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RESUMEN
La mayoría de las células eucariotas contienen mitocondrias que son vestigios de un suceso
endosimbionte ancestral que tuvo lugar hace aproximadamente 1.500-2.000 millones de años,
cuando una bacteria con capacidad de utilizar oxígeno colonizó una célula protoeucariótica
huésped. Las comparaciones de secuencias sugieren que los parientes más cercanos de la
protomitocondria son las α-proteobacterias, bacterias gram-negativas que pueden existir como
bacterias libres, aunque la mayoría de los miembros de este grupo viven como simbiontes o
parásitos de plantas y animales. En particular, se considera que las eubacterias más cercanas a la
mitocondria son miembros de la subdivisión rickettsia de las α-proteobacterias. Los análisis
filogenéticos realizados hasta este momento sugieren que todos los genomas mitocondriales
descienden de un ancestro común, lo que implica un origen monofilético de la mitocondria, es
decir, que la mitocondria se originó una sola vez en la evolución. El primer genoma mitocondrial
que se secuenció en su totalidad fue el de Homo sapiens, en el año 1981. Este genoma presenta
características únicas que le hacen particularmente interesante para ser utilizado en estudios de
evolución humana. Así, su análisis en poblaciones obtenidas de todo el mundo ha corroborado la
hipótesis, inicialmente propuesta de acuerdo con evidencias fósiles, de un origen africano del
humano moderno (Homo sapiens).
CAPÍTULO
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INTRODUCCIÓN
En este capítulo, se resumen los avances más recientes que se han publicado en el
campo de la evolución de la mitocondria y su genoma. Aunque el origen de la mitocondria
a partir de la endosimbiosis de una proteobacteria es algo muy aceptado en la actualidad, la
naturaleza de la célula huésped, la complejidad metabólica del endosimbionte y la
evolución posterior de la proto-mitocondria a la mitocondria actual son todavía objeto de
debate y discusión. Asimismo, hasta hace unos años la información de la organización del
genoma mitocondrial era escasa. El número de secuencias mitocondriales completas
disponibles así como el intervalo filogenético comprendido por estos mtADNs era bastante
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CAPÍTULO
I
limitado, con un fuerte sesgo hacia los animales y particularmente hacia los vertebrados.
Esto ha dificultado mucho predecir cuál fue el genoma mitocondrial ancestral (genoma
protomitocondrial) y, en particular, decidir que mtADNs contemporáneos se parecen más al
estado ancestral. Sin embargo, con los avances en el campo de la investigación genómica
mitocondrial, entre los que se incluye la introducción de la tecnología de secuenciación de
alto rendimiento, el número de genomas mitocondriales secuenciados completamente ha
aumentado considerablemente. La investigación del mtADN presente en taxones
ancestrales e intermedios así como de organismos actuales ayudará a refinar las rutas y
modos de evolución del mtADN.
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Figura 1.- Imagen obtenida por microscopía electrónica de Rickettsia prowazekii
En la figura se muestra una fotografía obtenida por microscopía electrónica de Rickettsia prowazekii
(obtenida en www.hgsc.bcm.tmc.edu), una bacteria aeróbica que es el agente etiológico de la fiebre
tifoidea. Según la hipótesis endosimbiótica las mitocondrias proceden de bacterias aeróbicas
(probablemente del grupo de las Rikettsias). Esta afirmación se puede hacer gracias a la comparación
del genoma mitocondrial con el genoma completo de Rickettsia prowazekii (el genoma bacteriano más
parecido a un genoma mitocondrial). Dicha comparación muestra semejanzas tanto en las secuencias
como en la organización y disposición de sus genes.
Existen dos observaciones que apoyan que el genoma mitocondrial (y, por lo tanto,
la mitocondria per se) surgieron una única vez en la evolución. Primero, en cualquier
genoma mitocondrial (con pocas excepciones) los genes que tienen una función asignada
son un subconjunto de aquellos identificados en el mtADN menos divergente (más parecido
a una bacteria) descrito hasta la fecha, el del jacóbido flagelado Reclinomonas americana.
Segundo, en ciertos casos, los agrupamientos génicos que codifican para proteínas
mitocondriales retienen el orden de los genes de sus homólogos bacterianos. Estos
agrupamientos presentan deleciones específicas de phyla que se explican simplemente como
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hechos ocurridos en un ancestro común de los genomas mitocondriales, posterior a su
divergencia del ancestro bacteriano (9).
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El genoma mitocondrial presenta una notable variación en conformación y tamaño
así como en su contenido génico y organización estructural (8). El genoma mitocondrial de
eucariotas superiores es una molécula de doble hebra circular, pero en eucariotas
unicelulares se han identificado tres formas diferentes: círculos cerrados, moléculas lineales
y agregados de círculos pequeños y grandes (Figura 2).
Figura 2.- Código genético estándar (dentro de la caja) y variaciones en el código genético
mitocondrial (fuera)
AAA (Asn en platelmintos y equinodermos)
AUA (Met en la mayoría de los metazoos con excepción de equinodermos, planarias y celentéreos)
AGA/AGG (Ser en la mayoría de los invertebrados; Gly en los procordados; Stop en vertebrados)
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El tamaño de los genomas mitocondriales en la mayoría de los phyla eucarióticos
oscila entre 15-60 Kpb, siendo de menor tamaño en los organismos multicelulares. Sin
embargo, existen excepciones como el caso de Plasmodium falciparum (el parásito de la
malaria humana) que tiene un tamaño de 6 Kpb y del arroz (Oryza sativa) cuyo mtADN
tiene un tamaño de 490 Kpb. La diferencia en tamaño podría ser el resultado de dos
factores: 1) una tendencia evolutiva general hacia una reducción en el tamaño del genoma
del orgánulo y 2) una reducción en la velocidad de la evolución del genoma del orgánulo
cuando los linajes pasaron de unicelular a multicelular. Existen varias evidencias que
sugieren que, en la evolución del mtADN, la reducción del genoma es un factor
fundamental: 1) Parece que existe un continuo de tamaños de mtADN en los organismos
unicelulares de grandes a pequeños. 2) Las reducciones en el tamaño del genoma a menudo
van acompañadas por reducciones en el tamaño de los genes particularmente para los
rARNs. 3) Los mtADNs de animales han perdido casi todas sus secuencias no codificantes
lo que implica que han sido sometidas a una gran presión selectiva para la reducción del
genoma.
La capacidad codificante del mtADN varía desde los casi 100 genes que se
identifican en jacobidos flagelados hasta sólo 5 en Plasmodium con un promedio a lo largo
de los eucariotas que oscila entre 40-50 genes (15). Sin embargo, no existe una correlación
entre el tamaño del mtADN y el contenido génico. De hecho, las diferencias en tamaño de
los genomas mitocondriales son causadas fundamentalmente por variaciones en la longitud
y organización de las regiones intergénicas que en algunos casos consisten en un elevado
número de repeticiones en tándem. Otro determinante del tamaño de mtADN es la
estructura génica: un producto génico puede ser codificado por fragmentos de ADN de
longitud variable debido a la presencia de intrones de distinto tamaño (0,15-4 Kpb) y
número (0 a >30). P. ej. en el hongo Podospora anserina, los intrones dan cuenta de hasta un
75% del tamaño total de mtADN (16).
Cuando una bacteria inicia una relación endosimbionte con otra célula es esperable
que alguno de los genes en el simbionte sea neutralizado por las actividades del huésped (17,
18). De hecho, el que sólo una pequeña fracción de las proteínas requeridas para la función
mitocondrial estén codificadas por el genoma mitocondrial, implica una transferencia
masiva de genes desde el endosimbionte original al genoma nuclear del huésped. En
particular, genes que codifican factores de la biosíntesis de aminoácidos, biosíntesis de
nucleótidos, glicolisis anaeróbica y transducción de señales tienen más probabilidades de ser
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eliminados del genoma del parásito dado que tales funciones pueden ser dispensables o
complementadas por funciones del huésped (codificadas en el núcleo).
El contenido génico relativamente bajo del mtADN comparado con los genomas
eubacterianos conocidos, incluso los más pequeños, parece implicar una pérdida
relativamente rápida y extensa o una transferencia de información genética en un estadio
temprano en la evolución del genoma protomitocondrial. Las diferencias en el contenido
génico entre los mtADNs existentes se explican mejor asumiendo una pérdida génica
diferencial posterior a la divergencia del genoma protomitocondrial. De hecho, existen
casos bien documentados en plantas de una transferencia relativamente reciente de
información genética del genoma mitocondrial al nuclear, que incluye genes que codifican
proteínas estructurales de la cadena respiratoria y genes que codifican proteínas
ribosomales. La eliminación de genes del mtADN no es sólo un proceso evolutivo en curso
sino que ciertos genes se han perdido en más de una ocasión. Por ejemplo, los genes que
codifican proteínas ribosomales están ausentes en los genomas mitocondriales de
Plasmodium y otros apicomplexa, Chlamidomonas y algas verdes relacionadas, animales y la
mayoría de los hongos, pero se infiere que han estado presentes en los mtADNs de los
ancestros evolutivos intermediarios de estos linajes.
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mecanismo de eliminación de secuencias más drástico es la recombinación intracromosómica en
secuencias repetidas. En condiciones experimentales, este tipo de recombinación es el
mecanismo más frecuente de aparición de deleciones a gran escala en bacterias y se pueden
detectar en la descendencia de los genomas delecionados (1).
Desde un punto de vista genómico los mtADNs de plantas se encuentran entre los
menos estudiados debido a que el número de genomas mitocondriales secuenciados es más
pequeño. Una explicación es el gran tamaño que tienen dichos genomas, como por ejemplo,
las 366924 pb del genoma mitocondrial de Arabidopsis thaliana. Sin embargo, a pesar de su
tamaño, los mtADNs de plantas de tierra tienen una capacidad codificante y un contenido
génico similares a otros mtADNs mucho más pequeños como es el caso de los protistas.
Existen tres teorías principales para explicar el origen y estructura del código
genético: la teoría estereoquímica, la teoría adaptativa y la teoría de la coevolución (22).
La teoría adaptativa postula que la evolución del código genético está dirigida
fundamentalmente por fuerzas selectivas que minimizan el efecto de errores en la síntesis de
proteínas de origen mutacional o de mala lectura del mARN.
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fase inicial que se caracteriza por la incorporación de los aminoácidos prebióticos (Gly, Ala,
Ser, Asp, Glu, Val, Leu, Ile, Pro y Thr). Un paso intermedio que implica la incorporación
de 7 aminoácidos adicionales derivados de los prebióticos por biosíntesis: Phe, Tyr, Arg,
His, Trp, Lys, y Met y una fase final donde se incorporaron al código genético los cinco
aminoácidos cuya síntesis es dependiente de tARN o es mediada por rutas biosintéticas no
canónicas (Asn, Gln, Cys, selenocisteína (Sec) y pirrolisina (Pyl)).
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Dado que las proteínas nucleares se sintetizan en el citoplasma usando el código genético
estándar y se transportan a la mitocondria utilizando un sistema de traslocación mediado
por un péptido señal, su síntesis se escapa de la interrupción causada por la reasignación de
codones mitocondriales. Esto está de acuerdo con la hipótesis de minimización del genoma
que postula que la velocidad de replicación impone una fuerte presión negativa en el
genoma mitocondrial que conduce a una selección de los genomas de tamaño pequeño.
El mtADN está presente en alto número de copias en las células humanas. Esta
propiedad facilita su obtención y hace del mtADN la molécula de elección para ciertas
aplicaciones en medicina forense. Sin embargo, esta propiedad también complica los
estudios de genética poblacional, dado que las múltiples copias del genoma mitocondrial
dentro de un individuo no tienen por qué ser todas idénticas. La existencia de distintos tipos
de mtADN dentro de un mismo individuo se conoce como heteroplasmia.
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2) Herencia Materna
3) Ausencia de Recombinación
4) Tasa Mutacional
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Variantes genéticas del mtADN humano
Los estudios iniciales de variación del mtADN humano, se han basado en análisis
por RFLP (“Restriction Fragment Length Polymorphisms”). Sin embargo, con la llegada
reciente de la tecnología de secuenciación de alto rendimiento cada vez es más común
secuenciar el genoma mitocondrial completo, incluso para estudios poblacionales (37). Los
árboles filogenéticos obtenidos mediante secuenciación de genomas mitocondriales
completos proporcionan una mejor resolución que los árboles que se basan únicamente en
el análisis de la región hipervariable del mtADN. Sin embargo, no está claro si merece la
pena el esfuerzo y el costo de secuenciar el genoma completo dado que se pueden analizar
mutaciones puntuales informativas mediante RFLP, o como se ha mostrado recientemente
mediante SNaPshot. Una alternativa interesante podría ser el combinar secuencias de la
región de control con secuencias parciales de la zona codificante del mtADN.
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Filogenia del mtADN y el origen de las mujeres: “La Eva mitocondrial”
Otra importante aportación de los estudios del mtADN ha sido una mejor
comprensión de las migraciones que determinaron las poblaciones humanas, tales como las
personas del Nuevo Mundo (45) la colonización del Pacífico (46), la migración inicial a
Nueva Guinea y Australia (47) y el asentamiento en Europa (48). Sin embargo, muchos de
los estudios genéticos de evolución humana presentan errores metodológicos ya que el
mtADN es un locus único y sólo refleja la historia materna de una población. La historia de
un solo locus podría no reflejar con exactitud la historia de una población por los efectos del
azar o por la selección actuando en ese locus. Esto indica que los datos de variación en el
mtADN necesitan ser complementados por los llamados estudios multiloci (49).
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socioculturales que podrían influir en la evolución humana, tales como la poliginia
(matrimonio con varias mujeres), los efectos de la matrilocalidad frente patrilocalidad o la
estratificación social causada por el sistema de castas (50, 51). Además, gracias a su elevado
número de copias el análisis del mtADN es crucial en estudios de ADNs antiguos. De
hecho, dependiendo de la edad del fósil estudiado puede suceder que éste sólo tenga
mtADN y por lo tanto el análisis de este genoma sería la única forma de obtener
información de poblaciones antiguas (52).
AGRADECIMIENTOS
ABREVIATURAS
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