PREFORMULACIÓN

“Análisis exhaustivo de las propiedades físicas y químicas del fármaco aislado y asociado con excipientes”. Primer paso en el desarrollo racional de un medicamento. Conocimiento de las propiedades del fármaco: Físicas. Químicas. Biológicas. Influencia de los excipientes. Influencia de los procesos tecnológicos en operaciones básicas. Ej: Exceso de compresión.

Información: Elección de la forma óptima de principio activo (base, sal, polimorfo…). Evaluar las propiedades físicas. Predicción de posibles problemas en la puesta a punto de una formulación. Conocimiento sobre las características de estabilidad en diferentes condiciones.

El objetivo es conseguir un fármaco eficaz, seguro, estable y con el menor coste. Consideraciones previas: Cantidad disponible. Estudios previos (datos fisicoquímicos previos). o Fármaco. o Excipientes. o Indicadores de estabilidad. Forma de administración. o Vía de administración. o Estado físico. o Dosis. o Grupo terapéutico. Tiempo disponible.

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Estudios a realizar sobre el fármaco: Aspecto. o Sólido.  Cristalino Polvo: Clorhidrato de morfina. Cristales: Mentol.  No cristalino. o Líquido: Clofibrato. Color: Triamtereno Olor: Amoxicilina trihidrato. Sabor: Cafeína.

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Fundamental para la validez de ensayos posteriores. TG (Termogravimetría). La pureza también es importante para ver si hay efectos tóxicos. Consiste en pasar un medio líquido donde va disuelta la muestra y en función de los tiempos de retención obtenemos una gráfica donde en el eje X el valor es minuto y aparecen picos en función del tiempo de retención de la sustancia. HSM (Microscopía platina caliente). Tendría la misma fórmula molecular.PUREZA Normalmente certificada por el proveedor. Otra técnica sería la cromatografía en capa fina. Técnicas: Cromatográficas. La técnica es cualitativa y cuantitativa. Técnicas cromatográficas HPLC Una técnica muy sensible que determina muy pocas cantidades de impurezas. Punto de fusión (Descenso). El polimorfismo no se puede considerar una impureza. una es la más estable y las otras por tanto. pero presenta distintas propiedades. Estudio del contenido en disolventes (H2Ono impureza) Impurezas del proceso de síntesis Contenido en productos relacionados con el fármaco Pureza enantiomérica Detección de Polimorfismo: En la fase de identificación de fase sólida. Polimorfismo: Una sustancia que se puede presentar bajo distintas formas denominadas formas polimórficas. Es cualitativa pero no cuantitativa. De todas ellas. DSC (Diferencial scaning calorimetric). la misma fórmula empírica. pero es menos sensible. Separa sustancias según su diferente migración cuando se le somete a una corriente eléctrica. ¿En qué situaciones no funcionaría? Si la impureza tiene el mismo tiempo de retención que una sustancia mayoritaria. La cuantifico con patrones. serán inestables. 2 . El área del pico es proporcional a la cantidad de sustancia. porque los dos picos caerían en el mismo.

vacío. funde todo a la vez. y la disolución no. la temperatura del pocillo de la muestra será menor que la de referencia. Si sale un pico ancho suele tener impurezas. pero visualmente son muy diferentes. La partícula tanto si funde como si se disuelve. El proceso de fusión es un proceso global. Es una técnica cualitativa y cuantitativa. Técnica PF Una impureza actúa siempre disminuyendo el punto de fusión de la sustancia. La fusión y la disolución se pueden confundir al microscopio. pasa a estado líquido. La forma de los picos depende de la velocidad de calentamiento. La DSC da los resultados en un papel (Resultado universal). DSC. Si funde poco a poco: No. Las sustancias puras dan picos estrechos. Es mucho más rápido por tanto la fusión porque funde toda la partícula. Se diferencian en la forma de determinar la fusión. en uno colocamos la muestra y el otro pocillo es un pocillo de referencia. En caso contrario ocurriría lo contrario. HSM Es igual pero miramos por un microscopio un dispositivo que calienta la muestra sobre un porta-objetos. La HSM tiene la ventaja de que el observador visualiza lo que pasa pero depende del observador (Inconveniente).Técnicas de tipo térmico (PF. Eso el aparato lo registra con un pico hacia arriba (Exotérmico) ó hacia abajo (Endotérmica). Si a la muestra no le ocurre ningún fenómeno térmico no habrá diferencia térmica en los pocillos y el aparato da un registro en papel (termograma) que es una línea recta. El área del pico es proporcional a la sustancia que funde. TG. El equipo aplica calor a ambos pocillos y mide la diferencia de temperaturas que se registran en los dos pocillos. 3 . Es una técnica cualitativa pero no cuantitativa. Si funde de golpe podemos saber que es pura y si es por partes sabemos que hay varias sustancias. Cuando una partícula funde. DSC Es un horno que tiene dos pocillos. HSM) El fundamento es el diferente punto de fusión que presentan las sustancias. Es la técnica del capilar. y la disolución es superficial. Picos finos porque son márgenes estrechos de temperatura. En un pico de DSC la temperatura de fusión no es ninguna de las dos señaladas sino la tangente de las dos líneas perpendiculares. No funcionarán cuando la impureza tenga un punto de fusión cercano al de la muestra. La HSM se aplica colocando la muestra y observando: Si funde todo a la vez: Pura. Si tenemos una muestra pura debe salir un pico endotérmico (Para comprobar la pureza). Si la muestra absorbe calor (proceso endotérmico).

4 . MORFOLOGÍA Morfología de las partículas: Aciculares. Uniformidad de contenido: Nos referimos a una mezcla. aumentando la superficie de contacto. Cuando mezclo tienen influencia la homogeneidad del contenido. en el granulado lo percibe y en el comprimido no. mayor velocidad de disolución. Ocurre en partículas pequeñas.A medida que aumenta la impureza del termograma se vuelve más ancho y disminuye la temperatura del pico. Tratamiento de los datos: Distribución del tamaño de partículas. El tamaño de partícula de la muestra debe ser uniforme. aumentando la velocidad de disolución y por tanto aumentando la absorción de principios activos poco solubles y por tanto aumentando su biodisponibilidad. La forma también. TG (Termogravimetría) Mide la pérdida de peso cuando una sustancia se calienta. Reología: Influye sobre su fluidez. Estabilidad: A menor tamaño de partícula. La ecuación de Noyes-Whitney dice que si micronizamos. Velocidad de disolución: a menor tamaño de partícula. Adsorción. Gravimétricos (sedimentación). Si elaboramos un granulado o un comprimido de una sustancia amarga. Los picos se desplazan hacia la izquierda. Es un método óptico. Pueden formar agregados. desorción. Conductimétricos (Coulter). Velocidad de absorción. escamas. porque el granulado tiene mayor superficie de contacto. disminuye el tamaño de partícula. agregados…cargas de tipo electrostático. irregulares. - - Técnicas Microscopía electrónica de barrido: Permite determinar tamaño y forma de la partícula. por ejemplo griseofulvina. El tamaño de partículas influye importantemente en la velocidad de disolución. mayor superficie. Láser. Mecánicas: Tamización y filtración. TAMAÑO Y FO RMA DE PARTÍULA TAMAÑO La solubilidad no depende del tamaño y forma de las partículas. El tamaño de partícula influye en propiedades: Organolépticas: Ejemplo  La percepción del sabor por parte de la lengua depende del tamaño de partícula.

densidad. SUPERFICIE ESPECÍ FICA Técnica Si una superficie fuera lisa no habría problemas para medirla. que no absorbe con facilidad. 5 . porque conoceríamos sus dimensiones con facilidad. que si son de signos opuestos. SOLUBILIDAD Es la máxima cantidad de una sustancia que se disuelve en un medio en unas condiciones dadas (%P/V). Al poner en contacto una partícula con nitrógeno se produce una adsorción. Para pasar de volumen a superficie en esta técnica se hace usando un patrón de superficie conocida y luego una regla de tres. cargas electrostáticas. Densidad apelmazada: Masa / Volumen compactado. La técnica debe ser capaz de medir los poros “Adsorción de nitrógeno”. es difícil medir esos poros. Hay factores que les afectan. con poros. Ángulo de reposo (Medida de la fluidez): Embudo Cono. Siendo D el coeficiente de difusión y h el espesor de la capa de difusión. Una reducción muy grande del tamaño de partícula puede llevar a inestabilidad. disminuye la velocidad de disolución. forman agregados que disminuyen la absorción y por tanto. se adhiere como monocapa y luego se somete a un proceso de desorción para recoger el nitrógeno adsorbido y el volumen de gas adsorbido es proporcional al área de la partícula  Superficie específica. a medida que transcurre el ensayo va aumentando. - PRO PIEDADES DE FLUJO (REOLO GÍA) Influyen: tamaño de partícula. Se basa en que las moléculas de nitrógeno se meten en los poros. pero en partículas. humedad… Parámetros a evaluar: Densidad aparente: Masa / Volumen sin compactar. La micronización se hace con la griseofulvina. K=D/h. forma. porque el aumento de la absorción hace que los agentes externos actúen más. Limitaciones: La micronización lleva a veces a que se produzcan cargas superficiales en las partículas. Compresibilidad. hay una adsorción física del nitrógeno y lo hacen como una monocapa.Al principio del ensayo la concentración de principio activo es cero. para que aumente la absorción.

El volumen no es un factor limitante. La absorción: si es una absorción en la que todo lo que llega se absorbe o está restringida y que aunque llegue más. habrá diferencias. cuanto más soluble. si la velocidad de disolución es lenta. Pongo 1 gramo de producto. El parámetro de solubilidad es muy importante para un galénico. 1 mg y agito…hasta que después de añadir. En intensidad. Tengo que poner un exceso de producto para que el resultado no sea erróneo. Temperatura: en caliente se disuelve más que en frío. Solubilidad de 1g/L. el fármaco tiene que estar suficiente tiempo para que todo se disuelva y se absorba. lo llevo a una recta de calibrado y calculo la solubilidad. EXCESOAGITACIÓNTOMA DE MUESTRAS A DIFERENTES TIEMPOSVALORACIÓN DOS RESULTADOS CONSECUTIVOS IGUALESSOLUBILIDAD. Incluso el tipo de agitación y la velocidad. mayor velocidad de disolución y mayor biodisponibilidad. un aumento de la velocidad de disolución: Aumenta la biodisponibilidad en velocidad. Lo normal es que sea agua. Agitación: Facilita la solubilidad. Si se disuelve todo no aumenta. Otra posibilidad es hacerlo poco a poco. influye en la velocidad de disolución. cuando ya no se disuelve más. Si no está restringida. En intensidad. lo llevo a un espectrofotómetro. lo pongo en agitación y espero un tiempo…una semana por ejemplo. Si el proceso de solubilidad está muy favorecido. la cantidad disuelta es la misma.¿Cómo hacer un ensayo de solubilidad? Medio: Influye en la solubilidad. La solubilidad no varía por la cantidad de medio pero sí por la cantidad de sustancia disuelta. Cuando la absorción tiene un límite. - Ejemplo: 10 mL de volumen. Tamaño de partícula: No afecta a la solubilidad. Si no es así. pues entonces calculo la solubilidad. 6 . para que la velocidad de disolución no influya sobre la biodisponibilidad . si al fármaco le da tiempo a absorberse porque esté en los lugares de absorción. Forma del recipiente: No afecta al resultado. un aumento en la solubilidad supone un aumento en la biodisponibilidad en velocidad. la velocidad de disolución puede no tener un aumento en la biodisponibilidad. Si no se disuelve todo aumenta. no se absorbe más. porque está relacionada con la velocidad de disolución.

TG. Elección de forma cristalina metaestable. o Parámetro indicativo de capacidad de atravesar membranas biológicas. o Característico de una sustancia. Factores implicados en la solubilidad En la solubilidad no está implicado el tamaño de partícula. Determinación de la solubilidad: Normalmente en agua. Estado de hidratación: DSC. Superficie específica (m2/g). HSM. DRX. Formación de complejos. DSC.¿Un fármaco con problemas de biodisponibilidad podemos mejorarlo mejorando la disolución? Sí. Dispersiones sólidas. Cosolventes. Para no tener problemas la solubilidad debe ser ≥ 1% p/v. Influencia del pH. Coeficiente de reparto: P=Co/Ca. Estado de hidratación (Pseudopolimorfos) Solubilidad solvato(sustancia con solvente distinto al agua)>Anhidro (Sustancia sin solvente en su interior)> Hidrato (Sustancia con solvente hidrato). Ecuación de Henderson-Hasselbach. Estado cristalino (Polimorfismo): Los polimorfos pueden presentar solubilidades diferentes: Distintas velocidades de disolución. porque en estado líquido están mucho más favorecidas las reacciones degradativas. Formación de sales. Estado cristalino: DRX. una solubilidad excesiva puede favorecer las reacciones degradativas (pH estomacal). aumenta la velocidad de disolución. ¿Mejoras tecnofarmacéuticas mejorando la solubilidad? Sí. Si aumenta la solubilidad. IR. si la absorción no es el paso limitante. SEM. Estudios Solubilidad (pH=1-8). Para la mejora de la solubilidad: Uso de un amorfo. La mejora de la solubilidad supone tanto mejoras biofarmacéuticas como tecnofarmacéuticas. si mejoro la solubilidad de un fármaco poco soluble me facilitará poder preparar una forma farmacéutica en medio líquido. 7 . Constante de ionización. Perdiles de pH-solubilidad (pKa). Temperatura.

Se transforma en la ecuación de una recta. Temperatura. el receptáculo es un vaso de un litro de capacidad de fondo redondo. por tanto. La paleta sólo para comprimidos o cápsulas con lastre. Intrínseca (Superficie constante). Para construir la gráfica se necesitan menos puntos y los ensayos son más cortos. La disolución es un proceso de disminución superficial. Superficie variable. POLIMO RFISMO ¿Cómo podemos demostrarlo o caracterizarlo? DSC: Aplicable porque los polimorfos cambian su punto de fusión. Para el ensayo se requiere un aparato que recoge los factores que afectan a la velocidad de disolución. PASO A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓ GICAS Membranas naturales (órgano aislado). La superficie final seguirá siendo un círculo. Si agito disminuye. Con cápsulas no se puede hacer superficie constante pero con comprimidos sí. Es un baño termostatizado en agua a 37ºC.). Tamaño de partícula. Afectan parámetros como: Medio de disolución. 8 . Agitación (Tipo y velocidad de agitación). con un aislante que hace que el medio actúe solamente por una de las bases del círculo. Si en la ecuación la A fuera constante tendríamos: Que es la ecuación a superficie constante.o El pH y concentración tienen una importantísima influencia. Con la paleta la forma farmacéutica da vueltas y en el cestillo se queda en él. hasta que se disuelve. El cestillo es para cápsulas y comprimidos. Lo de la K’ se hace porque el tratamiento de los datos es más fácil en línea recta. Ensayos de VDI (Velocidad disol. que es la velocidad de disolución intrínseca y es una velocidad que surge cuando hago un ensayo a superficie constante. Intrínseca. Aparecerían dos picos con puntos de fusión distintos. los procesos de disolución transcurren a superficie variable. El sistema de agitación puede ser una paleta o un cestillo. la h depende de la agitación. Uso de líneas celulares (Caco-2). VELOCIDAD DE DISO LUCIÓN Disolución: Fase previa al paso a través de membranas biológicas. cuya pendiente es la K’. En la ecuación de Noyes-Whitney.

Cada sustancia tiene un patrón único de difracción. SEM: Sí. Esto es un registro con distintos picos e intensidades. Si cambio algo en esas operaciones puedo tener cambios en la forma polimórfica. No tienen nada que ver. Serviría con el pseudopolimorfismo. La pureza es distinta al polimorfismo. 9 . Una sustancia amorfa no tiene patrón de difracción (sale ruido). si es debido a un solvente. TG: Mide la pérdida de peso. Disolver y cristalizar: Es la operación de hacer polimorfos más común. Con el tiempo las variedades polimórficas que aportan mejoras revierten a la original y lo perdemos ese paso puede deberse al tiempo. y ahí no existe el polimorfismo. HPLC: No sirve para polimorfismo porque es en medio líquido.- HSM: Aplicable porque los polimorfos cambian su punto de fusión. Aparecerían dos picos con puntos de fusión distintos. Algoritmo de la identificación de formas sólidas DRX (Difracción de rayos X). porque cambian normalmente la forma. porque no tiene caras cristalinas que amplifiquen la señal. calentamiento… ¿Qué es lo que produce el polimorfismo? Puede darse por accidente o actuando sobre ella.

En polvos a menor tamaño de partícula. 80 y 90ºC) y sacamos conclusiones. Temperatura. a elevada temperatura (68. La ecuación de Ahrrenius tiene utilidad en estudios de envejecimiento acelerado: son estudios que analizan cómo se comporta el fármaco. Oxígeno. Un aumento de la temperatura produce un aumento de la degradación.Limitaciones: Estabilidad Por conservación. Tiempo. Fuerza iónica. 10 . ESTUDIOS DE ESTABI LIDAD Objetivos: Identificar factores de inestabilidad. menor establilidad. Factores de inestabilidad En disolución: Estabilidad. Vías de degradación y tipo de cinética. Hacen que pase de metaestable a estable. Factores de inestabilidad: K es la constante de estabilidad.pH. A es el factor de frecuencia y Ea es energía de activación. En estado sólido: Temperatura. Oxígeno. porque los agentes externos pueden actuar con mayor facilidad. Las relaciones con la estabilidad que tendrá el fármaco a temperatura ambiente. su estabilidad. Operaciones. Productos de degradación. Acorta el tiempo cuando se aumenta la temperatura. Predice la K a temperatura normal por extrapolación de datos experimentales a altas temperaturas. Humedad. Luz. Luz.

FTIR. TG. DSC. Conservación y almacenamiento. Envasado y acondicionamiento. Técnicas: Cromatográficas. Elección de polimorfo /Sal /profármaco… Tamaño de partícula. Operaciones. INFORMACIÓN DE PRO GRAMA DE PREFO RMULACIÓN Puesta a punto del medicamento (medicamento prototipo): Vía de administración. Alteración de las características del fármaco. Excipientes. 11 . que no entran en íntimo contacto y así no se manifiesta apenas la incompatibilidad. Detección de posibles interacciones fármaco + sustancias auxiliares en un tiempo razonable.COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES Si dos productos son incompatibles no es lo mismo que haya distinto tamaño. Condiciones forzadas de almacenamiento. Forma farmacéutica. Sistemas multicomponentes.

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