UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES

ZARAGOZA

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA III

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN SOBRE UN

MODELO ESTADÍSTICO

REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE

NOMBRES DEL EQUIPO:

BADILLO SAMPOYO JESSICA

GUZMAN JAIMES GLADIS GENOVEVA

JUÁREZ MARTÍNEZ CYNTHIA BERENICE

VIDAL CUEVAS CARLOS AURELIO

FECHA: 15 NOV 2019

 Optimización de un proceso de recubrimiento con semi-continuo de
tabletas para una línea de ensamblaje continúa mediante el diseño de
experimentos.

1. OBJETIVO
 Del artículo.

Optimizar un proceso de recubrimiento de tabletas para que pueda ser

utilizado en su fabricación continuamente para que se puedan obtener altos
rendimientos con una variabilidad mínima de recubrimiento en tabletas.

 Del equipo

Comprobar mediante el diseño estadístico de regresión lineal múltiple

si los parámetros estudiados son óptimos independientes de la variabilidad
de color que puedan presentar las tabletas.

2. INTRODUCCIÓN

En el presente trabajo se presenta un modelo estadístico planteado para

comprobar el diseño de experimentos del artículo de Barimani Shirin, Sibané Rok
y Kleinebudde Peter el cual desarrolla un diseño para la optimización de un
proceso de recubrimiento con el reactor semi- continuo para tabletas y de esta
forma poder ser empleado en la industria farmacéutica de manera continua,
buscando un alto rendimiento en los recubrimientos y deseando obtener una
variabilidad lo más mínima posible.

Los núcleos libres de las tabletas se revistieron con una suspensión

coloreada y todos los procesos fueron monitoreados con espectroscopía Raman,
realizando un diseño estadístico para encontrar los parámetros óptimos del
proceso, controlando a gran medida la carga de tabletas, la velocidad de
pulverización y velocidad de rotación del tambor, el análisis de respuesta se
realizó mediante imágenes con un escáner de computadora, el tono y saturación
en la tableta se evaluó para obtener información específica sobre la variación del
color y medidas aberrantes.

Los modelos de calibración se construyeron con base en los tres puntos

centrales del diseño estadístico del experimento; que resultó en RMSEC de
1.07% de suspensión pulverizada con r2 de 0.9989 y Q2 de 0.9987. La predicción
del modelo fue posible independientemente de la carga, la velocidad de
pulverización y la velocidad de rotación del tambor. El experimento con la
variabilidad de color más baja se realizó con una tasa de rendimiento deseada
de 25 kg / h y con un RMSEP de 2.5%.

3. ANTECEDENTES

En la industria farmacéutica, la mayoría de los procesos se llevan a cabo

tradicionalmente mediante la fabricación por lotes. Sin embargo, la fabricación
continua (CM) ya está implementada en varias industrias de producción en masa,
como por ejemplo, petroquímica (Zhang et al., 2003) o alimentos (Thakur et al.,
2003). La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA) citó una perspectiva sobre la fabricación continua en 2012, la cual expresa
que; "a medida que se abandonan las prácticas de fabricación actuales se
garantiza una fabricación continua más limpia, flexible y más eficiente". El
artículo enumera una serie de ventajas para implementar la fabricación continua.
El procesamiento integrado conduce a menos pasos de producción y mayor
eficiencia, proporciona tasas de rendimiento comparativamente más altas.
Además, requiere equipos e instalaciones más pequeños, lo que tiene ventajas
ecológicas. Además, la fabricación continua es consistente con los esfuerzos de
calidad por diseño de la FDA (FDA, 2008). Por lo tanto, "la calidad debe ser
incorporada por diseño". El monitoreo y el control en línea en tiempo real ofrece
como resultado una calidad de producto mejorada y consistente. Con el fin de
producir de manera continua, después de la verificación del proceso, se
necesitan estrategias de automatización y control. La FDA (FDA, 2004) sugirió
el uso de herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT) en una guía,
que ayuda a "diseñar, analizar y controlar" un proceso de fabricación. Para
realizar el enfoque CM, las herramientas analíticas deben integrarse al sistema
de control para hacer posible el control de retroalimentación, así como una
determinación de punto final. Esto también es aplicable al recubrimiento de
tabletas, que es una operación unitaria común en la fabricación de formas
farmacéuticas sólidas. La información sobre el espesor de recubrimiento logrado
no solo es importante para recubrimientos funcionales que pueden enmascarar
API por un mal sabor (Joshi y Petereit, 2013), olor (Ohmori et al., 2005) o mejorar
la deglución (Knop y Kleinebudde, 2013), sino permite obtener no solo el grosor
medio del recubrimiento de todas las tabletas sino también el grosor medio del
recubrimiento en cada tableta individual el cual debe ser lo más cercano posible
al grosor deseado. Esto generalmente se conoce como la variabilidad del
revestimiento intertablet (Brock et al., 2014; Just et al., 2013; Šibanc et al., 2017;
Tobiska, 2002). El espesor del revestimiento también es importante para los
revestimientos no funcionales, especialmente los de color (Romero-Torres et al.,
2006). Las tabletas con recubrimiento mejoran la identificación del producto
durante la fabricación y distribución y los pacientes reconocen la forma de
dosificación más fácilmente.

Los recubrimientos de película coloreada son generalmente relativamente

delgados. Sin embargo, la tableta entera debe estar suficientemente recubierta,
porque el color visualmente observable puede variar ya sea con pequeñas
diferencias de grosor, lo que podría reducir el cumplimiento de calidad.

Para realizar un proceso eficiente, la cantidad utilizada de material de

recubrimiento debe ser lo más pequeña posible, esto, se debe lograr con un
espesor mínimo. Estas demandas pueden mejorarse, asegurando las
condiciones del proceso que conducen a una baja variabilidad del recubrimiento
entre tabletas. Antes de realizar el proceso de producción final, se deberá
seleccionar los parámetros del proceso que conducen a una aplicación de color
homogénea que deben optimizarse en una ejecución de prueba. Hasta ahora,
solo hay pocos informes sobre un análisis de color de tabletas disponibles en
literatura. Por ejemplo usando un método espectrofotométrico, en donde las
tabletas recubiertas mediante un recubrimiento continuo tienen una tasa de
rendimiento de 1300 kg / h. El método aplicado fue una suspensión de color
naranja hasta un aumento de peso del 3% cada 10 minutos, tomando un número
aleatorio de muestras y posteriormente realizando un análisis de color. Los
valores del espacio de color se midieron y compararon con un valor de
referencia. Las desviaciones menores de dos unidades en el espacio de color
indicaron que no hay diferencia visual con el color objetivo. La uniformidad de
color se logra para todas las tabletas en la ejecución continua que mostró
uniformidad de color, sin mostrar valores atípicos realizando 4 repeticiones,
usando suspensiones amarillas con diferentes cantidades de sólidos hasta un
aumento de peso del 3%. Alcanzaron tasas de rendimiento entre 110 y 180 kg /
h en el revestidor continuo. Los colores no cambiaron después de un aumento
de peso de 2.2 a 2.5%.

Otro enfoque para evaluar los colores de las tabletas es el análisis de la

imagen de color adquirida. El análisis de imagen y los métodos múltiples lineales
fueron utilizados para estudiar la uniformidad del recubrimiento de tabletas
coloreadas. En su estudio, utilizaron una cámara digital Reflex de lente única
(SLR) y análisis de componentes principales (PCA) para la evaluación de datos
en donde fotografiaron aproximadamente 200 gránulos recubiertos de rojo y
densidades ópticas correlacionadas del color con espesores de recubrimiento de
partículas. Para la detección de recubrimientos más finos de gránulos, que eran
de hasta 30 μm, introdujo un método usando un escáner. Se investigó la
uniformidad de la capa de 10.000 gránulos recubiertos con tartrazina como
colorante, usando el tono del gránulo como parámetro sustituto. Los autores
establecieron una correlación entre el tono del gránulo y el grosor de su
recubrimiento. Sin embargo, ninguno de los estudios informó sobre posibles
valores atípicos de color hasta ahora.

Pero no solo los colores de las tabletas recubiertas deben estar saturados
sino también, las tasas de rendimiento del recubrimiento deben ser lo más altas
posibles para lograr procesos eficientes, es por ello que los parámetros del
proceso de recubrimiento deben optimizarse sistemáticamente mediante la
realización de un diseño estadístico de experimentos. Se realizaron
recubrimientos activos de sistemas terapéuticos gastrointestinales y se
modificaron los siguientes parámetros del proceso de recubrimiento: carga del
tambor, velocidad de pulverización, velocidad de rotación del tambor, duración
del ciclo y presión de pulverización. Los espesores de recubrimiento se midieron
usando imágenes pulsadas de terahercios y se correlacionaron con los
resultados obtenidos por cromatografía líquida de alta resolución. El análisis del
DoE reveló que la duración de la ejecución tuvo la mayor influencia en el
coeficiente de variación del espesor del recubrimiento. Un estudio similar fue
realizado por Just et al. (2013) donde se estudió el efecto de la carga de la
bandeja, la velocidad de la bandeja, la velocidad de pulverización y el número de
boquillas en el laboratorio y la escala piloto. Las tabletas se recubrieron con
candesartán cilexetilo, que se usó como material marcador para la determinación
de la variabilidad del recubrimiento usando HPLC.

En el presente estudio, se realizó un diseño estadístico de experimento

para encontrar parámetros óptimos en un rango de estudio dado para un
recubridor al final de una línea de fabricación continua. Las tabletas se revistieron
con una suspensión coloreada y el análisis de imagen se realizó con un escáner
de computadora. Con el objetivo de lograr la saturación de color y las altas tasas
de rendimiento, se analizaron el tono y la saturación de los colores de la tableta
además de informar sobre las medidas aberrantes en el proceso de fabricación,
todos los procesos fueron monitoreados en línea usando un espectrómetro
Raman como herramienta PAT. Se construyeron modelos de calibración
basados en los puntos centrales de los experimentos y se predijeron los puntos
finales de todos los experimentos restantes para investigar la robustez del
modelo en presencia de un colorante fluorescente.

Suspensión de revestimiento

La suspensión acuosa de recubrimiento contenía 20% (p / p) de

Kollicoat®. La composición de la fracción sólida fue 58,1% (p / p) de copolímero
de polietilenglicol-alcohol polivinílico (Kollicoat® IR), 6,4% (p / p) de copolímero
de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Kollidon® VA 64), 8,4% (p / p) dióxido de
titanio, 15.3% (p / p) de caolín, 1.9% (p / p) de lauril sulfato de sodio y 9.9% (p /
p) de Sunset Yellow FCF.

Proceso de recubrimiento

El recubrimiento se realizó en un recubridor semi- batch con un volumen

de tambor de 86 L (KOCO® 25, L.B.B. Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh,
Alemania), que se encuentra al final de una línea CM. Los parámetros del
proceso de recubrimiento fueron una temperatura constante del aire de escape
a T = 45 ° C, la temperatura del aire de entrada se ajustó a 70, 75 y 80 ° C para
la tableta con una carga de 9, 12 o 15 kg, respectivamente. El número de
tabletas a recubrir se calculó considerando que la masa promedio de la tableta
que fue de 44,665 (9 kg), 59,553 (12 kg) o 74,442 (15 kg). Se aplicó la
suspensión utilizando seis boquillas de 1.0 mm con presiones de atomización y
formación de 0,8 bar, se utilizaron seis bombas peristálticas que podían
controlarse por separado. El objetivo fue el aumento de peso fue del 3% por lo
tanto, se aplicaron 1350.3 g de suspensión acuosa en un lote de tabletas de 9
kg, 12 kg y 15 kg. Los tiempos de recubrimiento variaron entre 13 y 29 min, el
espesor de recubrimiento promedio calculado de todas las tabletas recubiertas
fue de 25 μm. A verificar el valor calculado, el grosor del recubrimiento de tres
tabletas recubiertas se analizó usando SEM (datos no mostrados). El promedio
medido el grosor fue de 22 μm. La diferencia podría deberse a la pérdida de
pulverización, al muestreo error y los supuestos realizados durante el cálculo
teórico.

Diseño estadístico experimental y análisis de datos.

El efecto de los parámetros de proceso seleccionados en el revestimiento

resultante de tabletas fue investigado sistemáticamente. Por lo tanto, se realizó
un DoE y el diseño central centrado en la cara compuesta fue elegido.

Tres factores, a determinar, la carga del revestidor (loa), la velocidad de

pulverización de la suspensión (spr) y la velocidad de rotación del tambor (rot)
se variaron incluyendo seis puntos y una repetición tres veces del punto central,
resultando en 17 experimentos. Para minimizar el efecto de Influencias
sistemáticas desconocidas, el orden de ejecución de los ensayos fue aleatorio.
Debido a que los experimentos se realizaron en dos días, ellos se dividieron en
dos bloques, 1 y 2. La siguiente tabla muestra el orden de ejecución de los
experimentos (R1 – R17), así como los niveles de factores y las afiliaciones de
bloque.
 Tabla 1. DoE ejecuta el orden de los experimentos R1 – R17, niveles de factores,
afiliación de bloque, tiempo de pulverización y tasa de rendimiento.

La duración de cada experimento fue el tiempo de pulverización más siete

minutos adicionales, que se pueden dividir en: 2 minutos de alimentación, 1
minuto de calentamiento, 1 minuto de secado, 1 minuto de enfriamiento y 2
minutos de descarga. Como el recubridor fue precalentado antes del primer
experimento, un tiempo de calentamiento de un minuto fue suficiente para
calentar el lecho de tabletas giratorio.

Las respuestas de los experimentos fueron coeficientes de variación (CV)

de matiz (H) y saturación (S) y número relativo de valores atípicos (outlier-rel),
obtenidos por análisis de imagen.

El ajuste del modelo fue realizado por Regresión lineal múltiple (MLR) a
un nivel de significación de α = 0.05. Los modelos resultantes se refinaron
retrocediendo paso a paso regresión para lograr valores de alto coeficiente de
predicción (Q2).

3.1 PREDICCIÓN DEL MODELO

En la Tabla 4 se ofrece una visión general de los resultados de predicción

obtenidos mediante análisis UV y regresión PLS. Los valores de RMSEP
obtenidos para los experimentos R5 fueron más altos que para los otros. Esto
puede explicarse por un error técnico que ocurrió durante la medición, por el cual
se interrumpió la conexión entre la sonda Raman y la computadora. Por esta
razón, los espectros no pudieron correlacionarse precisamente con la masa de
la suspensión y no se debe confiar en los resultados.

Los errores más bajos se obtuvieron para R13 (loa = 12 kg, spr = 100 g /
min, pudrición = 12 rpm). El RMSEP más alto para este experimento fue 3.7% y
los puntos finales del proceso se estaban desviando 4.3%. Los parámetros de
proceso elegidos dieron como resultado una tasa de rendimiento de 27,69 kg /
h.

Además de R5, los errores más altos se observaron para R2 (loa = 9 kg,
spr = 100 g / min, vel = 15 rpm) y R8 (loa = 15 kg, spr = 80g / min, vel = 12 rpm).
Aunque los RMSEP de R2 fueron aceptables usando PLS. Por lo tanto, ningún
método fue adecuado para predecir este lote con precisión. Para R8, se obtuvo
la RMSEP más alta del 24,2% por UV 640 cm-1. Inferior

Los métodos de análisis multivariados como PLS y MCR mostraron

resultados en donde la susceptibilidad de este método en las desviaciones del
conjunto de calibración es alta. Esto puede explicarse por el hecho de que la
calibración depende de un solo número de onda.

La desviación absoluta promedio, Δend, fue de 6.5% para la regresión

PLS, mientras que fue 7.8% para UV 1596 cm − 1 y 11.4% para UV 640 cm − 1.
Como los resultados de regresión de PLS conducen a RMSEP y Δend más bajos
valores.1

3.2 FABRICACIÓN CONTINUA

El desarrollo de sistemas rápidos de producción continua será uno de los

cambios más importantes de la industria farmacéutica en los próximos 10 años.
Las opciones de desarrollo flexible facilitarán el proceso de fabricación comercial
y permitirán que se comprenda mejor el proceso con menores cantidades de
material.

El sistema de producción continua es un método de flujo de producción

utilizado para fabricar, producir o procesar materiales sin interrupción. La
producción continua se denomina proceso de flujo continuo porque los
materiales que se procesan, ya sea a granel seco o fluido, están continuamente
en movimiento, experimentan reacciones químicas, o están sujetos a un
tratamiento mecánico o térmico.

En un sistema de producción continua, los artículos se producen para

tener inventario y no para cumplir pedidos específicos. En el proceso no es
necesario el almacenamiento, lo que a su vez reduce las instalaciones de manejo
de materiales y transporte.

Los sistemas de producción continua son aquellos en los que las

instalaciones están estandarizadas en cuanto a enrutamiento y flujo de
producción, ya que las entradas están estandarizadas.
 Por tanto, la producción continua denota la producción de grandes
cantidades de una sola o muy pocas variedades de productos con un conjunto
estándar de procesos y secuencias. Por lo general, «continua» significa operar
24 horas al día, siete días a la semana, con paradas de mantenimiento poco
frecuentes.

CARACTERISTICAS

– La cantidad de producción suele ser enorme, y los bienes se producen

con respecto a una demanda pronosticada.

– La mayoría de estas industrias son muy intensivas en capital. Por tanto,

la gerencia se preocupa mucho por la pérdida de tiempo operativo.

– El diseño, el proceso de conversión y la secuencia de operaciones del

producto están estandarizados; es decir, se producen productos similares. Estos
tienen gran demanda durante todo el año.

– La maquinaria y el equipo de producción se ajustan de acuerdo con el

patrón de diseño del producto.

– Se utilizan insumos estandarizados y máquinas automáticas de

propósito especial para ejecutar operaciones estandarizadas.

– Las capacidades de las máquinas están balanceadas de tal modo que

los materiales se reciben como entrada en un extremo del proceso y el producto
terminado se entrega en el otro extremo.

Tipos de producción continúa

 Producción en masa

Se fabrica en grandes cantidades solo un tipo de producto o un máximo

de dos o tres tipos, ya que no se hace mucho hincapié en los pedidos de los
consumidores.
 Son las características principales de este sistema la estandarización del
producto, proceso, materiales y máquina, y el flujo ininterrumpido de materiales.

 Producción por proceso

Este sistema se utiliza para la fabricación de aquellos artículos cuya

demanda es continua y alta. En este caso, la materia prima única se puede
transformar en diferentes tipos de productos en diferentes etapas del proceso de
producción.

Por ejemplo, el procesamiento de petróleo crudo en una refinería: se

obtiene queroseno, gasolina, etc., en diferentes etapas de producción.

 Producción por ensamblaje

Se combinan dos o más componentes para fabricar un producto

terminado. Las piezas fabricadas se unen en subconjuntos o en un conjunto final.

Es particularmente útil cuando se produce una variedad limitada de

productos similares en una escala masiva o en lotes bastante grandes, de forma
regular o continua.

Ventajas

La principal ventaja es que el inventario de trabajo en proceso es mínimo.

Como el procesamiento del material es continuo y progresivo, no hay período de
espera.

– Se requieren pocas instrucciones de trabajo y se requiere menos

espacio de almacenamiento.

– La calidad de la producción se mantiene uniforme, porque cada etapa

desarrolla su habilidad a través de la repetición del trabajo.
 – A medida que se minimizan los costos de manejo de materiales, se
puede hacer un uso completo de la automatización.

Desventajas

El sistema de producción continua es muy rígido y si hay una falla en una

operación, todo el proceso se ve afectado. Debido al flujo continuo, es necesario
evitar la acumulación de trabajo o cualquier bloqueo en la línea.

A menos que la falla se elimine de inmediato, forzará la detención de las

etapas anteriores y posteriores.

– Fuertes pérdidas durante los períodos flojos de demanda.

– Mantenimiento rígido de las máquinas.

– No se pueden satisfacer los gustos de los clientes, ya que solo se fabrica

un producto estándar.2

3.3 REACTOR SEMICONTINUO O SEMI- BATCH

En la mayoría de reactores químicos, la velocidad de reacción presenta

considerables inhomogeneidades con el espacio (reactor tubular) y con el tiempo
(reactor discontinuo). La fuerza conductora de un proceso espontáneo disminuye
exponencialmente con el tiempo. La capacidad de enfriamiento y calentamiento
debe ser diseñada para el momento en que se dé la máxima producción de calor
por la reacción, y por lo tanto es infrautilizada durante la mayor parte de tiempo
de proceso. Esta utilización puede ser incrementada aplicando la técnica de un
reactor semicontinuo, por ejemplo manteniendo la velocidad de reacción neta
constante y manipulando la velocidad de adición de uno de los reactivos. Este
sistema permite operar con capacidades de enfriamiento y calentamiento
máximas (manteniéndose en una zona segura) y por tanto, incrementar la
productividad significativamente. Por este motivo esta técnica es ampliamente
utilizada en diversas industrias químicas (principalmente reacciones de
fermentación). Por otra parte la mayoría de reacciones industriales son
exotérmicas, y por este motivo este sistema está limitado por la posibilidad de
sobredosifícación que podría provocar una reacción fuera de control.

La mayoría de trabajos en este modo de operación tienen por objetivo el

control de la temperatura y la optimización de la comente de alimentación, por lo
cual se hará referencia a ellos en los apartados correspondientes.3

Fig. 1 Modelo de un reactor semicontinuo, tomado de imágenes google.

3.4 RECUBRIMIENTO PELICULAR

El proceso de recubrimiento consiste en aplicar una sustancia de

recubrimiento sobre el exterior de una forma farmacéutica sólida, como polvos,
cápsulas, gránulos y principalmente comprimidos, también llamados núcleos.

Ventajas

 Evita la percepción de un olor o sabor desagradable,

  Protege al fármaco frente a influencias externas (ejem. oxígeno,
luz, pH, humedad, etc) para asegurar su estabilidad,
 Incrementa la resistencia física de la forma farmacéutica contra la
abrasión mecánica,
 Protege la mucosas bucal o gástrica del efecto irritante de algunos
fármacos,
 Mejora la posibilidad de ingestión (deglución) gracias a la suavidad
de superficie y ausencia de aristas,
 El color, brillo y forma ejercen un efecto psicológico para la
aceptación del medicamento,
 Mejora la identificación del producto, desde su fabricación hasta su
administración,
 Aumenta el rendimiento en el envasado y minimiza la
contaminación cruzada,
 Reduce el riesgo de interacción entre componentes incompatibles,
 Puede modificar la liberación del fármaco, como sucede con el
recubrimiento entérico y la liberación prolongada,

Requisitos de los núcleos a recubrir

 Deben tener poca friabilidad y muy buena dureza. De esta forma,

pueden resistir rozamiento y fricción, además no deben absorber humedad,
 Óptima velocidad de disolución,
 Deben hacerse con punzones cóncavos de bordes delgados (forma
convexa sin esquinas o bordes afilados),
 No deben tener ninguna imperfección física ni polvo y ser de
superficie lisa,
 No deben absorber gases o solventes.

Actualmente, el recubrimiento pelicular o “film coating” es la técnica más

utilizada ya que presenta muchas ventajas y a diferencia del recubrimiento
azucarado, se puede aplicar a un amplio rango de formas farmacéuticas sólidas.

Este proceso implica la deposición de una película fina y uniforme de un

polímero sobre la superficie del núcleo. El líquido de recubrimiento (en solución
o suspensión) contiene el polímero y otros aditivos. Este líquido se aplica en
forma de aspersión sobre los comprimidos para que se depositen alrededor del
núcleo.

Usualmente, el grosor de la capa va 20 - 200 µm y este no modifica la

forma original del núcleo. Actualmente, se utilizan polímeros sintéticos como
CMC, HEC y PE. Un polímero muy utilizado es el Eudragit E en una mezcla de
60% de isopropanol y 40% de acetona.

3.5 MODELO ESTADÍSTICO DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE

La regresión lineal múltiple trata de ajustar modelos lineales o linealizables

entre una variable dependiente y más de una variables independientes. En este
tipo de modelos es importante testar la heterocedasticidad, la multicolinealidad y
la especificación. En este curso trataremos de introducirnos en el mundo de la
modelización, con creación de dummies, configurando un individuo de
referencia, factores de ponderación, variables de interacción, interrelación, etc.
Es particularmente importante entender lo que se está haciendo en cada
momento porque estos principios sirven para prácticamente todos los modelos
que se emprendan a continuación y después, con modelos más complejos y
menos intuitivos, serán más difíciles de comprender.

La regresión lineal tiene una versión “simple” que empareja dos variables,
pero esta suele ser insuficiente para entender fenómenos mínimamente
complejos en la que influyen más de dos variables, esta versión es la “múltiple”.
En el modelo de regresión lineal múltiple suponemos que más de una variable
tiene influencia o está correlacionada con el valor de una tercera variable. Por
ejemplo en el peso de una persona puede influir edad, género y estatura, en la
renta pueden influir trabajo, capital físico, conocimientos, etc.

En el modelo de regresión lineal múltiple esperamos que los sucesos

tengan una forma funcional como:

𝒚𝒋 = 𝒃𝟎 + 𝒃𝟏 𝒙𝟏 + 𝒃𝟐 𝒙𝟐 + ⋯ + 𝒃𝒌 𝒙𝒋𝒌 + 𝒖𝒋
 donde y es la variable endógena, x las variables exógenas, u los residuos
y b los coeficientes estimados del efecto marginal entre cada x e y.

En regresión lineal múltiple sólo suele haber una variable endógena y

puede haber varias variables exógenas. Es decir se individualiza el fenómeno
observado. También puede darse el caso de la existencia de varias variables
endógenas, pero su solución es difícil por lo que no es el caso general. Dichas
variables (tanto endógenas como exógenas) pueden adoptar dos formas
generales: - Continuas: Las variables continuas son aquellas que llenan el
espacio. Son números reales (que pueden tener o no decimales) y servirán
incluso cuando su rango no sea desde -∞ hasta +∞. Suelen ser variables
cuantitativas (como el peso o la edad) pero también pueden ser consideradas
continuas variables cualitativas cuando pueden ordenarse y tienen un número
no bajo de elementos (se dice que con más de siete elementos puede
considerarse cuantitativa. Ejemplos son el número de escalones de una
escalera, habitaciones de una vivienda, árboles plantados…) Todas las variables
de recuento (números enteros) siempre que su rango sea alto (más de 7
elementos) podrían considerarse como continuas. Dentro de las variables
continuas tienen especial relevancia las conocidas como porcentajes. Estos
ratios pueden considerarse variables continuas normales cuando se mueven en
un rango central relativamente amplio pero deben considerarse de forma
especial cuando se mueven cerca de sus extremos porque sus tasas de
crecimiento se ven constreñidas al intervalo [0; 1] - Discretas: Las variables
discretas son aquellas que se mueven “a saltos”. Además de las variables de
recuento suelen ser factores cualitativos que indican alguna característica del
individuo (como el género, color, idioma…) Si las características son sólo dos se
suelen llamar dicotómicas (género, bebedor…). Si son más de dos se suelen
denominar simplemente factor.

El tipo de variable es más importante si afecta a la variable endógena

(porque nos obligará a utilizar uno u otro modelo de regresión) pero no es tan
importante si 8 afecta a la variable exógena. No obstante a las variables
exógenas factor y ordenadas también se les puede extraes más contenido
informativo si se las transforma en dummies.
 Dentro del modelo lineal es interesante distinguir entre varios tipos de
variable dependiente, porque puede condicionar el tipo de modelo de regresión:

 Libre: Se tienen datos de una muestra que abarca toda la posible medida
de la variable que esta puede tener en la población.

 Censurada: Faltan datos en la muestra de la variable en alguna zona de

la que sí hay datos en la población (el estado de salud en una encuesta que sólo
recoge a mayores de 16 y hasta 85 años). A veces se pueden ajustar modelos
para regresión censurada (Modelos Tobit)

 Truncada: Faltan datos en la muestra, o estos dan un salto a partir de

un momento. Por ejemplo está prohibido trabajar por menos del salario mínimo
de forma que quien no cobra el salario mínimo dice cobrar cero.

Hipótesis y Estimación. Para que los resultados de la regresión sean

“confiables” (confiable es una forma coloquial de referirse a: insesgados, es decir
que sus resultados sean parecidos a los reales; y óptimos, es decir que su
varianza sea mínima) es necesario que:

a) La relación entre las variables sea lineal. Ser lineal no significa que
forzosamente tenga que ser una línea recta sino también que pueda ser lineal
con alguna transformación.

b) Las perturbaciones (es decir los efectos provocados aleatoriamente o

por variables no incluidas en el modelo) deben ser: de media cero,
homocedásticas y no autocorrelacionadas. Se suelen resumir estos bajo la
denominación de “esfericidad” de los residuos.

Si en regresión lineal simple se dice que se necesitan al menos 30 datos

para que el teorema central del límite entre en vigor y las estimaciones sean
consistentes, en regresión múltiple necesitaremos además un número mínimo
de casos en función de las variables a introducir. Se dice que, además de los 30
casos general se necesitan un mínimo de 10 casos por variable adicional (Si k
es el número de variables independientes el mínimo sería de k+2 y algunos
autores sugieren necesario k·20) 12 Aunque no es normal hay que tener en
cuenta que un exceso de variables independientes puede hacer subir
artificialmente el R2 pero también reducir la significación estadística de las
variables significativas.

Datos ausentes

Hemos de saber que el programa desprecia cualquier individuo a quién

falte uno de los valores de las variables incluidas en el análisis. En datos micro
o macro esto puede ser radicalmente importante (puede haber países o regiones
enteras sin una variable y eso excluye a dicha región del análisis) pero también
puede serlo en casos de encuestas. Hay preguntas que, por comprometidas o
por que no son bien comprendidas, no son cumplimentadas por muchos
encuestados. Entonces, a pesar de su interés estadístico hemos de pensar si su
inclusión en el modelo trae más ventajas que inconvenientes ya que si se incluye
dicha variable se pierden todas las encuestas de los individuos que no
contestaron dicha pregunta. Algunos autores estiman los datos faltantes también
mediante regresión (del resto de información de la base de datos o incluso de
información externa) Hacer esto para tener más datos puede afectar a los
supuestos del modelo y, por lo tanto, a la confiabilidad de los resultados por lo
que es una cuestión que el investigador debe ponderar.

LINEALIZACIÓN

El modelo lineal exige que la relación entre dependiente e independientes

sea lineal. Sin embargo, en ocasiones observamos fenómenos que no tienen
este carácter pero que 18 pueden linealizarse (probablemente esa palabra
tampoco exista) con relativa facilidad. Los procedimientos más usuales para
linearizar variables son: En el caso de factores ordinales: Creación de dummies
de forma que aunque la relación del factor con la dependiente no sea lineal, las
de cada dummy con la dependiente sí lo será por construcción porque sólo hay
un escalón entre la referencia y cada dummy (Aunque probablemente nunca nos
haga falta, llamaremos a esta operación la dummyficación linearizadora) En el
caso de variables cuantitativas (sean números Reales, Enteros o Naturales) las
operaciones más usuales son: tomar logaritmos o crear polinomios. Se suelen
tomar logaritmos cuando se dispone de datos cuantificados en unidades
monetarias, sobre todo si son datos de diversos momentos del tiempo, pero
también si son cortes transversales. El motivo es que los datos en unidades
monetarias tienden a la acumulación en el tiempo (la inflación, la producción, los
salarios…) y pueden llevar a crecimientos que parecen exponenciales cuando
son lineales. También puede ser recomendable tomar logaritmos cuando la
variabilidad de la variable sea muy alta. Los logaritmos homogenizan un poco la
base de datos y hace que sus estimaciones sean más robustas. Cuando se
trabaja con la variable transformada en logaritmos (por su facilidad matemática
se utiliza, usualmente, el logaritmo natural) lo único que hay que hacer es tener
cuidado con la interpretación de los 𝛽̂ ya que no se corresponderá con el
incremento de y ante una unidad de x sino ante una unidad de ln(x). Pero esto
no es un inconveniente sino incluso una virtud ya que, dadas las propiedades de
los logaritmos, pueden interpretarse en el sentido de elasticidades (si se regresa
ln(x) sobre ln(y)) como el cambio porcentual en y cuando cambia un 1% x, o en
el sentido de semielasticidades (si se regresa ln(x) sobre y) como el cambio en
y de un cambio de un 1% en x.

En Stata hay varias formas de tratar con variantes polinomiales de una

variable. Las tres más usuales son: creación de variables; introducción de
polinomios; y regresión polinomial. La primera consiste en crear manualmente
potencias de la variable original y en introducirlas en el modelo como regresores
(normalmente basta con incluir una potencia cuadrática). La segunda consiste
en dar directamente sobre la regresión la orden para que Stata haga las dos
cosas automáticamente. La ventaja de esta segunda opción es que podemos
calcular los efectos marginales también automáticamente (aunque en realidad
tampoco es difícil hacerlo manualmente). La tercera opción consiste en utilizar la
regresión polinomial que consiste en dejar que sea Stata quién busque además
las potencias más adecuadas para el polinomio a construir.

VALOR P
 Denominamos α como la probabilidad de cometer un error tipo I es decir
la probabilidad de decir que algo se cumple cuando no se cumple. Cuanta más
pequeña sea α casi siempre será mejor porque estamos más seguros de lo que
estamos diciendo. α también se llama nivel de significación (su complementaria:
1- α, que cuanto más grande mejor, se suele llamar nivel de confianza).

P (aceptar algo| algo es falso) = α

Escogemos minimizar α como medida del error, mejor que el error tipo II
por dos razones: a) porque es más fácil de calcular estadísticamente y b) porque
parece que es más importante estar más seguro de lo que se afirma que de lo
que se rechaza.4

4. PLAN DE TRABAJO

4.1 ESTABLECIMIENTO DEL MODELO ESTADÍSTICO:

-Modelo de regresión múltiple

𝑦𝑖𝑗 = 𝛽0 + 𝛽1 𝑥1 + 𝛽2 𝑥2 + 𝛽3 𝑥3 + 𝛽12 𝑥1 𝑥2 + 𝛽23 𝑥2 𝑥3 + 𝛽13 𝑥1 𝑥3 + 𝛽11 𝑥12 + 𝛽22 𝑥22 + 𝛽33 𝑥32

Donde:

𝑖 = 1,2, … … , 𝑡

𝑗 = 1,2, … … , 𝑟

-Supuestos

CARACTERÍSTICA SUPUESTO COMPROBACIÓN

MEDIANTE UNA RUEBA
 𝒚𝒊𝒋 Variable dependiente N/A
cuantitativa

𝒚𝒊𝒋 ~ Distribución normal Papel Normal

Rian Joiner (n<30)

Anderson- Darlin (n>30)

Residuales

𝒆𝒊𝒋 Independiente 𝑒𝑠𝑡𝑑 𝑣𝑠 𝑠𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎

Durbin Watson

Residuales

𝑽𝒚𝒊𝒋 Homocedasticidad Levene, Burr- Foster

𝒙𝒊 Libre de error

4.2 MODELO TRABAJADO EN EXCEL

C:\Users\wikii\Desktop\Modelo estadistíco de regresión lineal múltiple del

artículo sobre recubrimiento.xlsx
 PARA LA RESPUESTA DE RMSEP (%)

Fig. 2 Modelo establecido mediante una regresión múltiple y su desarrollo para RMSEP (%); tomado directamente
del archivo de Excel “Modelo estadístico de regresión lineal múltipledel artículo sobre recubrimiento”
Fig. 3 Análisis de Varianza del modelo estadístico para la variable de %RMSEP como respuesta analítica; tomado
directamente del archivo de Excel “Modelo estadístico de regresión lineal múltiple del artículo sobre recubrimiento”
 PARA EL CAMBIO EN LA DESVIACIÓN ∆(𝐸𝑛𝑑)%

Fig.41 Modelo establecido mediante una regresión múltiple y su desarrollo para el cambio de desviación; tomado
directamente del archivo de Excel “Modelo estadístico de regresión lineal múltiple del artículo sobre recubrimiento”
 Fig. 5 Análisis de Varianza del modelo estadístico para la variable de % en cambio de desviación como respuesta
analítica; tomado directamente del archivo de Excel “Modelo estadístico de regresión lineal múltiple del artículo sobre
recubrimiento”
 5. ANÁLISIS DE RESULTADOS

Conforme al análisis de varianza realizado se puede decir que el modelo

estadístico es válido sin embargo no es confiable al criterio del equipo, ya que el
modelo planteado es a partir del ajuste del autor, omitiendo datos de los
experimentos R1, R5 Y R10, obteniendo de esta forma un modelo conforme a
lo esperado en donde los parámetros de carga de tabletas, la velocidad de
pulverización y velocidad de rotación del tambor, son óptimos e independientes
del recubrimiento utilizando el método de fabricación continua, cumpliendo de
esta manera el objetivo del autor.

Sin embargo cabe mencionar que es de gran importancia incluir datos crudos
para la mejora en los análisis y concluir si realmente existe alguna interacción
entre estos que podría modificar la variable y por tanto la respuesta esperada,
los datos ausentes pueden ser radicalmente importantes en una determinación
puesto que se tratan de parámetros críticos de control para optimizar el método
de recubrimiento en tabletas, por lo tanto, se necesita considerar que incluso
estos datos despreciados podrían afectar a los supuestos del modelo y por tanto
la confiabilidad de los resultados por lo que es una cuestión que el investigador
debe ponderar.

De acuerdo al modelo establecido por el autor los parámetros críticos los cuales
fueron evaluados son independientes y por lo tanto se puede utilizar sin que este
llegue afectar el proceso Los modelos dieron como resultado valores r2
superiores a 0.94 y valores Q2 superior a 0,80. Además, la validación del modelo
también garantiza reproducibilidad y el valor de P nos dice por demás que no
hay significancia entre los datos y por tanto es útil.

Como se observa tanto, la carga del revestidor no tuvo un efecto significativo en

cualquiera de las respuestas en el rango estudiado de 9 hasta 15 kg lo que se le
atribuye al diseño del tambor y el deflector e indicando que la mezcla del lecho
de la tableta se realizó correctamente. En contraste con la carga, la velocidad de
rotación y la velocidad de pulverización tuvieron efectos significativos en todas
las respuestas La mezcla del lecho de la tableta está influenciada
predominantemente por la velocidad de la rotación seleccionada.
La velocidad de rotación disminuye la variabilidad del color debido a una mejor
mezcla y movimiento más rápido de las tabletas. El movimiento más rápido de la
tableta da como resultado más libre paso a través de la zona de recubrimiento
que da como resultado un recubrimiento más bajo, la velocidad de rotación del
tambor aumenta la variabilidad de recubrimiento entre las tabletas. Con el
aumento de la velocidad de pulverización, el CV del tono y la saturación son
mayores y aumenta el número de tabletas atípicas. La variabilidad disminuye
con la raíz cuadrada del tiempo de recubrimiento

6. CONCLUSIONES

El modelo estadístico planteado para conocer si los parámetros en estudio son

óptimos para el recubrimiento de tabletas con el sistema de fabricación continua
es útil, utilizando el análisis de varianza y comprobándolo con los coeficientes de
variación (los cuales denotan una dispersión entre los datos) nos dice que las
velocidades de rotación estudiadas y velocidad de pulverización no tienen algún
efecto significativo en ninguna de las respuestas convirtiéndose en una ventaja
clave para un buen rendimiento, gracias a este modelo se puede predecir la
automatización del proceso de inicio a fin obteniendo una mínima variabilidad
entre los datos.

7. RECOMENDACIONES
 Incluir en un artículo los datos crudos con los cuales se trabajarán desde
un principio para que el espectador compruebe dicho análisis y haya
confiabilidad en los resultados.
 Organizar los datos de manera más entendible y conforme a como se va
desarrollando el experimento, para conocer más acertadamente las
respuestas analíticas y entender el fin de la investigación.
 Dar a conocer el ajuste del modelo, conforme a los datos evaluados para
comprender la obtención final de lo encontrado en dicho artículo.

8. BIBLIOGRAFÍA
1. Barimani S, Sibané R, Kleinebudde P. Optimización de un proceso de
recubrimiento con semi-continuo de tabletas para una línea de
 ensamblaje continúa mediante el diseño de experimentos. ELSEVIER,
International Journal of Pharmaceutics 539 (2018) 95–103
2. Helmut S. Sistema de producción continua: características, ventajas y
ejemplos. Lifeder.com. 2017; [Consultada el 14/11/2019]. Disponible en:
https://www.lifeder.com/sistema-de-produccion-continua/
3. Vilalta M.D. Estudio del comportamiento de reactores discontinuos y
semicontinuos: modelización y comprobación experimental. 1999.
[Consultada el 14 Noviembre del 2019]. Disponible en:
https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/6463/02_grauVilalta_capitol_
1.pdf
4. Plataforma académica para pregrado y posgrado. Curso de Tabletas
recubiertas y tipos de recubrimientos. Prograa integración a la Tecnología
y Docencia. 2016 [Consultada 14/Noviembre/2019]. Disponible en:
http://aprendeenlinea.udea.edu.co/lms/moodle/mod/page/view.php?id=1
30030
5. Granados R. Modelos de regresión lineal múltiple. Documentos de
Trabajo en Economía Aplicada. Universidad de Granada. España; 2016.