Rev Cubana Farm 1998;32(1):34-9

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Incompatibilidad química y estabilidad térmica del baclofeno por

análisis térmico
Luis Martínez Álvarez y María Rosa Gárciga 1 Licenciado en Química. Especialista A.
Investigador Aspirante.
2
Licenciada en Química. Investigadora Agregada.

RESUMEN

Se realizó un estudio de las posibles interacciones químicas entre el baclofeno, principio

activo, y los distintos excipientes preseleccionados en la preformulación del baclofeno
tableta, y al mismo tiempo un estudio de estabilidad térmica con el empleo de la
calorimetría diferencial de barrido como técnica fundamental, la cual fue complementada
con la cromatografía de capa fina y la espectroscopia infrarroja. Se obtuvo como resultado
la no interacción química entre el principio activo y los excipientes; además se estableció
un orden de estabilidad térmica con el propósito de realizar posibles sustituciones de
algunos excipientes en la preformulación, con vistas a garantizar una mayor estabilidad del
producto final.

Descriptores DeCS: INCOMPATIBILIDAD DE MEDICAMENTOS; ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS; QUIMICA FARMACEUTICA; BACLOFENO/análisis;
COMPRIMIDOS/análisis; CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA; RASTREO
DIFERENCIAL EN CALORIMETRIA; ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA.

El baclofeno, ácido 4-amino-3-(clorofenil)butanóico,1 está indicado para aliviar los signos y

síntomas de la espasticidad producidos por enfermedades de la médula espinal,
especialmente la esclerosis múltiple donde se ha comprobado que resulta más efectivo que
el diazepam.2

El baclofeno fue sintetizado por Keberle en 1968 a partir del ácido b-cia-no-p-
clorohidrocinámico3 y por Uchimaru en 1970 a partir de una mezcla que contenía etil-p-
clorocianato, nitrito de metilo y ácido metanóico.4 Su temperatura de fusión es discutida
aún, pues algunos autores plantean que funde en un rango entre 189 y 191 EC y otros entre
206 y 208 EC.3

Las tabletas de baclofeno fueron sometidas de forma preliminar a un estudio de estabilidad

acelerada y se comprobó que el contenido del principio activo fue disminuyendo en el
tiempo, para lo cual se empleó la cromatografía líquida de alta resolución.

Se realizó el estudio de incompatibilidad química con el objetivo de comprobar si esto era

originado por problemas entre los componentes de la formulación. Al mismo tiempo se
realizó un estudio de estabilidad térmica en distintas mezclas binarias (principio
activo/excipiente),5,6 con la utilización de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y la
termogravimetría (TG).

MÉTODOS

Previo al estudio de incompatibilidad química y de estabilidad térmica se realizó la

caracterización del principio activo por infrarrojo con el equipo Mattson 1020 FTIR
Spectrometer, y con la utilización KBr como matriz. Por DSC se determinó el punto de
fusión y la pureza con el equipo de análisis térmico TA3000 acoplado a una celda térmica
DSC 20, programando un rango de temperatura entre 25 y 250 EC y una velocidad de
calentamiento de 5 EC/min para la determinación del punto de fusión, y entre 160 y 215 EC
a una velocidad de calentamiento de 2 EC/min para la determinación de la pureza.

Además hubo de utilizarse la valoración anhidrovolumétrica con determinación del punto

final potenciométricamente para determinar la pureza de la sustancia porque los resultados
obtenidos por DSC no fueron satisfactorios; para ello se utilizó un titrímetro Radiometer
TT2 y electrodos de vidrio y calomel.5

Luego se procedió a la caracterización térmica de los excipientes preseleccionados de la

preformulación (lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica,
povidone y pluronic F68), para verificar las características fisicoquímicas reportadas en la
literatura, mediante la técnica DSC y el mir equipo utilizado en la caracterización del
principio activo. El rango de temperatura programado fue entre 25 y 250 EC a una
velocidad de calentamiento de 10 EC/min.

Luego de la caracterización térmica de los excipientes se procedió al estudio de

incompatibilidad química y estabilidad térmica por DSC, mediante la preparación de
mezclas binarias en la relación de 1:1, 1:3 y 3:1 del principio activo con cada uno de los
excipientes. Se analizaron también tabletas de baclofeno, las cuales fueron colocadas en
condiciones drásticas de temperatura y humedad.

RESULTADOS

El espectro de absorción infrarroja del baclofeno fue comparado con un espectro del patrón
internacional, el cual coincidió con el principio activo.

En la figura 1 se observa el termograma correspondiente a la determinación del punto de

fusión del principio activo por DSC.

FIG. 1. Termogramas por DSC de baclofeno y de la muestra de referencia a una velocidad

de calentamiento de 5 EC/min.

Se registró una transición endotérmica a una temperatura de 196,5 EC, valor éste que no
coincidió con el reportado en la literatura (189-191 EC y 206-208 EC). Por tal motivo se
registró un termograma para la muestra de referencia y se obtuvo el mismo resultado. Ante
la interrogante de estar en presencia de algún polimorfo o problemas causados por la
velocidad de calentamiento empleada, se realizó un estudio para obtener la óptima
velocidad de calentamiento y verificar cuáles de los puntos de fusión obtenidos se
correspondían con los reportados. A una velocidad de 2 EC/min el punto de fusión fue de
189,5 EC; a 5 EC/min de 196,5 EC; a 8 EC/min 203,2 EC; a 9 EC/min 204,5 EC y a 10
EC/min 206,0 EC.

Una vez obtenida la mejor velocidad de calentamiento se determinó la pureza del

baclofeno. En la tabla 1 se relacionan los resultados por DSC y los potenciométricos.

TABLA 1. Resultados de los métodos de valoración anhidrovolumétricos y por DSC

No. Anhidrovolumétrico DSC

1 99,90 90,70

2 99,40 89,80

3 99,50 90,50

4 99,80 90,00

5 99,10 90,10

6 99,50 90,60

7 99,00 90,50

8 99,40 90,30

9 99,00 90,10

10 99,30 90,60

_ 99,39 90,32

DE 0,29 0,29

T 69,77

Entre los valores obtenidos por DSC y los potenciométricos existió una diferencia
significativa, resultado no esperado, ya que la determinación de pureza por DSC se
fundamenta en la determinación de la temperatura de depresión de las posibles impurezas
presentes en la sustancia, lo que hace que ésta sea más precisa que la potenciométrica.

Como los resultados obtenidos en la determinación de pureza por DSC no fueron los
esperados y, por tanto, al existir una contradicción entre los resultados por ambas técnicas,
se realizó una determinación termogravimétrica a una velocidad de calentamiento de 10
EC/min y evaluada en un rango de temperatura entre 100 y 700 EC, con el propósito de
conocer las distintas pérdidas de masas y comprobar si realmente el punto de fusión
obtenido era el real. En la figura 2 se puede observar una pérdida de masa entre 170 y 204
EC, rango de temperatura que no se corresponde con el reportado para la fusión de la
sustancia; la siguiente pérdida de masa se ocasiona en el rango de temperatura donde ocurre
la descomposición del principio activo. Es decir, esta sustancia tiene 2 reacciones, una de
ellas previa al punto de fusión. Por tales resultados se sometió la sustancia a un
calentamiento hasta una temperatura inferior a la de la fusión e inmediatamente al residuo
calentado se le realizó una cromatografía en placa, donde se detectó la mancha principal del
principio activo con un Rf de 0,36 y otra mancha secundaria con un Rf igual a 0,67 (figura
3), la cual fue extraída y analizada por infrarrojo, con el resultado de la presencia de b-
lactamo. Esto induce a plantear que previo a la fusión del baclofeno se forma esta sustancia,
lo que limita la utilización de la técnica DSC para la determinación de pureza.

FIG. 2. Termogravimetría realizada al baclofeno a 10 EC/min.

FIG. 3. Cromatograma correspondiente al baclofeno después de calentado por debajo de

su punto de fusión.

Para la comprobación de la formación del b-lactamo nuevamente se calentó la sustancia

hasta su temperatura de fusión y se dejó enfriar para analizarse por DSC. Se registró
entonces un pico endotérmico a 117 EC y no fue detectado el característico de la fusión.

Como parte de la caracterización térmica de cada excipiente objeto de estudio, se

registraron todas sus transiciones características, lo cual era necesario previo al estudio de
las mezclas binarias, con la finalidad de realizar la interpretación de los termogramas.

Las distintas mezclas binarias preparadas fueron colocadas a diferentes temperaturas:

temperatura ambiente, 40, 50, 60 y 70 EC, durante 60 d y se les realizó su respectiva
caracterización para observar si existía algún corrimiento apreciable del punto de fusión, o
aparición, desaparición o deformación del pico.

Las mezclas que presentaron algunas de las características antes mencionadas fueron
colocadas en condiciones más drásticas, o sea a 70 EC y 100 % de humedad relativa; éstas
fueron las mezclas formadas por baclofeno con estearato de magnesio (M1), con povidone
(M2), pluronic (M3) y lactosa.4

A cada uno de los sistemas analizados anteriormente se les determinó la energía de

activación (Ea) en las diferentes condiciones de temperatura y humedad. En la tabla 2 se
relacionan los resultados obtenidos de la Ea determinada.

TABLA 2. Valores de la Ea para diferentes sistemas binarios en distintas condiciones de

temperatura y humedad
 Ea (kJ/mol)

Mezclas Temperatura 30 d a 50 EC 100 % + 7 d a 70 EC

ambiente de humedad 100 % de humedad

Blacofeno:

:Lactosa - 36,60 - 72,64 - 130,87

Blacofeno:

:Pluronic 1,63 - 3,27 - 7,50

Blacofeno:

:Estearato

de Mg 50,75 47,21 48,99

Blacofeno:

:PVP 61,74 55,88 42,44

Las características organolépticas de las mezclas con lactosa y providone cambiaron a una
coloración ligeramenta amarilla, y en el caso del pluronic y el povidone se licuaron
totalmente. A estas mezclas se les realizó una cromatografía en capa para comprobar la
presencia de productos de degradación y en el cromatograma se detectó la aparición de las
respectivas manchas principales con los mismos valores de Rf en las muestras de
referencias empleadas, y sólo se observó la disminución de la intensidad en cada mancha.
Los resultados cromatográficos se presentan en la figura 4.

FIG. 4. Cromatograma de los diferentes sistemas binarios que presentaron problemas.

Como parte del estudio de estabilidad se colocaron tabletas en las mismas condiciones de
temperatura y humedad; posteriormente se realizó DSC. En este termograma se detectó la
ausencia del pico endotérmico característico del baclofeno a los 78 d y 70 EC; pese a este
resultado no se detectó la aparición de nuevos picos, lo que pudo haber ocasionado una
incompatibilidad química en las tabletas.

Al mismo tiempo se les realizó a las tabletas una cromatografía en capa y se detectó una
disminución muy significativa de la mancha principal de baclofeno.

Finalmente a dichas tabletas se les efectuó una extracción al supuesto principio activo
presente en ellas, y se realizó un espectro infrarrojo que fue comparado con el espectro
infrarrojo del baclofeno efectuado al inicio de los estudios, de manera que se obtuvo una
diferencia entre los espectros mencionados, o sea en la tableta expuesta a 70 EC y el
espectro del baclofeno a temperatura ambiente.
DISCUSIÓN

Del análisis realizado al principio activo a las distintas velocidades de calentamiento se

comprobó que a velocidades de calentamiento de 2 y 10 EC/min respectivamente, se
obtienen los valores de las temperaturas de fusión reportadas en la literatura.3-5

Los resultados de la determinación termogravimétrica y la cromatografía en capa, así como

la interpretación del espectro infrarrojo del residuo obtenido indujeron a plantear que previo
a la fusión del baclofeno se forma realmente el b-lactamo, el cual fue detectado luego de
haberse calentado la sustancia hasta su temperatura de fusión, con un registro de su pico
endotérmico característico b a 117 EC. La formación de esta sustancia impidió
notoriamente la utilización satisfactoria de la técnica DSC para la determinación de pureza
del baclofeno.

Analizando los resultados obtenidos en la determinación de la Ea se estableció un orden de

estabilidad térmica para las mezclas binarias que presentaron problemas : baclofeno :
estearato de magnesio > baclofeno : PVP > baclofeno: pluronic > baclofeno : lactosa.

Como resultado del cambio de las características organolépticas de las 4 mezclas se asumió
la presencia en ellas de productos de degradación, algo que fue comprobado por la
cromatografía, en la cual no se detectó la presencia de manchas secundarias, excepto la
principal, lo cual se asumió, en parte, como un problema atribuido a alguna
incompatibilidad física.

SUMMARY

A study of the possible chemical interactions between baclofen, active principle, and the
different excipients preselected in the preformulation of baclofen tablet was conducted. A
study of thermic stability by using the differential scanning calorimetry, which was
complemented with thin layer chromatography and infrared spectroscopy, was carried out
at the same time. As a result, the non-chemical interaction between the active principle and
the excipients was obtained, and an order of thermic stability was established aimed at
making possible substitutions of some excipients in the preformulation in order to
guarantees a greater stability of the final product.

Subject headings: DRUG INCOMPATIBILITY; DRUG STABILITY; CHEMISTRY,

PHARMACEUTICAL; BACLOFEN/analysis; TABLETS/analysis;
CHROMATOGRAPHY, THIN LAYER; CALORIMETRY, DIFFERENTIAL
SCANNING, SPECTROPHOTOMETRY, INFRARED.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. United State Pharmacopoeial Convention. USP XXII. United States Pharmacopoeia. 22 ed. Easton:
Mack Printing;1990:127.
2. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Guía terapéutica. La Habana: Editorial Orbe; 1987:127.
3. Keberle N. Swis pat. 449,046 (1968 to Ciba), C.A. 69, 106273f: 1968.
4. Uchimaru L. Japan pat. 16,692 ('70) (to Daiichi Seiyaku) C.A. 73, 77617w:1970.
 5. Khattab FI. Thermal analysis of pharmaceutical compounds. J Thermal Anal 1981;21:211-20.
6. Foda NH. Compatibility study between fluvoxamine maleate, mebeverine hydrochloride and tablet
excipients using diffenrential scannig calorimetry. Egypt J Pharm Sci 1992;33:73-81.

Recibido: 16 de abril de 1997. Aprobado 4 de agosto de 1997.

Lic. Luis Martínez Álvarez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave.

26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución,
Ciudad de La Habana, Cuba.