta
decisión deberá basarse en la posibilidad de afección ganglionar ilíaca con la enfermedad inguinal.
Esta posibilidad difiere si se toma en cuenta a los pacientes con ganglios positivos macroscópicos,
microscópicos o negativos. La posibilidad de afección pélvica cuando el paciente tiene metástasis
clínicamente evidentes en la región inguinal es de 34 a 40%,42.43 disminuyendo a 16% cuando la
afección inguinal es micrometastásica, información obtenida de los estudios de disección electiva,
y desconocida hasta la fecha en los pacientes con ganglios inguinales negativos. En los casos en los
cuales se documenten metásrasis en el territorio ilíaco por estudios de imagen, o bien existan
adenopatías metastásicas inguinales, deberá procederse con la disección formal del área.
PACIENTES SIN METÁSTASIS REGIONALES [GANGLIO CENTINELA]
El patrón de diseminación del melanoma cutáneo es altamente predecible, siendo los relevos
ganglionares el principal sitio de metástasis.

Morron introduce el concepto de ganglio centinela en melanoma y a partir de esa fecha se ha

consolidado como una herramienta diagnóstica y de estadificación invaluable.50 Se define
nominalmente como ganglio centinela al "primer ganglio o grupos de ganglios que reciben el
drenaje aferente de un tumor primario", y operativamente se precisó como "aquel o aquellos
ganglios azules, calientes y/o con una radiactividad mayor al 10% del ganglio más caliente".

Estas definiciones estuvieron basadas en la técnica descrita por los grupos europeos,
estadounidenses y australianos y la cual concuerda con el desarrollo de la técnica tamo en la Clínica
de Melanoma del Instituto Nacional de Cancerología como en el Consenso Nacional de Expenos en
Melanoma (CoNEM).

Los pacientes candidatos a ganglio centinela deben cumplir con dos objetivos básicos: a) ganglios
clínicameme negarivos y b) un Breslow mayor a 1 mm de profundidad.

En los pacientes con un Breslow menor a 1 mm pero con daros de ulceración, índice mitósico mayor
de 1 mm2y aquellos en los que el Breslow fue obtenido en una biopsia por rasurado, o el cual sea
incongrueme con la imagen clínica, se sugiere determinar el estado ganglionar mediante esta
técnica. Todos los ganglios considerados como centinelas deben ser analizados bajo hematoxilina-
eosina, y al menos un marcador de inmunohisroquímica (HMB-45, Melan A y/o proteína S-lOO)
(figura 78-16). A la fecha los beneficios de la determinación de ganglio centinela se resumen en una
mejor etapificación y la selección de grupos de riesgo para tratamiento adyuvante
El manejo convencional de los pacientes con ganglio centinela negativo es la observación. En
cambio, los pacientes con ganglio ceminela positivo deberán ser incluidos en protocolos de terapias
adyuvantes sistémicas y someridos a una disección complementaria del área afectada (figuras 78-
17 y 78-18). La mayoría de las disecciones complementarias del área afectada son negativas,32 por
lo que se sugiere una cirugía radical modificada o selectiva en cuello, completa en axila e
inguinofemoral en la ingle.

PACIENTES CON LESIONES EN TRÁNSITO, SATÉLITES O PRIMARIOS VOLUMINOSOS

Papel de la perfusión aislada de extremidad. La perfusión aislada de extremidad (PAE) es un

método de tratamiento oncológico que permite la administración de altas dosis de agentes
quimioterápicos a la extremidad, la cual se encuentra aislada mediante un procedimiento
quirúrgico. La técnica de la PAE es relativamente antigua.
La ventaja de esta modalidad de tratamiento radica en que una dosis alta de una droga citostática
es llevada al rumor mediante la infusión en la extremidad, evitando así los efectos secundarios
sistémicos.
La perfusión aislada permite alcanzar concentraciones 20 a 30 veces mayores que las alcanzadas
por vía sistémica.
Utilizada para tratar y rescatar las extremidades de una eventual amputación por sarcomas de alto
y bajo grados, el sarcoma de Kaposi, las lesiones primarias de melanoma, algunos osteosarcomas,
el carcinoma de células de Merkel, epidermoide y de células basales de piel y las metástasis cutáneas
extensas, entre otras. El fármaco estándar en la perfusión es el melfalán (L-fenil alanina mostaza).
Entre 5 a 10% de los pacientes con melanoma de alto riesgo (aquellos con Breslow mayor de 2 mm,
presencia de ulceración, ganglios positivos o recurrentes) o hasta 23% de los pacientes con ganglio
centinela positivo desarrollarán lesiones en tránsito. El aumento de volumen, sangrado, compresión
de los vasos de la extremidad y el dolor, son a veces tan importantes que la amputación se vuelve
indispensable. El método de perfusión regional con hipertermia y melfalán descrito por 5theling en
1975 fue ampliamente difundido en Europa.
La perfusión aislada de extremidad está indicada en aquellos pacientes en los cuales hay evidencia
de tres o más lesiones en tránsito, aquellas con periodo libre de enfermedad corto y en aquellos
pacientes en los que se presentan de novo con lesiones primarias y satélites, así como las lesiones
mayores que ameritarían amputación anatómica o funcional.

TRATAMIENTO COADYUVANTE

INMUNOTERAPIA
Se han realizado múltiples estudios con interferón alfa en pacientes con melanoma en estadios Il y
III en la década pasada.
La mayoría de estos estudios se realizaron con un impacto limitado debido a la heterogeneidad de
las poblaciones estudiadas, dosis administradas, tiempo de duración y análisis final; estos estudios
se pueden dividir en altas dosis (más de 10000000) y en bajas dosis (menos de 5000000). Los
estudios de altas dosis de interferón alfa más importantes son: ECOG 1684, ECOG 1690 y ECOG
1694.
-El primero de ellos en reportar una mejoría en recurrencia local y supervivencia fue el estudio 1684
de la ECOG, seguido del estudio NCCTG, en el cual también se beneficiaba a los pacientes. Ambos
estudios requirieron de una reducción de dosis en 75% de los casos debido a la toxicidad. Más aún,
el estudio siguiente de la ECOG, el 1690, no encuentra un beneficio en control local ni supervivencia
al comparar los grupos de INF de altas dosis, bajas dosis y control.

La información ha sido inconsistente en la eficacia del interferón alfa como terapia adyuvante en
melanoma en estadios Il y IIl. La intensidad de dosis y duración administradas de cualquier régimen
no han sido claramente definidas, y la eficacia de cualquier régimen deberá ser confirmada por más
de un estudio o grupo investigador, en términos de supervivencia, la cual continuará siendo la meta
para justificar la toxicidad observada con el INF a altas dosis.

OTRAS TERAPIAS SISTÉMICAS

No se ha demostrado un beneficio significativo con el uso de inmunoterapia inespecífica con BCG
intralesional, y Corynebacterium parvum, así como la quimioterapia sistémica o en perfusión de la
extremidad aislada, de manera adyuvante.

RADIOTERAPIA
La radioterapia coadyuvante a las áreas ganglionares disecadas por melanoma ha sido incorporada
sistemáticamente en un esfuerw de conttol regional. Ésta parece disminuir por mitad la tasa de
recurrencia local posdisección terapéutica, la cual ha sido reportada con una media de 20%.
Actualmente se recomienda aplicar adyuvancia a base de radioterapia sólo cuando hay enfermedad
extracapsular, conglomerado ganglionar (fenómeno de extensión extracapsular), y a todos [os
primarios de cabeza y cuello.

TRATAMIENTO DEL MELANOMA METASTÁSICO

La cirugía y algunas veces la radiación son los medios más útiles para alcanzar el control local en
pacientes seleccionados. Las metástasis cerebrales de melanoma son el tercer sitio en frecuencia de
metástasis a distancia después de tejido subcutáneo y ganglios linfáticos.
Sin tratamiento, la supervivencia media es de apenas 3 a 4 semanas, pero en pacientes
seleccionados con enfermedad accesible, la cirugía puede ser una buena opción terapéutica.

En las metástasis al tracto digestivo, pulmonares y de tejidos blandos, cuando son únicas, la cirugía
puede ofrecer una alternativa, mientras que en los casos de afección múltiple la quimioterapia será
la mejor elección. Diferentes protocolos de quimioterapia se han utilizado con distintos resultados.
Los más utilizados han sido el BOLD (bleomicina, vincristina, CCNU, DTIC), CVD (cisplatino,
vinblastina y DTIC) yel esquema Darmourh o CBDT (cisplatino, BCNU, DTIC y tamoxifén), con tasas
variables de 9 a 55%, pero con respuestas de corta duración. Posterior al estudio de la
inmunoterapia, se han tratado de asociar estas dos modalidades de tratamiento (bioquimioterapia)
con respuestas en el mismo rango. Como agente único, son varios los fármacos estudiados, como la
dacarbazina, análogos de platino, nitrosoureas y toxinas microtubulares, como la de
Corynebacterium parvum, pero quizá los mejores resultados corresponden a la primera. La
dacarbazina o dimetil-triazeno-imidazol carboxamida (DTIC) o la temozolomida (TMZ), es el fármaco
de elección; su respuesta como monodroga es de aproximadamente 15% en pacientes con
enfermedad metastásica; sin embargo, la duración es corta, de tres a seis meses en la mayoría de
los casos; respuestas de larga duración se ven en tan sólo 1-2% de los pacientes tratados. Los
tratamientos con anticuerpos monoclonales han tenido un gran auge; actualmente se estudian
tratamiento con inhibidores de CTLA4 como tremelimumab o ipilimumab, inhibidores de mutación
V600E de BRAF como vemurafenib, e inhibidores c-kit (Imatinib), con tasas de respuestas variables,
de 18 a 60 por ciento.

BIOLOGIA MOLECULAR

Causa multifactorial: como rayos UV

Los melanomas invasivos primeramente tienden a invadir el componente dérmico, una proliferación
de melanocitos atípicos dentro de la epidermis. Esta asociación de proliferación intra epidérmica de
melanocitos atípicos es por sí misma indistinguible de melanoma maligno in situ. El número de
nevus atípicos está con relación a la exposición previa de RUV.
INESTABILIDAD GENETICA:

Primera fase de la progresión molecular en Melanoma. Es necesario la disrupción de la integridad

genética, que induce sustancialmente la inestabilidad dentro del genoma del melanocito. La
identificación de DNA aneuploide, puede ser usada para diferenciar melanomas en situ de nevos
atípicos no malignos, que no abriga tal cantidad de cromosomas anormales, y pueden servir como
un marcador para un peor pronóstico. Los genes íntimamente involucrados en los diversos procesos
de replicación y reparación del DNA, mitosis celular, y regulación del ciclo celular son probables
blancos del efecto de disrupción probables blancos del efecto de disrupción una transformación
maligna.

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS EN MELANOMA

Frecuentemente están asociados o involucrados genes de los cromosomas y 1, 6, 7, 9, 10, 11, y

posiblemente 22 son los de melanoma cutáneo esporádico. El melanoma es una neoplasia
originaria de los meloncitos de la piel y en las células pigmentarias del globo ocular, se conocen por
su conducta impredecible.

ETIOLOGIA
Rayos UV: la RUVB la auténtica carcinógena. Produce micronúcleos y cromosomas dobles como
expresión morfológica de una amplificación de genes. El sistema de reparación del ADN puede verse
sobrepasado con la irradiación repetida a intervalos cortos de tiempo, de modo que pueden verse
mutaciones aisladas oncogénicas y clonos malignos en epidermis y melanocitos.

Grasas no saturadas
Alcohol

Protección: carotenos, Vit E y A.

MELANOMA LENTIGO MALIGNO MLM

Constituyen del 10-15% de los MMC, en áreas expuestas al sol (cabeza, cuello, dorso de las manos),
en edades tardías y en sexo femenino sobre todo.
Se trata de una mácula grande, hasta de 4 cm. de diámetro, color que va desde marrón canela al
negro, con fase de crecimiento radial durante muchos años que precede a la fase de crecimiento
vertical. Considerado como, la forma más benigna de los melanomas por el tiempo prolongado de
la fase radial (melanocitos anómalos que se extienden centrífugamente por la epidermis).

MELANOMA DE EXTENSION SUPERFICIAL MES

Representan el 70% de los MMC, presentes en extremidades inferiores en la mujer y en la parte

superior de la espalda en los hombres. Presenta una lesión macular pigmentada y polícroma,
irregular en los bordes y pérdida de los pliegues de la piel. En casos avanzados se presenta
nodulaciones. Presenta dos fases de crecimiento: radial (infiltración de epidermis y dermis, con
reacción inflamatoria, e intervalo variable de uno a muchos años) y vertical en pocos meses con
aparición de nódulos. De malignidad intermedia entre el MLM y melanoma nodular.

MELANOMA NODULAR (MN)

Forman el 15% de los MMC se presentan en la edad adulta o avanzada, preferentemente en

hombres. Puede localizarse en tronco y extremidades inferiores. La mayoría de las lesiones son
negras (azabache), sobre todo en fases avanzadas. Carece de crecimiento radial lo que hace difícil
el diagnóstico tempranamente. En la fase de verticalización avanza hacia la dermis en el plazo de
varios meses. La respuesta inmunitaria es menor que en otros tipos de melanomas. El MN es la
variedad más maligna.

MELANOMA LENTIGINOSO ACRAL MLA

Esta forma ocurre en el 2 a 8% en los pacientes caucásicos, pero es alta 35%-60% en pacientes de
piel obscura. Se presenta en palmas y plantas y dedos de manos y pies. La fase de crecimiento radial
dura años, pero puede pasar desapercibida en localizaciones subungueales se observa una raya en
la uña sobre un fondo bronceado-marrón. Es de malignidad intermedia, con frecuentes metástasis
ganglionares y pulmonares. Son más agresivos que los MLM.

DISEMINACION
Hematógena a pulmón hueso y cerebro
Linfática da formaciones de lesiones nodulares cercanas al tumor primario SATELITES.

FACTORES PRONOSTICOS
Extensión, profundidad, volumen tumoral, ulceración que se relaciona con lesiones más agresivas.
El número de mitosis por mm3 se correlaciona inversamente con la supervivencia, también
infiltración linfocitaria, antígenos HLA, predominio de células epiteloides.