Los triazenos (RNNNRR) son una clase

de compuestos que son muy prometedores en química preparativa, ya que son grupos reactivos
que son estables y adaptables a numerosas transformaciones sintéticas. Los triazenos, útiles para
los científicos en farmacología, síntesis total, tecnología de polímeros y la construcción de nuevos
sistemas de anillos, para mencionar algunas áreas, también tienden a sorprender a los químicos
con nuevas reacciones y una aplicabilidad creciente. Esta revisión destaca algunos de los avances
recientes y la diversidad posible con este tipo de sistemas.

Los triazenos son una clase muy útil y diversa de compuestos. Han sido estudiados por su
potencial anticancerígeno, [1, 2] utilizados como grupos protectores en la síntesis de productos
naturales [3] y química combinatoria, [4] incorporada en el polímero [5] y Síntesis de oligómeros
[6], y utilizada para formar nuevos heterociclos. [7] Su actividad biológica deriva de su capacidad
de formación. Sales de diazonio que pueden alquilar ADN. [1, 2] Los triazenos también pueden
transformarse en varios grupos reactivos diferentes después de Tratamiento con los reactivos
apropiados. En el caso de arilo. triazenos, la descomposición inducida por yodometano produce un
yodoareno, que puede reaccionar con acetilenos o alquenos bajo Condiciones suaves para dar
productos de acoplamiento cruzado. Si se usa ácido, Se generan tanto una especie de diazonio
como una de amonio, y cada una puede usarse según la aplicación deseada. [8] Los triazenos
disustituidos también pueden formar aniones que son útiles como ligandos en química
organometálica. [9]
Los triazenos se sintetizan fácilmente a partir de anilinas o alquil azidas fácilmente disponibles
(Esquema 1). Las anilinas se tratan típicamente con ión nitrito en condiciones ácidas para formar
una sal de diazonio, que se extingue con una amina primaria o secundaria para proporcionar el
triazeno deseado con un alto rendimiento.

Los dialquil triazenos se pueden obtener a partir de la reacción de una azida de alquilo con el
reactivo de Grignard o alquil litio apropiado. Es interesante observar que la mayoría de las síntesis
de triazeno se optimizaron antes de la década de 1930 [10] y que algunas de las rutas preparativas
más útiles han cambiado poco en los 100 años desde su descubrimiento inicial. Aunque los
triazenos se estudiaron ampliamente antes de 1950, [10] su versatilidad en la síntesis orgánica se
ha ampliado considerablemente durante los últimos 30 años. La facilidad con que los triazenos se
pueden formar y descomponer selectivamente para dar arenos o anilinas con un protón en lugar
del grupo triazeno los ha hecho útiles como enlazadores a soportes sólidos.
En el campo de la síntesis de poli (fenilacetileno), los triazenos son indispensables para
metodologías eficientes convergentes e iterativas.

Los avances en la síntesis de triazeno y la creciente capacidad para estudiar los modos de actividad
en el cuerpo han creado un interés renovado en su potencial contra el cáncer. En esta revisión, se
detallará la utilidad sintética de los triazenos, con énfasis en los desarrollos recientes. Los
triazenos analizados son moléculas de cadena lineal que contienen tres átomos de nitrógeno
contiguos, en los que N1 está unido por un enlace doble a N2, que está vinculado por un enlace
sencillo a N3 (por ejemplo, RNNNRR). Tanto la formación como el uso se discutirán con respecto a
aplicaciones específicas. El tratamiento exhaustivo de la síntesis y las propiedades de los triazenos
se puede encontrar en varias revisiones [8, 10 ± 12] y está fuera del alcance de este texto. No se
tratarán los casos en los que los triazenos son solo intermedios transitorios, o la preparación no es
práctica a escala preparativa.
Otra clase de triazenos que muestran una potente actividad antitumoral son las que tienen
sustitución con acilo. [29] Aunque muchos se diseñaron inicialmente para ser versiones más
estables de trialquil triazenos, [30] ahora se piensa que el destino fisiológico de estos compuestos
es considerablemente más complejo, posiblemente involucrando la desacilación enzimática. [1,
31] Algunos derivados sustituidos con acilo muestran similitud estructural a derivados de (2-
cloroetil) nitrosourea, [32] que se sabe que forman enlaces cruzados letales en el ADN. [33]

Los ejemplos más simples de aciltriazenos son aquellos que contienen una estructura de 1,3-
dialquil-3-acilo. Los compuestos de este tipo se obtienen de la reacción de un cloruro de ácido con
un anión triazeno.
Los estudios con triazenos sustituidos con acilo han sido motivados por la actividad antineoplásica
contra el melanoma maligno del imidazo-1,2,3,5-tetrazin-4-ona 8, que puede usarse como un
precursor de triazeno. Este compuesto se puede hidrolizar al triazeno de cadena abierta y así
formar un posible agente alquilante. Jean-Claude y Just han preparado varias tetrazepinonas 9
basadas en este motivo N-acilo cíclico. [16, 36, 37] La característica clave de la síntesis es la
formación de anillos al atrapar una especie de aril diazonio con una ortoamida. Los sistemas de
este tipo se encuentran entre los agentes más prometedores para uso clínico.

La síntesis de heterociclos es un área importante y compleja de la química orgánica. Curiosamente,

este campo ha sido avanzado tanto por descubrimientos casuales como por diseño. La química del
triazeno refleja esto al mostrar una notable y en ocasiones inesperada tendencia a formar nuevos
heterociclos en diversas condiciones. Aunque a veces solo son intermedios fugaces, los triazenos
son a menudo materiales de partida racionales para heterociclos que son inalcanzables por otras
vías. Los triazenos N-cloro-sustituidos pueden reaccionar con las dipolafrofilas para dar productos
heterocíclicos. Jochims y colaboradores han observado [32] cicloadiciones entre iones 1,3-diaza-2-
azoniaaleno (10, Esquema 9) y dipolarófilos como y dipolarófilos tales como alquenos, [62] 1,3-
butadienos, [63] alquinos, carbodiimidas y cianamidas. [64] Los iones dipolares se prepararon a
partir de Reacción de N-clorotriazenos con ácidos de Lewis, típicamente SbCl5. Las cicloadiciones
se realizaron a bajas temperaturas,Como consecuencia de la inestabilidad de los clorotriazenos y
iones dipolares correspondientes, para suministrar 1,2,3-triazolio y Sales de tetrazolio. Los propios
triazenos fueron sintetizados. de anilinederivatives ricos en cloro en la forma habitual por
Cloración utilizando clorhidrato de terc-butilo.

La ciclación de Richter de un ion diazonio aromático a una funcionalidad de acetileno para dar una
cinolina se ha utilizado ampliamente desde su descubrimiento en 1883. [65] Las cinolinas
producidas están sustituidas en la posición 4 como resultado del ataque nucleofílico en el
acetileno para impulsar la ciclación.
Brase y et al. han modificado este método para incluir triazenos como especies de diazonio
protegidas (Esquema 10). [66] Esta modificación también permite que los triazenos se unan a un
soporte sólido, el bencilaminometil poliestireno, que simplifica enormemente la purificación de los
materiales de partida. Usando anilinas sustituidas en las posiciones orto y para, la formación del
ion diazonio seguido de la extinción con la amina soportada sólida proporciona los aril triazenos.
La sustitución bromo orto al triazeno permite que el acoplamiento de Sonogashira [67,68] brinde
los precursores ortoalquinos requeridos (12).
De moderado a buen rendimiento. Sin embargo, una limitación significativa de la ciclación de
Richter es que solo se producen cinolinas sustituidas en 4. Para las cinolinas que no están
sustituidas en el anillo de piridazina, son necesarios procedimientos difíciles para eliminar estos
grupos funcionales.
Haley y compañeros de trabajo desarrollaron recientemente un nuevo método para la generación
de cinolinas, así como isoindazoles, desde los grupos ariltriazeno orto a las funcionalidades de
alquino. [22] Al calentar los 1- (2-etinilfenil) -3,3-dietiltriazenos 14 (Esquema 11) a 170 ± 180 ° C en
1,2-diclorobenceno se obtuvo una mezcla de isoindazol 15 y cinnolina 16 productos. Se utilizaron
condiciones neutrales que permiten un mayor rango de grupos funcionales para unirse a la
cinolina o isoindazol resultante. Se obtuvieron altos rendimientos (\ sim 90%) de 16 calentando los
triazenos de partida a 190 \ pm 200ºC. Se pudieron lograr rendimientos comparables y una
formación exclusiva de 15 a temperaturas mucho más bajas (\ sim 50ºC) cuando las ciclizaciones
se realizaron en presencia de CuCl. [69]
Vaughan, Hooper y colaboradores han demostrado que otros aril triazenos funcionalizados con
alquil nitrilos [70] o amidas [71] pueden ciclarse espontáneamente o a temperaturas elevadas para
dar triazoles y benzotriazoles. Los derivados de triazeno que contenían sustituyentes cianometilo
(17, Esquema 12) se prepararon haciendo reaccionar una especie de aril diazonio con \ alpha -
aminoacetonitrilo en condiciones ácidas. [70] La ciclación a 5-amino-1-aril-1,2,3-triazoles 18 y 5-
(arilamino) -1,2,3-triaNzoles 19 podría lograrse calentando los triazenos en etanol a reflujo. Se
podría ejercer cierto control sobre cuál isómero prevalecía, ya sea calentando o tratando los
triazenos.
con alúmina; sin embargo, las ciclizaciones se limitaron a para- y algunos arenos orto-sustituidos.