Acondroplasia

La acondroplasia es una displasia ósea

ocasionada por un trastorno genético y
la principal causa de enanismo. Su
principal rasgo físico es el de las
extremidades cortas, mientras que el
tronco es de tamaño promedio. El 75%
de los casos son nuevas mutaciones y el
25% restante son trastornos
autosómicos dominantes, es decir,
heredados de los padres. El trastorno
consiste en una modificación del ADN
que genera alteraciones en el receptor
del factor de crecimiento 3 de los
fibroblastos, lo que a su vez genera
anomalías en la formación de cartílago y,
por lo tanto, en el crecimiento de los
huesos.
 Acondroplasia
Clasificación y recursos externos
Especialidad Genética médica
CIE-10 Q77.4
CIE-9 756.4
OMIM 100800
DiseasesDB 80
MedlinePlus 001577
eMedicine radio/809
MeSH D000130
Orphanet 15
 Aviso médico  

El cuadro se presenta en uno de cada

25.000 recién nacidos vivos.[1] Es el tipo
más frecuente de enanismo y se
caracteriza por talla baja al nacer y una
serie de dismorfias, entre las cuales
destacan: macrocefalia, hipoplasia de la
región maxilar, acortamiento de los
huesos largos y dedos, y
radiológicamente, platispondilia,
disminución de la distancia
interpedicular de la columna lumbar,
deformidad de las regiones metafiso-
epifisiarias, huesos ilíacos cuadrados y
marcadamente disminuidos de altura y
un foramen magnum estrecho, entre
otras. El diagnóstico fenotípico es
evidente en cualquier etapa de la vida,
incluso en ocasiones durante el período
prenatal[2]
Las personas con esta mutación
genética tienen un cincuenta por ciento
de probabilidades de tener un hijo propio
con este mismo trastorno. Si dos
personas con acondroplasia tienen un
hijo, existe un 50% de probabilidades de
que éste herede la anomalía, un 25% de
probabilidades de tener un bebé de altura
promedio y un 25% de probabilidades de
que el bebé tenga lo que se conoce
como "doble dominancia" de la
acondroplasia. Esta última es, en todos
los casos, fatal en la infancia. Los bebés
que nacen con doble dominancia
presentan costillas muy pequeñas, así
como anomalías cerebrales graves.[3]
Las estatura esperada para las personas
con acondroplasia es de 131 centímetros
(51,5 pulgadas) para los hombres y de
123 centímetros (48,4 pulgadas) para las
mujeres; sin embargo, la estatura puede
ser tan corta como 62,8 cm (24,7
pulgadas). Una característica distintiva
de este síndrome es el gibbus
toracolumbar en la infancia.

Etiología genética
El bufón don Sebastián de Morra, un enano
acondroplásico, pintado por Velázquez.

La causa de este trastorno es una

mutación en el gen que codifica para el
receptor 3 del factor de crecimiento de
fibroblastos 3 (FGF3), localizado en el
cromosoma 4. Existen dos mutaciones
posibles que afectan a este gen: G1138A
y G1138C. Ambas son puntuales,[4]
donde dos pares de bases
complementarias del ADN se
intercambian:

Mutación G1138A: en el nucleótido

número 1138, la guanina es sustituida
por adenina. En el 98% de los casos de
acondroplasia, se sufre esta
mutación.[5]
Mutación G1138C: tiene lugar el
cambio de guanina por citosina,
también en el nucleótido 1138. La
frecuencia de esta alteración es
mucho menor, apenas en el 2% de los
casos.[5]

En ambas situaciones, la repercusión en

la cadena aminoacídica de la proteína
FGFR3 es la misma: el cambio del
aminoácido glicina por una arginina.

Dicha mutación puede darse de dos

formas distintas: por herencia
autosómica dominante, cuando hay
antecedentes familiares de enfermedad
(alrededor del 10% de los casos) y por
una mutación de novo, con padres sanos
(es la causa más frecuente, hasta en el
90% de los pacientes).[6]

Herencia genética

La herencia de este trastorno es

autosómica dominante lo que significa
que, para padecerlo, basta con que se
herede el gen mutado de, al menos, uno
de los progenitores. Las posibilidades
genotípicas y su correspondencias
fenotípicas, son las siguientes:

Homocigoto (G1138A/G1138A):[7]es la
forma más grave del trastorno y suele
ser letal durante el período neonatal.
Para que tenga lugar, es necesario que
ambos progenitores tengan
acondroplasia (heterocigotos, pues los
homocigotos no sobreviven). Ocurre
en el 25% de los hijos cuando ambos
progenitores son acondroplásicos.[6][8]
Heterocigoto (G1138A/alelo normal):[7]
a este genotipo se puede llegar desde
tres supuestos posibles.
 Si ambos padres tienen acondroplasia,
la posibilidad de que el hijo sea
heterocigoto para el trastorno es de un
50%.
Si únicamente uno de los padres es
acondroplásico, también hay un 50%
de posibilidades de heredarlo.
En la mayor parte de los casos
heterocigóticos, el trastorno se debe a
una mutación nueva, por lo que los dos
padres son de estatura normal.[6][4]

Mutación de novo

En torno al 80% de los afectados de

acondroplasia no tienen antecedentes
familiares del trastorno. El motivo son
mutaciones espontáneas o de novo
(G1138A o G1138C) que afectan a la
línea germinal paterna. Son, por tanto,
mutaciones que ocurren en los gametos
del padre (espermatozoides) durante la
espermatogénesis. Estas alteraciones se
dan, como su nombre indica, de forma
espontánea, lo que implica un
desconocimiento de su causa; sin
embargo, numerosos estudios parecen
constatar una relación de la mutación de
novo con la edad del padre en el
momento de la fecundación, de tal
manera que tener más de 35-40 años
parece suponer un factor de riesgo para
tener un hijo acondroplásico. La
frecuencia de aparición de la
acondroplasia se distribuye de igual
manera entre individuos de ambos sexos
y de cualquier raza.[9]

Causas
Normalmente el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) tiene efecto regulador
en el crecimiento de los huesos. En la
acondroplasia el receptor de este factor
(FGFR3) se encuentra mutado, por lo que
éste se encuentra constitutivamente
activo lo cual lleva al acortamiento de los
huesos. Las personas con acondroplasia
tienen una copia normal del gen del
factor FGFR3, pero también tienen una
copia mutada. Dos copias del gen
mutado es fatal desde antes del
nacimiento. En cuanto a la herencia
genética, una persona con acondroplasia
tiene el 50% de probabilidades de
heredar esta enfermedad a sus hijos, lo
cual significa que hay un 50% de
probabilidades de que cada niño herede
esta enfermedad.Por otro lado si ambos
padres tienen acondroplasia, sus hijos
tienen un 25% de probabilidades de morir
poco tiempo después de su nacimiento,
y un 50% de probabilidades de que tenga
acondroplasia y un 25% de que el niño
presente el fenotipo. No todas las
personas que nacen con acondroplasia
tienen padres con esta misma condición,
ya que esto puede ser resultado de una
nueva mutación.[10]Esta condición no se
adquiere necesariamente por herencia
genética ya que existen nuevas
mutaciones de los genes que pueden
llevar a la acondroplasia.Existen algunos
estudios que suponen que la edad
avanzada de los padres puede ser un
factor de riesgo[11] Estudios actuales han
demostrado que las nuevas mutaciones
de los genes para acondroplasia son
heredados exclusivamente del padre y
que ocurre durante las
espermatogénesis[9]; pues durante la
ovogénesis existe algún tipo de
mecanismo regulador que impide la
mutación de los genes, sin embargo las
mujeres siguen siendo capaces de
presentar el fenotipo y genotipo, y (por lo
tanto)de transmitir el alelo mutante. Más
del 99% de (la) acondroplasia es
causada por dos mutaciones diferentes
del factor FGFR3. En aproximadamente
el 98% de los casos, un punto mutado G
a uno A dentro del nucleótido 1138 del
gen factor FGFR3 causa una substitución
de la glicina por la arginina (Bellus et al.
1995, Shiang et al. 1994, Rousseau et al.
1996). El otro 1% de los casos
(restantes) son causados por un punto
mutado G a uno C dentro del nucleótido
1138. El gen mutantefue descubierto por
John Wasmuth y sus colegas en 1994.
Existen dos síndromes que tienen una
base genética similar a la acondroplasia:
hipocrondroplasia y la displasia
tanatofórica.

Signos y síntomas clínicos

Seneb y su esposa. Acondroplasia en el Antiguo

Egipto.

Las personas con acondroplasia

muestran una presencia física
característica como consecuencia de la
interrupción del desarrollo del cartílago
en las epífisis de los huesos, haciéndose
más notable en los huesos largos
húmero y fémur, que son los que
presentan un crecimiento más rápido. De
esta forma presentan una baja estatura,
que no suele sobrepasar los 144 cm en
la edad adulta,[5] con acortamiento de las
extremidades y agrandamiento del
cráneo, mientras que el tronco conserva
su tamaño normal. A continuación se
muestran los hallazgos anatomoclínicos
más importantes de esta enfermedad:

Extremidades superiores: aunque son

más cortas que en un individuo
normal, los antebrazos son más largos
que los brazos y son incapaces de
realizar una extensión completa del
codo.
Extremidades inferiores: al igual que
ocurre en los brazos, los miembros
inferiores también son más cortos con
mayor evidencia en el fémur que en la
tibia. El eje de las rodillas toma una
postura anómala y origina el genu varo,
una mayor separación entre ambas
rótulas que origina unas extremidades
inferiores arqueadas.[12]
Signo del tridente: hace referencia a la
separación existente entre el tercer
(corazón o medio) y cuarto (anular)
dedo de la mano.
 Alteraciones en la columna vertebral:
durante la infancia pueden presentar
una cifosis dorsal por la falta de tono
muscular. En ocasiones, se combina
con una hiperlordosis lumbar que
intenta compensar la desviación.

Diagnóstico
La acondroplasia puede ser detectada
antes del nacimiento mediante un
ultrasonido, el diagnóstico consiste en
una ecografía fetal por discordancia
progresiva entre la longitud del fémur y el
diámetro biparietal por edad. Una prueba
de ADN puede ser realizada antes del
nacimiento para detectar la
homocigosidad de la mutación, una
condición que como ya se mencionó
resulta letal.

Hallazgos radiológicos
Un estudio radiológico del esqueleto es
útil para confirmar el diagnóstico de
acondroplasia. En este estudio se puede
observar un cráneo grande, con un
estrecho agujero occipital y una base
relativamente pequeña; cuerpos
vertebrales cortos y aplanados con un
espacio intervertebral relativamente
grande; alas iliacas pequeñas y
cuadradas[13] con una muesca ciática
estrecha y un techo acetabular
horizontal; huesos tubulares cortos y
gruesos con ventosas metafisarias y
placas de crecimiento irregulares;
crecimiento excesivo del peroné; manos
anchas con metacarpos y falanges
cortas y costillas cortas con forma de
copa en los extremos anteriores. Si las
características radiológicas no son
clásicas, la búsqueda de un diagnóstico
diferencial debe ser considerado.

Tratamiento
A pesar de que se conoce la mutación
del gen en el receptor del factor de
crecimiento, actualmente no existe un
tratamiento conocido para tratar la
acondroplasia. La hormona de
crecimiento es usada por personas que
no tienen acondroplasia para ayudarlas
con su crecimiento, sin embargo esta no
es efectiva en las personas que si la
padecen. A pesar de ello si lo desean
pueden someterse a una cirugía de
alargamiento de miembros, que a pesar
de ser un tema controvertido ha sido
efectiva en algunos casos.[14]
Generalmente los mejores resultados
aparecen dentro del primer y segundo
año de la terapia con hormona del
crecimiento.[15] Después del segundo
año de terapia el efecto benéfico del
crecimiento del hueso comienza a
disminuir.[16] Es por esto que la terapia
con hormonas del crecimiento no tiene
efectos satisfactorios a largo plazo.[15]
La terapia génica se encuentra aún en
desarrollo. Una compañía de EUA,
BioMarin Pharmaceutical Inc. anunció
recientemente el inicio de un estudio de
fase I en voluntarios sanos para BMN-
111, un análogo del péptido natriurético
del tipo C, para el tratamiento de la
acondroplasia. Las últimas
investigaciones son reguladas y
controladas por la organización no
lucrativa [Growing Stronger].

Epidemiología
Debido a que la acondroplasia es una
enfermedad que tiene manifestaciones
similares a otras 19 enfermedades
congénitas (osteogénesis imperfecta,
displasia epifisaria múltiple tardía,
acondrogénesis, osteopetrosis, displasia
tanatofórica, etc.), las estimaciones de
su prevalencia son difíciles puesto que
los criterios diagnósticos son subjetivos
y cambian con el tiempo. Un ejemplo de
lo anterior es que estudio detallado y de
larga duración en los Países Bajos
mostró que la prevalencia determinada al
nacer de sólo 1,3 por cada 100.000
nacidos vivos, mientras que otro estudio
realizado al mismo tiempo encontró una
tasa de 1 por cada 10.000.[17]

En otras especies
Debido a un enanismo desproporcionado
en algunas razas de perros, estos han
sido clasificados como acondroplásicos.
Como tal es el caso de la raza:
Dachshund, Basset hound y Bulldog, esto
solo por mencionar algunas de
ellas.[18][19] Datos de la Asociación de
genómica, en estudios en perros con
extremidades cortas, han mostrado su
estrecha relación con una codificación
retro genética del factor de crecimiento 4
(FGF4)[20] Por lo tanto parece poco
probable que los perros y humanos
desarrollen acondroplasia por las
mismas razones. Sin embargo, estudios
histológicos en algunos perros
acondroplásicos han mostrado
alteraciones en los patrones de células
en los cartílagos, lo cual es muy similar a
lo observado en los humanos que
presentan la enfermedad.[21] Un tipo
similar de acondroplasia se encontró en
una camada de lechones daneses que
tenía un fenotipo normal aparente. El
enanismo fue dominante en la
descendencia de la madre, y aunque los
lechones nacieron fenotípicamente
normales, con el tiempo se fue haciendo
cada vez más evidente el
padecimiento.[22]

Referencias
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Archivado desde el original el 5 de julio
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Acondroplasia».
7. Idem con la mutación G1138C.
8. En los cálculos de probabilidad
genéticos no tenemos en cuenta la
homocigosis para el trastorno por la
mortalidad que conlleva dicho genotipo.
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disponible en Internet Archive; véase el historial y
la última versión).

Enlaces externos
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