Pineda Marcelino Roberto Damián. Farmacología Básica.

Grupo 73

1. Elabore una tabla en la cual se muestren los diferentes efectos de talidomida

sobre el desarrollo embrionario

EFECTO CARACTERISTICAS
Defectos en las Características más comunes y estudiadas de embriopatía de
extremidades talidomida.
• Miembro superior
FOCOMELIA (deformidad en las extremidades simétrica) →
Acortamiento severo del miembro debido a los elementos
proximales (huesos largos) que se reducen o salen de elementos
distales.
DISPLASIA RADIAL (pérdida del radio y del pulgar).
POLIDACTILIA (dedos extra).
• Miembro inferior
FOCOMELIA O AMELIA
Reducción en las longitudes de los huesos largos.

Hombro y • Articulación acromioclavicular

articulaciones Hombro prominente y afilado.
de la cadera • Articulación hipoplásica o ausente

Daño en ojo y • Ojos

oído Microftalmía (ojos pequeños)
Anoftalmos (ausencia del globo ocular).
Mala visión
Aberrante o no lagrimeo (formación de lágrimas).
Coloboma
Estrabismo
• Oído
Anotia (ausencia del exterior).
Microtia (reducción del oído externo).
Sordera
Audición reducida
Paralisis de los nervios craneales

Daño facial • Hemangioma

• Parálisis facial
• Asimetría facial
• Separación dental
• Mandibula pequeña
• Paladar hendido irregular
• Labio leporino
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Columna • Espaciamiento irregular vertebral

vertebral • Fusión de vertebras (columna vertebral inferior)
• Cifosis progresiva

Daños en • Malformaciones en el corazón, riñones, genitales y tracto

órganos gastrointestinal.
internos • Estenosis anorrectal
• Atresia intestinal
• Estenosis pilórica
• Hernia inguinal

2. Explique por qué se señala que el desastre de Talidomida demostró por primera
vez que existen diferencias entre especies a los efectos/respuestas producidas
por un fármaco

Diferencias entre especies en la reacción de fármaco / respuesta, probablemente incluye

las diferencias individuales en el metabolismo y el aclaramiento del fármaco, así factores
genéticos y ambientales.
Los ratones, tradicionalmente utilizada para detectar la acción del fármaco, son menos
sensibles a la talidomida que otras especies como primates no humanos, conejos, etc.
Desde el desastre se han cambiado para incorporar varias especies, así como in vitro pone
a prueba.
La exposición temprana a la talidomida en los seres humanos y ratas induce aborto
involuntario, y la exposición fetal tardía en ratas induce daño cerebral. Esto indica que es
probable ningún período de tiempo seguro de tomar el fármaco; la exposición talidomida
se induce una gama de daño, que puede variar entre cada uno de los compañeros de
camada.
3. Explique en qué momento del embarazo la talidomida produce cada uno de los
efectos observados
La talidomida tiene una vida media corta de su actividad, por lo que es posible que en una
sola dosis en las primeras etapas del embarazo podría afectar a las extremidades
superiores, mientras que dosis múltiples durante unos pocos días pueden ser causantes a
afectar a las extremidades inferiores después de la conformación.
La ventana sensible al tiempo de exposición está relacionada con el período del desarrollo
embrionario (de 4 semanas en adelante) con una gran cantidad de movimiento celular, la
proliferación, la organogénesis con la formación de vasos sanguíneos para permitir el
desarrollo de tejidos y también para que diferentes vías de señalización se activen. La
embriogénesis dura hasta alrededor de la semana 10-11 cuando el embrión está totalmente
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formado. El período restante del embarazo permite al feto crecer y madurar. Como se
utilizó la talidomida para el tratamiento de las náuseas del embarazo, lo que puede ocurrir
a partir de la semana 4 y durar hasta la semana 12 en algunas mujeres, y en otros a lo largo
del embarazo, esta exposición coincide con el mayor desarrollo de las malformaciones
graves.
4. Explique el o los mecanismos a través de los cuales se sugiere que se producen
los efectos observados en el embrión

• La talidomida se compone de dos anillos unidos, un anillo de glutarimida y

ftalimida. La talidomida tiene un carbono quiral, que es inestable y permite que dos
enantiómeros coexistan. Uno de los enantiómeros es teratogénico, el S-
enantiómero. Sin embargo, como el fármaco puede convertir (racemizar) entre los
estados enantioméricas, es muy difícil hacer una forma estable. La talidomida se
vende como una mezcla racémica de ambos enantiómeros.
Más de 30 modelos separados / teorías para embriopatía talidomida se han propuesto en
los últimos 50 años y se revisan en detalle en otra parte, que incluyen:

• La mutagénesis de ADN
• Efectos en chrondrogenesis
• Nervio / toxicidad de la cresta neural
• La inhibición de moléculas de adhesión celular
La talidomida tiene la capacidad de inducir la muerte celular y generar especies de oxígeno
reactivas (ROS); la diana de unión de la talidomida es el cereblon, una ligasa de ubiquitina,
que si se impide la unión puede reducir la talidomida inducida por daño en embriones.
Los vasos sanguíneos son esenciales para el desarrollo embrionario normal, y la pérdida de
vasos o interrupción como era de esperar pueden causar la muerte o defecto de
nacimiento.

• La talidomida se demostró en un estudio que da la señal para inhibir la

vascularización angiogénica de córneas de roedores inducidos por la proteína del
factor de crecimiento de fibroblastos (GF). Este descubrimiento llevó a la
sugerencia de que la talidomida puede causar su daño teratogénico por la
orientación de los vasos sanguíneos de embriones.
La talidomida puede descomponerse en muchos subproductos ya sea hidrolíticamente o
por medio de metabolismo hepático. Una gama de productos derivados de la talidomida,
incluyendo CPS49, un análogo tetrafluorinated basado en 5 0- OHthalidomide, que es uno
de los productos de degradación de la talidomida y cree que tienen actividades anti-
angiogénicos.
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• CPS49 es capaz de destruir los vasos sin músculo liso, pero los vasos sanguíneos que
poseen capas de músculo liso son protegidos. Esto indica que los vasos sanguíneos
recién formados sin capas de músculo liso podrían ser susceptibles a la talidomida.
5. ¿Qué tipo de dianas moleculares se considera están involucradas en la
interacción de talidomida con el organismo?
Están involucradas células inmunes como linfocitos T CD4 y CD8, moléculas de adhesión,
integrinas, interleucinas, inmunoglobulinas y factores de transcripción
6. Describa que mecanismo se sugiere para la acción de talidomida en el
tratamiento de Lepra
A más de tres décadas de haber sido retirada del mercado, resurge el interés de la
talidomida por sus propiedades inmunológicas y antiinflamatorias, ya que modula la
síntesis de citoquinas, especialmente la del factor de necrosis tumoral alfa (FNTalfa) in vitro
e in vivo.
Sampaio y col. lograron demostrar la inhibición selectiva de la síntesis del FNTalfa por los
monocitos, al reducir la vida media del RNA mensajero de esta citoquina, cuyo papel es de
suma importancia en la respuesta del huésped a procesos infecciosos de etiología viral,
parasitaria, micótica o bacteriana, así como también en patologías autoinmunes. También
altera la densidad de las moléculas de adhesión en los leucocitos inducidas por el FNTalfa.
Inhibe también la fagocitosis realizada por los polimorfonucleares y tiene propiedades
coestimuladoras con las células T con aumento de la producción de interleucina, la cual
tiene un papel importante en el efecto antiangiogénico de la talidomida. Por último influye,
sobre la quimiotaxis leucocitaria al inhibir la migración de monocitos y linfocitos al tejido
afectado, en relación directa con la dosis.