TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS

Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos

Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos

Existen muchos procedimientos para la síntesis de heterociclos (hay

muchos tipos diferentes), pero hay algunos aspectos generales que se
verán en esta capítulo (los concretos en cada capítulo)

SÍNTESIS SENCILLAS: en un solo paso

SÍNTESIS COMPLEJAS: en varios pasos

Algunas cuestiones a considerar son:

# Estructura: Número de heteroátomos, insaturaciones, ciclos fusionados,

sustituyentes, ...

# Enlaces que se pueden formar

# Transformaciones del estado de oxidación (se pueden convertir entre ellos)

# Transformaciones de los sustituyentes (que no obligan a tenerlo desde el

principio; por ejemplo unsustituyente -NH2 puede provenir de un -CN empleado en
la construcción del ciclo)

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Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos

Tipos de síntesis

Reacciones de ciclación: se forma un enlace en la formación del ciclo

Reacciones de cicloadición: se forman dos enlaces simultáneamente

durante la formación del ciclo

Transformación de un ciclo preexistente

ciclación

ciclo-
adición

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Reacciones de ciclación

Las reacciones fundamentales son las que se producen entre entre un

nucleófilo y un electrófilo (otras serían las reacciones radicalarias, las
inserciones etc...), entre las que destacan:

Sustitución nucleofílica
Adición nucleofílica (seguida de eliminación) a carbonilos (carboxilos)

Un ejemplo de utilidad, y reacción característica en la formación de

heterociclos, es la formación de una imina

R1 R1
O R3 NH2 N R3
R2 R2
-H2O

H
1 1 1 1
R R R R
OH OH O H
OH 3 3 3
R2 R2 N R
R2 N R R2 N R
H2N R3 HH H H
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Reacciones de ciclación

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO:

Mediante "desconexiones" de enlaces se puede prever las funciones y

precursores que pueden generar un compuesto a sintetizar

O O
OHC
R1 R2 R1 R2

En el caso de la formación de un enlace imina, el análisis retrosintético para

reconocer como prepararlo, puede realizarse del modo que se indica a
continuación

R O
R N NH2

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Reacciones de ciclación

En bastantes casos entre los heterociclos, es más estable el otro

tautómero con estructura de enamina.
En este caso el análisis retrosintético por ruptura del enlace C-N, daría el
tautómero.

OEt
COOEt NH3 COOEt NH3 O
H
O NH N
H
EtOOC EtOOC
EtOOC
R OH R O
R N NH2
H NH2

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Reacciones de ciclación

También se puede aplicar este análisis retrosintético a otros heterociclos,

en los que otros heteroátomos actúan como electrófilos. p.ej.: S, O

R O R O
R S SH R O OH

EJEMPLO. análisis retrosintético y síntesis de 2,5-dimetilpirrol

Análisis
retrosintético
N O NH2 O O
H
NH3
Síntesis y mecanismo
- H2O - H2O
OO NH3 OHO NH2 OHN O NH2 HO N
H
N
H

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Reacciones de ciclación

En general los heterociclos se pueden construir por combinación de

moléculas pequeñas, con funciones nucleófilas y electrófilas que encajen

Existen diversas combinaciones que pueden llevar a la formación del

heterociclo
Nu E Nu E
A B A B
o
E Nu Nu E
A B
Nu E o
A B A B
Nu E

A B A B

A B A B

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Reacciones de ciclación

Por ejemplo, la síntesis de 2,5-dimetilpirrol puede englobarse dentro del tipo

E
A B A B
E

=
O O
N
NH3 NH H

También actúan como nucleófilos los anillos aromáticos en la síntesis de heterociclos

benzofusionados
Base O
ZnCl2 S Cl O
SH Cl O S S
Otro ejemplo en el que un átomo actúa como doble electrófilo es el siguiente
O
NH2 H
NH2 O N
R Cl N OH R
NH2 N N
R N R H
H H
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Reacciones de ciclación

Grado de oxidación del anillo:

Es necesario preparar los compuestos en el nivel de oxidación que

corresponde, con las insaturaciones del anillo que tiene el sistema a
preparar.
Es un hecho general que los sistemas parcialmente insaturados, con menor
número de dobles enlaces de los que corresponde al mayor número posible
de insaturaciones alternadas, se oxidan muy fácilmente (a veces
espontáneamente) al correspondiente compuesto aromático

NH3 [O]

R OO R - H2O N - H2 R N R
H

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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Combinaciones de reactivos más frecuentes
La combinación de reactivos doblemente electrófilos con reactivos doblemente
nucleófilos o de dos reactivos con carácter nucleófilo-electrófilo, que contengan
heteroátomos, producen compuestos hetrocíclicos.
Los reactivos más habituales de cada uno de los tipos antes mencionados son los
siguientes:
Carácter N y/o E
Posición relativa de
N E N/E
los átomos N y/o E
O
1 NH3 , H2O , SH2
X R
O O
O O O
2 NH2-NH2 , NH2OH
R OR
X X X R R R
NH2 NH2 NH2 O O
O
H2N S R S R O R
3 O R
NH2 NH2 NH2
H2N O R NH NH2 R
NH2
4
NH2 OO

5
NH2
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Combinaciones de reactivos más frecuentes

Como puede comprobarse, la misma especie puede actuar de formas diferentes

(nucleófilo-electrófilo, doblemente electrófilo,...) dependiendo de la reacción.

Así, los haluros de acilo R-CO-Cl pueden ser electrófilos dobles o nucleófilo-electrófilo

N/E O
O
E X R
X R
O O O
H OH O
NH2 O N R2 X R
R NH2 R2 N R
X R N O
NH2
O R
O O
R2 N
Igualmente los compuestos dicarbonílicos (carboxílicos) R
pueden ser electrófilos dobles o electrófilo-nucleófilo R H
R
O O

EtOOC Br CHO Br COOEt

EtOOC
O O H2N OH EtO OEt
N O OH O O
O O

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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación

Además de las reacciones que transcurren mediante un mecanismo de tipo

iónico las reacciones de ciclación pueden transcurrir por otros mecanismos

Reacciones radicalarias
H SnBu3
Bu3SnH
AIBN
N N N
S Ph

Insercción de carbenos (o de nitrenos)

luz o
calor
N3 N N
H

N N
H

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Reacciones de cicloadición

La formación de los enlaces entre los reactivos que producen el ciclo es

simultanea, teniendo lugar en un proceso único en el que se rompen y
generan los enlaces( moviéndose los electrones en el ciclo)

Tipos

Diels-Alder (4+2)

Cicloadiciones
1,3-dipolares
X X X

Cicloadiciones
2+2

Reacciones
quelotrópicas X X X X

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Reacciones de cicloadición

Hetero Diels-Alder, son las versiones de la reacción de Diels-Alder en la que

alguno de los átomos que intervienen en la formación del ciclo es un
heteroátomo.
Si el heteroátomo está en el dieno se le denomina heterodieno
Si el heteroátomo está en el dienófilo se le denomina heterodienófilo

Heterodieno + Dienófilo
X X X

Heterodieno + Dienófilo
X X X

Dieno + Heterodienófilo
X X X
La reacción transcurre más facilmente si uno de los reactivos es nucleófilo y el otro es electrófilo
SO2Ar SO2Ar
C SO2Ar
N N
N
OEt OEt
Suele predominar una de las regioquímicas (orientaciones) posibles. En este caso OEt del lado del
N en lugar de la otra posibilidad, el OEt del lado del C.
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Reacciones de cicloadición

Cicloadiciones 1,3-dipolares.
Son reacciones de cicloadición 4+2 en las que los 4 electrones los aporta un
reactivo con 3 átomos, en el que existe separación de cargas (dipolar) y
alguno de los átomos es un heteroátomo.
Se conoce con el nombre de reactivo 1,3-dipolar y al que aporta los 2
electrones se le conoce como dipolarófilo
Posibilidades
reactivo X Y Z Y
1,3-dipolar X Z
N N N azidas
N
C O nitronas
N N C diazocompuestos
N
C N azometinimidas
C N O óxidos de nitrilo
N
C C azometiniluros
C N SH sulfuros de nitrilo
O
C N C iluros de nitrilo C C iluros de carbonilo

La reactividad está favorecida por el carácter nucleófilo del reactivo 1,3-dipolar y el carácter
electrófilo del dipolarófilo
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Reacciones de cicloadición

En muchos caso el reactivo 1,3-dipolar se genera "in situ"

Tipos generales

X Y Z Y Y
X Z Y
X Z X Z
W V W V W V W V

X Y Z Y Y
X Z Y
X Z
X Z
W V W V W V W V

Ejemplos
SO2Ph SO2Ph
N N N N
MeOOC N MeOOC N
O O

Reacción de cicloadición N N
"beta"-lactama
2+2 de interés cetena O R imina O R

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Problemas

1.- En llas siguientes síntesis de heterociclos, identificar los átomos nucleófilos y electrófilos que han intervenido. Si se trata de una
cicloadición, identificar los átomos que intervienen en la formación del ciclo.
O O
O CF3 O
COOEt 1) Ac2O 1) H3C NH2 C 1) Calor Cl
NH2 NH Cl O
C 2) NaOEt 2) - 2H N 2) - 2H
N N CF3
OH NH2 N
N H2N O H2N N O O H

O O NH2 CH3COOH N
CN CN EtOOC EtOOC
O CHO
Base 1) Calor NaOH
- H2O N 2) - 2H, - N SH S
O H2N O N O Ts Cl
H TsOH O O

2.- Asignar las señales del espectro de RMN de las siguientes sustancias
C18H17NO4. RMN-1H: RMN-1H:
O
H3CO 2.60 (6H,s); 3.73 (3H,s); 3.96 (3H,s); 3.99 (3H,s); 4.10 (3H,s);
3.76 (3H,s); 6.26 (1H,d,J=1.5); N 7.21 (1H,dd,J=7.5,4.8); 7.92 (1H,d,J=7.2);
O
H2 N OCH3 N COOCH3
6.31 (1H,dd,J=8.0,1.5); 8.11 (1H,d,J=7.2); 8.33 (1H,dd,J=7.5,1.5);
O COOCH3
7.42 (1H,d,J=8.0); 7.51 (2H,s) 8.58 (1H,dd,J=4.8,1.5)

C11H14N2 . RMN-1H:
CN NH2 1.23 (3H,t,J=7.0) ; 2.68 (2H,c,J=7.0);
H2N 3.74 (4H,m); 4.70 (1H,m);
7.24 (2H,d,J=8.0); 7.65 (2H,d,J=8.0)

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Problemas

3.- Proponer un mecanismo por el que puedan tener lugar las siguientes transformaciones
O
S S
Cl COOEt Ac2O N
N
NH2 N COOEt Br NH
NH 2 Br Br
O O O
POCl3 O COOEt COOH anilina
N COOEt N COOH
N H
H N N
O
S COOEt PO4H3 NH
P2S5 N N
N H
N H O
COOMe
OH O COOH
N COOMe
NaOCl
(oxd) N O
H

4.- Proponer el reactivo ( A - I ) que falta en cada caso

EtOOC EtOOC COOEt
SH S O N +G
+A O +D O N
OH O O N O
H
COOEt COOEt CHO
+H
+B +E N
NH2 N
O O O H
O
H2N NH NH2
N
+C +F NH +I
N H2N N
SNa S CHO N
H

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