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3 4
Z = O (Furano),
= NH, NR (Pirrol)
2 5 = S (Tiofeno)
Z
1
O N H S
Z Z Z Z Z
15
CH3
N
CH3 CH3
O S
2-Acetil-1-pirrolina 2,5-Dimetiltiofeno
(Aroma a tostado, borde del pan blanco, arroz, palomitas de (Olor a carne cocida)
maíz, carne cocida)
Cl O O O
O2N
S O NH
NH2
N
N O
S
N
H Dantroleno
(Relajante muscular)
N NH
Azosemida
(Diurético) N N
CH3 OH
CH3
OH
N Cl CH3
N N CH3
N HN
N
CH3 NH N
S CH3 CH3
HOOC COOH
Br
Brotizolam
(Hipnótico, estimulante del apetito)
Hematoporfirina
(Antidepresivo)
R R OH R OH R
R R
R R R R R R
O HZ X HZ HZ O
Síntesis de Paal-Knorr [Z = O, NH, NR] Síntesis de Hantzsch Síntesis de Feist-Benary [Z=O] Síntesis de Knorr [Z = NH, NR]
Síntesis de Paal [Z = S] [Z = NH, NR]
R R
R X R R O R R O R
+ + +
R R
R O O R R X O R R ZH O R
O O
16
R R
R R
Síntesis de Hinsberg O O
+
RO OR
RO2C CO2R S
S
O O
Otras síntesis utilizadas para la obtención de pirroles son: a) Síntesis de Hantzsch, a partir de
un compuesto -halocarbonílico, un compuesto carbonílico y amoniaco o una amina primaria;
b) Síntesis de Knorr, utilizando un compuesto -aminocarbonílico y un compuesto
carbonílico.
Los furanos también pueden obtenerse por medio de la síntesis de Feist-Benary, a través de
la condensación aldólica de un compuesto carbonílico con un compuesto -halocarbonílico y
la posterior ciclación vía una sustitución nucleofílica del haluro por el oxígeno del enolato
intermediario.
CH3
O
S
O NH2
+
A
Ácido 4-toluensulfónico
F
O O
O O
CH3
17
CO2CH3
A
EtOH / HCl Ph
Microondas Me
O
100 0C, 4 min
S
O P S CH3
CH3 S P O
O
S
Me (Reactivo de Lawesson)
Me A
Tolueno
O CO2CH3
Microondas
120 0C, 8 min
CH3 CH3
A N N
NH2 +
Ác. sulfúrico-sílica
H2N
(SiO2-OSO3H)
Sin solvente, T. amb. CH3 CH3
O
CH3 CH3
Ph
CH3 O A
O Ácido trifluoroacético
T. amb. 1 h
CH3 O
Reactivo de Lawesson
Ph A
Reordenamiento Ph
O O S
Kornblum-de la Mare
CH3
CH3
1) Dibal- H
2) A
N
N N
CN
18
Br
O O NH2
O HN
+ Ph
A
N CH3 DMF
H N CH3 DMF
T. amb., 24 h H 2,6-di-ter-butilpiridina
T. amb., 7 h
Ph
O O
Ph3P + A
CH2Cl2
Ph O
Reflujo 24 h
Ph3P
Cl
CH3
O CH3
A +
AcOH
CO2Bn
H2N CO2Bn N
PhHN NHPh
PhHN NHPh
S + A
MeONa S
O O MeOH O O
CH3
O O
O
CH3 CH3
O
O O O O
A
CH3
NH2 + Acetonitrilo O
N
OH
OH
19
O
O EtO Ph
Br
A + Ph
CH2Cl2 Ph
O
Ph Reflujo 24 h
Ph3P
Br
CO2Et
Me
EtO2C Me
O
N
+
H A
O Zn, AcOH
Me ON CO2Et
Cl
Cl
O
A + O
t-BuOK
Cl Cl S
O CH3
O O O
CH3
Et
O
Me Br Me
O
NH3
+ A
Et O Et
N Me
O
CO2Et
+
CF3 A
1) EtONa / EtOH
Br O CH3
2) TsOH (cat.) / 100 0C
20
CH3
O
CH3 S
CPh3
A + HCl N
CH3 CH3 CH2Cl2
Boc
O O
+ CH3 S CH3 A
MeONa / THF
O O
O O
+ E+ + + H+
E
Z Z Z
21
E
E+ +
G Z G E G
Z Z
G E G G
G
E+ + +
E E
Z Z Z Z
E E
+
E+
G G
Z Z G
Z
G G
E+
Z E
Z
1) n-BuLi
+ E+
+ H+
N 2) GV-Cl N N
H GV GV
GV = Grupo Voluminoso
1) Me2NCHO / POCl3
2 ) H2O
N A
Et
22
A
DMF Br
O
O 25 0C
O2 N
HNO3 B
A
(Ac)2O Et (Ac)2O
NO2
O 70 0C, 8 h Et NO2
-30 0C, 1 h O
CH3
A
N 1) HCl (g)
2) H2O
CN
Cl
A
CH3 CH3
S AlCl3
S
O O
OHC
1) HNO3, (CH3CO)2O
A
2) H2SO4 ac. NO2
O
CH3COCl
N A NaOH ac.
AlCl3 B
O S O CH2Cl2 Dioxano, 25 0C
Ph
CH3
+
A
N Ác. trifluoroacético
CH3 CH3
H
CHO
23
Formación de aniones.
n-BuLi
Li
Z Z
Z = O, S, NR
n-BuLi E
N N N
H Li E
RMgX E
N N E
N
H MgX H
1) n-BuLi
S S
2) CH3(CH2)3SnCl
S C5H11 A
THF
1) n-BuLi
OMe
OR CH3 CH2
2) O CH2
Cl RO
OMe O O
A
Si(t-Bu)Me2
MeO
OMe
24
N
CO2H
1) B N
Et Me n-BuLi
A
2) H+ / H2O Et Me
CH2CO2H
N
A +
t-BuOK
CH2CO2H
DMSO
Microondas, 193 0C
Br
1) MeMgI
2) O
O
N A
3) H2O
H
Ejercicios.
a)
O
CH3
t-Bu A
+ AcOH
NH2
Ph Microondas
CH3
O CO2CH3
b)
t-Bu
O
Br
OCH3
O NH2
+
+
A
O
O CH3 C6H11 DIPEA
200 0C
OCH3
25
c)
O O
NH
A
BOC H
HCl
+
CH2Cl2
Ph O
d)
O
CH3
A
O Hidrógeno sulfato
de 1-n-butil-3-
CH3 metilimidazolio
O O
150 0C, 4 h
e)
O
N
O O
Ph3P A
+
N CH2Cl2
Reflujo 24 h O
Ph3P
Cl
f)
H
Reactivo de Lawesson
A
Tolueno
Ph Ph 90 0C, 30 min
O O
g)
S
O O
A + CH3 S CH3
t-BuOK / t-BuOH
O O
O O 60 0C, 0.75 h CH3 CH3
S
O O
26
h)
CH3 CH3
CH3 CH3 + A N
O O tris(trifluorometansulfonato)
de escandio
30 0C, 30 min
O
i)
t-Bu
O
Br O
NH2
+ + A
Ph O Ph DIPEA Ph
N CH3
0
200 C
Ph
j)
Me Ph
Me
N
N Me Me
OH
OH
N
+ A Me
AcONa /AcOH
100 0C N O
O
H
k)
N
CH3
A O
Ác. Polifosfórico N
140 0C, 6 h
H
l)
O
O O
+ A
CH3
CH3 OEt KOH
O O
Cl
CH3
27
m)
S CH3
Reactivo de
Lawesson
A S
Tolueno, CH3 CH3
n)
HN NH
HN NH
S + A
MeONa S
O O MeOH O O
a) En la reacción siguiente:
O NH2
CH3
+ A + 2 H2O
HCl (cat)
O
EtOH, calor
28
b) ¿Qué producto se forma al tratar la heptano-2,5-diona con ácido polifosfórico, en una
reacción de Paal-Knorr?
c) Al hacer reaccionar el tiofeno con nitrato de acetilo cuál es el compuesto que se obtiene.
d) El 2-furfuril etil éter es un compuesto saborizante que se utiliza como indicador para el
almacenamiento y envejecimiento de la cerveza. A continuación, se esquematiza el
mecanismo propuesto para su formación durante el envejecimiento de la cerveza a partir
del alcohol 2-furfurílico. ¿Cuál de las moléculas en el esquema corresponde al
2-(etoximetil)furano?
I II
OH O
O O
CH3
CH3COOH H H
CH3
IV
OH2 EtOH O
H
O OH2
CH3 H2O O
O O
O
CH3COOH
CH3COOH
EtOH
H2O H2O O
CH3
CH3
O H O
H
III O
O O
e) Al cocinar alimentos a la parrilla se forman productos que son responsables del sabor y del
olor (compuestos volátiles) en los alimentos. Uno de estos compuestos es el
2,5-dimetiltiofeno. Proponga reactivos para la síntesis en el laboratorio de este compuesto.
O CH3
H
CH3
N
CH3
N
H
H
29
g) Los compuestos dicarbonílicos formados en las reacciones de Maillard, llamadas
primarias, son los intermediarios para la formación de compuestos heterocíclicos
responsables del olor y sabor de los alimentos procesados. Indique cuál de estas
estructuras corresponde al intermediario para la obtención del 2-acetil-3-hidroxifurano
(isomaltol).
H
CH3 C
N
O
H
5-Metil-2-carboxaldehídopirrol
i) Prediga la posición más reactiva a electrófilos para cada uno de los siguientes compuestos:
1-metilpirrol, furan-2-carboxaldehído, 3-bromotiofeno y 3-metilfurano.
30
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
S
S S HN
O
+ (CH2O)n + A
O CH3COOH
N 125 0C
b)
F2
A
CsF F
N
CH3
c)
NO2
A
d)
NHBoc
NBS
A
DCM, T. amb.
EtO2C
S
e)
Ac2O
CH3
A
I2, 50 C0 SiMe3
S
O
f)
CO(CH2)2CO2H
N A
N
O S O AlCl3
O S O
CH2Cl2
Ph
Ph
31
g)
O2N
(CH3CO)2O
A
BF3
N
CH3
h)
COCO2Et
CH3 Cl CH3
+ Si n-BuLi 1) B
N A
CH3 CH3 2) Bu4NF N
H CH3 CH3
H
i)
O
O
S S
S S
1) A / POCl3 OHC
S C5H11
2) H2O S C5H11
j)
CH3
N CH3I
A
N NaH
DMF, 0 0C
H
k)
1) n-BuLi 1) n-BuLi
2) Me3SiCl 2) CO2
A B
SiMe3 3) H+
O
l)
EtLi 1) CO2
A B
TMEDA
N 2) H+
Et2O reflujo
1h
CH3
m)
CH3 CH3 CH3 CH3
O O O O
1) A
CH3 2) B CH3
S SO2Li
S
32
4. Realice los siguientes problemas.
a) Complete la siguiente secuencia sintética con las estructuras que faltan, a través de la cual
se obtiene la verrucarina E, un derivado pirrólico 3,4-disustituido con actividad antibiótica,
aislado de Myrothecium verrucaria.
1) NaH
2) ClSi(i-Pr)3 NBS B C
A (C13H24BrNSi)
(C13H25NSi) (C13H24BrNSi) +
CH2Cl2 85% 15%
N
25 0C Cromatografía
H en columna
C
1) n-BuLi, THF
- 780C
NBS
E 2) H2CO D B
(C14H26BrNOSi) (C13H23Br2NSi)
CH2Cl2
+
3) H3O
25 0C
1) n-BuLi
O
2)
CH3
CH3 N
O
CH3
F G H
(C16H29NO2Si) (C7H9NO2) + (C9H21FSi)
(n-Bu)4NF
H2O, Dioxano
b) Complete, con las estructuras que faltan, la secuencia sintética del clopirac, un anti-
inflamatorio no esteroidal.
Cl NH2
H2CO, HN(CH3)2
CH3 CH3 A B
AcOH cat.
O O
CH3I
CH2CO2H
C
1) E NaCN
CH3 CH3 (C16H22ClN2I)
N D
DMSO
2) H3O+
Clopirac
Cl
33
c) Una de las reacciones más importantes en la química de los alimentos es la reacción de
Maillard, la cual explica cómo se oscurecen los alimentos cuando estos son calentados.
Dentro de las reacciones que se llevan a cabo al calentar los alimentos se encuentra la
reacción de Amadori. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del
5-hidroximetilfurfural a partir de la fructosa.
OH
O HO OH
HO H
HO C
HO O
H+
OH OH O
O
OH
OH
OH
d) El almizcle es la secreción desecada de las glándulas prepuciales del venado del almizcle
macho, Moschus moschiferus, que se encuentra en el Himalaya. Su olor se debe a una
cetona cíclica llamada muscona, que se encuentra presente en una cantidad de 0.5 a 2%.
El almizcle se emplea por su propio valor en perfumes orientales densos. Complete la ruta
sintética que se muestra a continuación y proponga una síntesis para el 3-metiltiofeno,
materia prima de partida para la síntesis de la dl-muscona:
CH3
H3O+
O (Desulfuración
reductiva) (Acilación)
E D
dl-Muscona Ni Raney (CF3CO)2O, H3PO4
(CH2)12 (Cetona
Etanol macrocíclica, CH3CN
CH3 C16H24OS)
O
+
N A
O2N CHO
O
H2 N NH2
34
f) Complete la siguiente secuencia sintética para la obtención del antiinflamatorio tolmetin:
CH3 CH3
CH3 CH3
NaCN
O CN
CH3
g) Complete con las estructuras faltantes de las dos rutas sintéticas que se han propuesto
para la síntesis de un antiinflamatorio derivado del tiofeno, la ticlopidina.
H 2N
O O
A
S HCl, 90 0C,
8h, 80 %
Cl
NH
N B
S
K2CO3, EtOH,
S reflujo
35
CH3
O
S
O Cl
O
A B
S
Cl
H2N
Cl
HN
CH2O
C
HCl
S
36