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FACULTAD DE MEDICINA
TESIS DOCTORAL
Servicio de Dermatología
Madrid
AGRADECIMIENTOS:
A mi jefe, el Dr. Luis Requena Caballero por ser un estímulo continuo para seguir
aprendiendo, por su apoyo y motivación constante, por todas las horas de su tiempo que
me ha dedicado, por su paciencia infinita y sobre todo por confiar en mi. Sin él este
en la FJD.
ayudarme.
A mis padres por su apoyo, su cariño y sus consejos. A mi hermana porque sin ella
A mis amigos y amigas por enseñarme tantas otras cosas y por aguantarme.
ÌNDICE
4
ÍNDICE
AGRADECIMIENTOS ………………………………………………………... 2
ÍNDICE…………………………………………………………………………… 3
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………… 6
LINFOPROLIFERATIVOS ………………………………………………. .. 60
Linfocitos B ………………………………………………………………….. 61
Linfocitos T ………………………………………………………………….. 69
Mastocitos …………………………………………………………………… 80
PRONÓSTICA …………………………………………………………….. 82
INTRODUCCIÓN
7
INTRODUCCIÓN
antígenos y la reacción se hace visible sólo si el anticuerpo está marcado con una
fluoresceína que bajo luz ultravioleta emiten luz de longitud de onda visible, que
pobreza del detalle morfológico. Además, para documentar cada caso, es necesario
fotografiar la reacción.
hacer cambiar de color un sustrato incoloro. Por ejemplo, las enzimas más
especialmente en patología oncológica, cada vez son más las neoplasias cuyo
inmunohistoquímicas va dirigida a:
dermatopatología
Diferenciación epitelial
Citoqueratinas
Diferenciación mesenquimal:
Pan-mesenquimal: Vimentina
Muscular:
Actina:
Muscular específica
Muscular sarcomérica
Caldesmón
Calponina
Desmina
Miogenina
Miosina
Endotelial:
CD31
CD34
WT-1
10
Podoplanina
Lyve-1
Prox-1
VEGFR-3
GLUT-1
FLI-1
ERG
Diferenciación neuroectodérmica:
Proteína S100
HMB45
MelanA
Neurofilamentos
Diferenciación hematopoyética:
a) Marcadores de estirpe
CD45
b) Marcadores de linaje
Linaje B:
CD20
CD79a
Linaje T:
CD45RO
CD3
11
Linaje NK:
CD56
c) Marcadores de clonalidad:
d) Marcadores de translocación:
Bcl-2
ALK
Ciclina D1
e) Marcadores de activación:
CD30
f) Marcadores de proliferación:
MIB1
f) Marcadores de origen
Bcl-6
CD10
CD1a
CD6
12
Citoqueratinas
y son proteínas filamentosas que, junto con otros filamentos, forman el citoesqueleto de
Se distinguen dos grandes grupos de CKs: a) CKs de epitelios simples (CK7, CK8,
CK18, CK19, CK20); y b) CKs de epitelios más complejos, como el de la piel (CK5/6,
CK10, CK14, CK15). Otro sistema de clasificación distingue entre CKs ácidas o tipo I,
II, que generalmente son CKs de alto PM (CK1-CK8). Se han desarrollado anticuerpos
monoclonales para las distintas CKs con diversa especificidad1 (Tabla 2).
13
15 Epitelio escamoso
queratinizado
3 12 Epitelio corneal
mayor parte de carcinomas (Fig. 1), incluso aquellos pobremente diferenciados, por lo
en los trabajos iniciales se consideró como marcador de CKs 8, 18, 19,4 pero hoy se
sabe que esta CK identifica la CK8 y más débilmente, pero de manera específica, la
CK7, pero no la CK185-7. En la piel normal, la CK CAM-5.2 marca las unidades ecrinas
sus metástasis, como el tumor de Merkel. Por último, es capaz de diferenciar epitelio
y, junto con la CK18, que es una CK ácida, constituyen probablemente las CKs más
en todos los epitelios simples, incluyendo el epitelio glandular de tiroides, mama, tracto
estrógenos [ER], HER2, CK5/6, E-cadherina, c-Kit y EGFR [epidermal growth factor
La CK 34βE12/CK 903 es el marcador más utilizado para identificar CKs de alto PM.
Reconoce las CKs 1, 10 y 14, que se expresan en epitelio ductal, epitelio escamoso, en
mama, páncreas, vías biliares y glándulas salivales, así como en carcinomas de células
células basales de la epidermis y en los anejos cutáneos3. Resulta por tanto positiva en
neoplasias epiteliales, tanto benignas como malignas, y negativa en todas las neoplasias
espinocelulares cutáneos son habitualmente negativos para esta CK, mientras que los
muy típico de glóbulo paranuclear) (Fig. 7), así como en adenocarcinomas biliares, de
(aunque en menor medida que la CK7) lesiones de ambos procesos13. Junto con la CK7,
que resulta positivo en la epidermis y en el epitelio de los anejos, así como en múltiples
neoplasias anexiales cutáneas, tanto benignas (Fig. 8) como malignas. Parece ser que
El p63 (KET, p73L) es una proteína miembro de la familia p53 de genes supresores
suprabasales de la epidermis, así como en el de las células mioepiteliales que rodean los
ovillos secretores de las glándulas ecrinas y apocrinas. Este marcador está ausente en los
23
fibroblastos dérmicos, las fibras de músculo liso, las células de Schwann y las células
endoteliales. También se expresa en las células basales del epitelio del cuello uterino, la
algunos carcinomas escamosos, como los de piel, pulmón y cuello uterino, así como en
anexiales cutáneos y sus metástasis expresan p63, mientras que este marcador es
los sebocitos, tiñendo las microvacuolas lipídicas del citoplasma de estos últimos y, por
porción secretora como en su ducto excretor, aunque en algunos estudios el ducto ecrino
positivo.
secretora como excretora, mientras que en las glándulas apocrinas se observa intensa
positividad en la cutícula luminar del ducto excretor, pero con frecuencia la porción
La proteína del líquido de la enfermedad quística (gross cystic disease fluid protein,
GCDFP) está constituida por una familia de proteínas originalmente aisladas del fluido
secretoras, como los ductos excretores de las glándulas ecrinas y apocrinas, muestran
26
ecrina y apocrina (Fig. 14), así como en las células neoplásicas de la enfermedad de
de proteínas EF, que son proteínas cuya secuencia de aminoácidos se pliega para formar
denominada capa acompañante, que es la capa más interna de la vaina radicular externa
ecrinas, mientras que la porción secretora de las glándulas apocrinas, así como los
27
cutáneas tan dispares como el tumor de células granulosas, el queratoacantoma (Fig. 15)
compuesta por una subunidad alfa y otra beta. La subunidad beta (βHCG) es secretada
presente en las células del sincitiotrofoblasto y células del trofoblasto intermedio, pero
ausente en el citotrofoblasto. Este marcador tiñe de forma intensa y difusa las células
28
mayoría de células adultas, sea cual sea su estirpe, en cultivos celulares. Durante la
intermedios específicos para cada línea celular, pero se mantiene en las células
Esta expresión tan ubicua de la vimentina hace que cada vez tenga menos valor
La actina de músculo liso, como marcador individual, resulta el tipo de actina más útil
pericitos, las células glómicas y las células mioepiteliales y es por tanto un marcador
tumores cutáneos1, 2 (Fig.17). Sin embargo, como sucede con otros marcadores, la actina
de músculo liso también esta presente en otros muchos tumores no musculares de partes
blandas.
expresión de desmina también varía de unos tejidos musculares a otros, siendo por
ejemplo mucho más intensa en el músculo uterino que en el músculo cutáneo del erector
del pelo. Puede observarse también una tinción débil y focal para desmina en
lo tanto, puede resultar útil para diferenciar tumores de músculo liso y tumores de
liso. Existe una forma de bajo peso molecular presente en múltiples tipos celulares y
una forma de alto peso molecular en principio restringida a músculo liso visceral y
mioepitelial estudiadas por Watanabe y cols. resultaron todas negativas27. Este marcador
parece ser más específico para identificar músculo liso que la actina muscular
principal utilidad reside en la distinción entre verdaderos tumores de músculo liso (Fig.
La calponina es una proteína tipo calmodulina específica del músculo liso que se une
glándulas sudoríparas (Fig. 20) y salivales, así como en las células neoplásicas del
Fig. 20. Tumor mixto apocrino. A. Visión panorámica. B. Detalle a gran aumento de
las estructuras ductales alargadas tapizadas por una doble hilera de células. C. El
mismo caso estudiado inmunohistoquímicamente con calponina. D. Detalle de la
positividad para calponina de las células de la hilera periférica que tapiza los ductos,
apoyando su naturaleza mioepitelial.
diferenciación del tejido muscular. Pertenece a una familia de proteínas conocidas como
miogénica. Entre los miembros de la familia MRF cabe destacar MyoD, Myf5,
33
miogenina y MRF4 (Myf6). La expresión de miogenina está restringida a las células del
sinoviales y en leiomiosarcomas31.
interacción con la actina. Es la proteína más abundante del músculo esquelético, ya que
representa entre el 60% y 70% de las proteínas totales del músculo y es el mayor
constituyente de los filamentos gruesos. La miosina es por tanto un marcador muy útil
Esta glicoproteína está implicada en la unión entre células endoteliales y entre éstas y
mayoría de tumores vasculares benignos (Fig. 22), así como más del 90% de los
El CD34 es una sialomucina cuya síntesis está codificada por un gen situado en el
marcador muy sensible para identificar las células neoplásicas del sarcoma de Kaposi y
35
Fig. 23. Fibroma dérmico en placa. A. Visión panorámica mostrando una lesión con
infiltración horizontal de la dermis superficial. B. A gran aumento se observa que la
lesión está constituida por células fusiformes dispuestas en remolinos alrededor de
los vasos. C. El mismo caso estudiado inmunohistoquímicamente con CD34. D.
Detalle de la positividad para el CD34 de las células neoplásicas.
positividad de este marcador en los fibrocitos del estroma del tricoblastoma, pero no en
vaina radicular externa del folículo piloso, como el tricolemoma39, 40, el tricolemoma
36
mostrado también grados variables de positividad para el CD34 en las células epiteliales
células normales de estirpe muy variada, como el epitelio glomerular, las células
gonadales en desarrollo, las células de Sertoli, las células epiteliales y las células de la
granulosa del ovario, así como en células de neoplasias tan dispares como leucemias,
hiperplasias y neoplasias vasculares (Fig. 24); y sin embargo resulta negativo en las
la señal de WT-1 indican la incapacidad de estas células para llevar a cabo la apoptosis
las células neoplásicas de melanomas en estadios más avanzados, confiriendo por tanto
endotelio linfático del tejido sano y de malformaciones linfáticas (Fig. 25), pero además
se expresa en las células neoplásicas de los primeros, pero no de los segundos47, 48. Por
último, estudios recientes han propuesto utilizar este marcador junto con otros
primario49.
función no está totalmente aclarada, pero parece estar relacionado con el trasporte e
también en los sinusoides hepáticos. Varios estudios han demostrado su utilidad no sólo
gran calibre50.
núcleo de las células endoteliales linfáticas (Fig. 27), pero no el de células de endotelio
expresa también en otras células no endoteliales como hepatocitos y células del sistema
Este marcador posee una relativa especificidad para el endotelio linfático, aunque algo
embargo, el VEGFR3 es muy sensible para este tejido, con una sensibilidad similar a la
que el Prox-1, el FLI-1 tiene la ventaja sobre otros marcadores endoteliales de ser un
sarcomas de Kaposi. Sin embargo, y como sucede con otros marcadores endoteliales, no
resultados de los estudios con FLI-1 su expresión en linfocitos, por lo que hay que tener
constantes en todas las lesiones, que no están presentes con tanta frecuencia en el
seguida del 10p12.33 (33%) y del 5q35.3 (11%). La amplificación del oncogén c-Myc
benignas, inducidas por radioterapia, que a veces son muy difíciles de diferenciar
espinocelular de mucosa oral de pacientes con liquen plano oral de largo tiempo de
altamente específico para endotelio vascular (Fig. 30). Sin embargo, también resulta
44
positivo en las células epiteliales neoplásicas del 50% de los carcinomas de próstata,
tejido prostático normal), en las células mieloides inmaduras de médula ósea, en las
totalidad del resto de los carcinomas, confiere también a este marcador una gran utilidad
desconocido58.
MARCADORES NEUROECTODÉRMICOS
hasta en el 98% de los melanomas, lo que confiere a esta proteína el papel de marcador
Dorfman.
Fig. 31. Nevo de Spitz. A. Visión panorámica. B. Detalle de los melanocitos con
núcleo vesiculoso, nucléolo prominente y citoplasma amplio y eosinófilo. C. El
mismo caso estudiado inmunohistoquímicamente con proteína S100. D. Intensa
positividad de los melanocitos neoplásicos para la proteína S100.
46
células de la retina, la corteza suprarrenal, el ovario y las células de Leydig del testículo.
Junto con la proteína S-100, este marcador es el más utilizado para demostrar la estirpe
melanocítica de una neoplasia. Su tinción es más difusa, pero más intensa que la de la
proteína S-100. Las únicas neoplasias melanocíticas que no son identificables con el
Sin embargo, hay que tener cuidado con este marcador cuando se estudian
desde los melanocitos dendríticos a los queratinocitos vecinos, y puede confundirse una
queratosis actínica hiperpigmentada o una piel con lesiones liquenoides y daño actínico
crónico con un auténtico melanoma in situ60. Este marcador resulta también útil en el
protocolo de estudio histopatológico del ganglio centinela del melanoma, ya que no tiñe
melanocitos adultos (melanocitos quiescentes). Tiene una sensibilidad del 78% al 93%
33] y del 30% al 50% para melanomas sarcomatoides), lo que convierte a este
mientras que el componente dérmico resulta HMB45 negativo1, 10, 61. Sin embargo
también se expresa en las células neoplásicas de nevos de Spitz, nevos azules y nevos
displásicos10, 59. También suele ser positivo, aunque sea de manera focal, en las
metástasis de melanoma10. No debemos olvidar, sin embargo, que el HMB45 puede ser
El Sox-10 es un factor de transcripción de la cresta neural que parece ser crucial para
tumores malignos de la vaina del nervio periférico, y en las células neoplásicas de otros
neoplásicas. Su expresión nuclear (Fig. 35), como en el caso de MiTF-1, hace que sea
más fácil su interpretación que la inmunotinción con proteína S-100, Melan A o HMB-
45. Además de su gran sensibilidad, resulta más específico que la proteína S-100 como
proteína S-100 han resultado ser Sox-10 positivos62. También ha demostrado su utilidad
y feocromocitomas.
prácticamente todos los componentes celulares del sistema nervioso central y periférico
dérmicos, entre otras células. Es útil por tanto como marcador neuronal en el estudio de
del denominado neurotecoma celular, siendo este hallazgo uno de los pocos argumentos
que apoyan la diferenciación neural de esta enigmática neoplasia65 (Fig. 37). También se
[Fig. 38], tumor de Wilms y tumor carcinoide), pero su utilidad diagnóstica es muy
limitada dada su baja especificidad, por lo que algunos autores han propuesto cambiar
cuya función exacta se desconoce2. Está presente en una gran variedad de células
genómico por separado de los virus herpes simple 1 y 2 (VHS1 y VHS2) (Fig. 41), así
como del virus varicela-zóster (VVZ) en las infecciones cutáneas por estos virus. En
todos estos casos se observa un patrón de tinción tanto citoplasmática como nuclear. Sin
embargo, la mayor positividad se detecta en células diferentes según cual sea el tipo de
virus herpes responsable, ya que las infecciones por VHS1 y VHS2 muestran
externa del folículo piloso y en los sebocitos de la glándula sebácea; por el contrario, los
queratinocitos epidérmicos suelen resultar negativos para el VVZ, al menos en las fases
iniciales de la infección67.
55
Fig. 41. Herpes simple. A. Visión panorámica. B. Característico efecto citopático del
virus herpes simple, mostrando núcleos de los queratinocitos con marginación
periférica de su cromatina. C. El mismo caso estudiado inmunohistoquímicamente
con anticuerpo anti-VHS-1. D. Positividad para el anticuerpo anti-HSV-1 en las
mismas células que mostraban el efecto citopático herpético.
detecta material genómico del VEB. Resulta además positivo en el 25-50% de los
del VEB en lesiones de leucoplasia vellosa, proceso que se observaba antes de que
virus herpes 8 es capaz de infectar distintos tipos celulares en los que generalmente se
encuentra en forma latente como una estructura episómica nuclear. El anticuerpo anti-
HHV8 permite la detección del antígeno nuclear latente (LNA) del herpes virus 8
DNA de este virus puede demostrase en estas células tumorales, tanto por PCR como
Fig. 43. Tumor de Merkel. A. Visión panorámica. B. Detalle de las células neoplásicas
mostrando una cromatina nuclear finamente granular. C. El mismo caso estudiado
inmunohistoquímicamente con anticuerpo anti-poliomavirus. D. Detalle de la intensa
positividad para el poliomavirus en el núcleo de las células neoplásicas.
endotelio de los capilares congestivos de la dermis papilar de las lesiones cutáneas del
virus del papiloma humano (VPH), que representa a su vez una diana importante para la
y embalaje del ADN viral dentro de los viriones. Diversos estudios han sugerido que los
patrones de expresión de estas proteínas virales pueden ser útiles para discriminar entre
ciclo vital del virus, lo que se asocia con una diferenciación celular escamosa aberrante
3. Estos hallazgos han sido después confirmados por otros autores79-82. La expresión de
positivas con una menor tendencia hacia la progresión, mientras que una ausencia de
malignización.
sífilis primaria y secundaria, ya que las lesiones del chancro sifilítico muestran mayor
la dermis papilar en la lesiones cutáneas y del corion en lesiones mucosas, mientras que
subyacente84 (Fig. 45). Sin embargo, no debemos olvidar que este anticuerpo no es
absolutamente específico, ya que tiñe también otras espiroquetas además del Treponema
pallidum, por lo que puede dar falsos positivos cuando se sospeche sífilis en lesiones
mucosas.
demostrado ser de una gran utilidad como técnica de cribaje en biopsias cutáneas
cuando se sospecha una infección bacteriana o micótica, ya que, además de todas las
micobacterias, tiñe también prácticamente todas las bacterias, tanto las Gram positivas
como las Gram negativas (Fig. 46), así como las esporas e hifas de los dermatofitos y
60
otras infecciones micóticas cutáneas. Sin embargo, no tiñe las leishmanias ni los virus.
Podría decirse de una manera coloquial que la inmunotinción con este anticuerpo
equivale a una tinción que sumase en una sola los resultados de las tinciones con Gram
y PAS85.
LCA) y se expresa tanto en células leucocitarias de la serie mieloide (Fig. 47), como
Fig. 47. Infiltración cutánea por leucemia mieloide crónica. A. Visión panorámica.
B. Detalle de las células mieloides infiltrando la dermis. C. El mismo caso estudiado
inmunohistoquímicamente con CD45. D. Detalle de la positividad de las células
neoplásicas para CD45.
Linfocitos B
tanto las células plasmáticas resultan positivas para CD79a y negativas para CD20. El
Pax5 se expresa en estadios tempranos del desarrollo, mientras que el Oct1 y el BOB1
específico de células B que se expresa en las células pre-B y posteriormente en todos los
estadios de desarrollo de las células B hasta célula plasmática (en las que se encuentra
regulado negativamente y, por lo tanto, no se expresa). Este marcador tiñe con un patrón
nuclear casi todos los linfomas de células B, incluidos la leucemia linfática aguda pre-B,
El MUM1/IRF4 es una proteína nuclear de 50KDa codificada por el gen MUM1 que
CD10 y Bcl-6, permite delimitar dos categorías con distinto pronóstico, los linfomas B
de tipo centro germinal y los linfomas B de tipo células activadas, que son mucho más
Identifica los LCCB de la zona marginal, la mayoría de los LCCB de células grande de
tipo piernas y es negativo en la mayoría de los LCCB foliculares (Fig. 52). Además
intenso marcaje para este marcador en un linfoma B folicular indica generalmente que
linfomas B cutáneos
De la zona marginal + - -
Folicular -/+ + -
El CD38 (Fig. 53) y el CD138 (Syndecan-1) (Fig. 54) son marcadores que se
expresan en las células plasmáticas normales, además del 60-100% de los mielomas
una gran variedad de tejidos normales, como en el borde en cepillo de los enterocitos de
glomerular del riñón y en el borde en cepillo de las células de los túbulos proximales, en
difuso de célula grande y algunos linfomas del manto. Sin embargo, es negativo en el
expresa en linfocitos B maduros, linfocitos B maduros de zona del manto y, con escasa
clasificado como negativo en los linfomas del manto (con rangos de positividad que van
del 0-13% de las muestras según distintos artículos). Sin embargo, trabajos más
recientes encuentran una positividad para el CD23 en cerca del 25% de estos linfomas,
son difíciles de interpretar debido a la frecuente e intensa tinción de fondo, pero las
69
técnicas de hibridación in situ son mucho más específicas que las tinciones
expresión de sólo una de ellas, kappa o lambda, indica monoclonalidad (Fig. 56). En
Fig. 56. Linfoma B primario cutáneo de la zona marginal con diferenciación hacia
células plasmáticas (el antiguamente denominado plasmocitoma cutáneo primario). A.
Visión panorámica. El aspecto eosinófilo y homogéneo de la dermis se debe al
abundante depósito de amiloide AL. B. Detalle de las células plasmáticas neoplásicas.
C. Intensa positividad para las cadenas ligeras kappa en el citoplasma de las células
neoplásicas. D. Negatividad para las cadenas ligeras lambda en las células neoplásicas.
Linfocitos T
Los anticuerpos monoclonales anti CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 y CD8 son los
linfoma periférico de células T, aunque hay que tener en cuenta que la pérdida de CD7
infiltrado está compuesto básicamente por linfocitos maduros CD4+, por tanto
eldiagnóstico se apoya en una relación CD4/CD8 elevada y una relación CD8/CD3 baja,
(NK). Dentro de los linfomas cutáneos de células T (LCCT), el CD8 se expresa en las
marcadores pan-B10.
El CD56 es una molécula de adhesión de las células nerviosas que se expresa también
en células NK. Identifica el linfoma de células T/NK de tipo nasal extranodal (Fig. 60),
linfomas T agresivos.
Hodgkin. Sin embargo, también se expresa en las células linfoides activadas del
como herpes simple, herpes zóster, orf o molusco contagioso. Por lo tanto, los
grandes, tanto primario cutáneo como ganglionar con extensión cutánea, y la papulosis
expresión de CD30 en las células del linfoma anaplásico de células grandes, tanto
primario como secundario, se observa en más del 75% de las células neoplásicas,
menor10.
células madre leucémicas y parece ser por tanto una excelente diana terapéutica de las
intensamente en las células madre de pacientes con leucemia mieloide aguda y que se
(Fig. 62). Parece que estas células dendríticas plasmocitoides (CD123+) desempeñan un
CD123 positivas en lesiones de lupus eritematoso (LE) cutáneo en todas sus variantes,
entre lupus eritematoso cutáneo con otras dermatitis que pueden simularlo106.
75
las células neoplásicas del linfoma cutáneo primario de células T CD4+ medianas y
expresaba o lo hacía de manera muy infrecuente en otros LCCTs. Por lo tanto, este
entre estas lesiones. Estos autores concluyeron que las células atípicas del PCSM-TCL y
et al.108 investigaron también mediante PD-1 las diferencias inmunofenotípicas entre las
76
cutáneas de pacientes con SS mostraban expresión de PD-1 en más del 50% de las
células neoplásicas en el 89% de los casos. En contraste, sólo en el 13% de las muestras
de MF expresaban de PD-1 en más del 50% de las células neoplásicas y esta expresión
sólo se observó en el 12% de las lesiones de E-MF. Por lo tanto, estos autores
histopatológico entre las lesiones cutáneas de SS y E-MF, lo que apoya también la idea
Células mieloides
histiocitoide109 (Fig. 63), en los que el infiltrado dérmico está constituido por células
los histiocitos del tejido linfoide normal y las células de Kupffer hepáticas, aunque
mieloides (según sea el clon del anticuerpo utilizado), pero también en varios tumores
De los dos clones comercializados de este anticuerpo, PGM1 y Kp1, el primero tiene
78
histiocitaria.
monocítico111.
de células CD34 positivas en la médula ósea y menos del 0,5% en sangre periférica. Los
las células linfoides inmaduras Tdt positivas, por lo que es un buen marcador para
maligno sin embargo es casi siempre negativo para este marcador, lo que puede ayudar
leucemias mieloides agudas, relacionándolo por tanto con un peor pronóstico. Resulta
positivo en casi todos los casos de leucemia mieloide crónica durante la fase crónica y
es mayor en las leucemias agudas linfoblásticas que son negativas para el antígeno
peor pronóstico que aquellos que son CALLA-positivo. El CD15 identifica también el
Mastocitos
triptasa resultan positivos en la mayoría de las células neoplásicas (>95%) de todos los
Células de Langerhans
número muy elevado de estas células en gran cantidad de procesos cutáneos reactivos10.
más aún que el CD1a, ya que tiñe los gránulos de Birbeck, y resulta positivo en la
PRONÓSTICA
El p16 (INK4a) es una proteína codificada por el gen supresor CDKN2, que participa
en la regulación de la fase G1 del ciclo celular. Las mutaciones en este gen incrementan
estrictamente regulada en las células normales, en las que se expresa a niveles muy
expresión del p16 (Fig. 68), junto con altos índices de proliferación (como el MIB1) y la
melanoma.
Neoplasias melanocíticas
Como ya hemos comentado, uno de los marcadores más sensibles para neoplasias
como Melan-A (Fig. 32), HMB45 (Fig. 33), MiTF-1 (Fig. 34), Sox-10 (Fig.35) y
y en las metástasis
MIB1 Nuclear Marca menos del 5% de células en
nevos melanocíticos, entre el 13-30% en
melanoma (importantes porcentajes
también en nevo de Spitz)
Sox-10 Nuclear Más sensible que la proteína S-100 al
marcar melanomas S-100 negativos.
Útil para diferenciar melanoma
desmoplásico de proliferación de
melanocitos en cicatrices
MiTF-1 Nuclear Alta sensibilidad, pero menor
especificidad. Muy útil en la
identificación de núcleos de
melanocitos en neoplasias melanocíticas
muy pigmentadas después de
blanquearlas
inmunohistoquímica del CD99 puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre nevo de
Spitz y melanoma, sin embargo son necesarios estudios adicionales para confirmar estos
los hallazgos recientemente descritos por Garrido-Ruiz y cols. Estos autores estudiaron
las áreas profundas de los melanomas en comparación con los nevos de Spitz, y una
mayor expresión de survivina nuclear en los melanomas, por lo que estos cinco
marcadores parecen ser los más útiles desde el punto de vista inmunohistoquímico en el
moderada o intensa de este marcador, mientras que sólo 5 de los 19 nevos de Spitz
débil.
melanocíticos; por lo tanto COX-2 sería de gran utilidad, aunque por supuesto no de
87
una proteína nuclear de 50kDa codificada por el gen MUM1 que se identificó
frecuente observar positividad nuclear en muchas de las células de las áreas profundas
una proteína del núcleo celular. Su fosforilación es máxima durante la mitosis, mínima
de ningún tipo celular. A veces, para evitar confusión es necesario realizar un doble
melanocíticas3.
expresa en los nidos dérmicos de los nevos melanocíticos, pero no de los melanomas126.
todas estas lesiones expresan la proteína S100. Sin embargo, la presencia de células
del estudio de la proteína S100 y del Sox10 en el melanoma desmoplásico (Fig. 35).
proteína S-100, resultan ser MiTF1 y/o Sox 10 positivas, por lo que su estudio
combinado puede ser útil en algunos casos. Un trabajo reciente también preconiza en
metástasis de melanoma127.
histopatológico en una piel con daño actínico crónico entre una queratosis actínica
pigmentada y un melanoma maligno in situ puede resultar muy difícil. El Melan-A tiñe
tanto los melanocitos dendríticos como algunos queratinocitos basales pigmentados, por
lo que la interpretación de este marcador en este contexto debe llevarse a cabo con
mientras que en la piel con daño actínico crónico o en la queratosis actínica pigmentada
Melan-A en este contexto y las tinciones con proteína S-100, HMB-45 y Sox 10 son
más útiles y más fáciles de interpretar, ya que marcan los melanocitos dendríticos del
constitución genética y que esta diferente carga genética no se corresponde con los tipos
91
en los últimos años resulta cada vez más evidente que caminamos hacia una
melanoma son las mutaciones en el gen BRAF o en el NRAS (que son mutuamente
extensión superficial)129, mientras que los melanomas acrales, mucosos y los de áreas de
los genes GNAQ y GNA11131,132. Estos oncogenes están involucrados en las vías de
mucosos primarios, que los agrupa en las siguientes cuatro categorías: 1. Melanomas en
piel sin daño actínico crónico (sin elastosis actínica) o con una exposición solar
acrales; y 4. Melanomas de mucosas. Más del 80% de los melanomas del primer grupo
otros tres grupos no muestran mutaciones de estos genes, pero si amplificaciones de los
genes CDK4 y CCND1 (ciclina D1), así como aberraciones cromosómicas del c-Kit que
normal al melanocito neoplásico, tienen ya y sin duda tendrán más aún en un futuro
pacientes con melanoma cutáneo será más individualizado, mediante fármacos que van
tumor. En este sentido, los mayores avances se han conseguido en el estudio de las
tres miembros, ARAF, BRAF y CRAF, que juegan un papel importante en la vía de
de melanocitos neoplásicos del tejido sano adyacente. Parece ser también que estos
melanomas con BRAF mutado, cuando se comparan con melanomas sin mutaciones en
BRAF, son más frecuentes en pacientes de edades más jóvenes, son lesiones más
metástasis a los ganglios linfáticos, con una menor propensión a producir satelitosis y
metástasis viscerales y, por lo tanto, tienen una mayor supervivencia133. Más aún, en el
90% de los casos de los melanomas con BRAF mutado, la mutación es siempre la
misma: una mutación puntual en el exón 15, cambiando la timina por adenina, que
causa la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 600, lo que se conoce
como mutación V600E de BRAF. Pero además, entre el 15 y el 30% de los melanomas
BRAF. Sin embargo, las mutaciones en BRAF y NRAS no son exclusivas del melanoma,
observan en nevus azules y nevus de Spitz)134, 135 , y hasta el 80% de los nevus
está claro si estos nevus melanocíticos congénitos con mutaciones en el NRAS presentan
mayor potencial de degenerar en melanoma que los nevus melanocíticos congénitos sin
sangre periférica, en DNA y RNA. De un modo general, las técnicas utilizadas para
identificar estas mutaciones en el BRAF pueden clasificarse en dos grandes grupos: los
del 90% de los casos. En los pocos casos discordantes en los que el anticuerpo VE1 no
94
fue capaz de identificar la mutación (que si se detectó por secuenciación) se debía a que
(BRAF wild type) o que muestran la mutación V600K resultan negativos cuando se
indicativa de dicha mutación. Los casos con tinción focal, dudosa o negativa deberán
ancianos con un importante daño actínico crónico, resulta muy difícil el diagnóstico
los casos el diagnóstico definitivo sólo puede establecerse mediante el estudio del perfil
de células fusiformes10
S100
CK903 - - + -
Desmina - - - +
MNF116 (Fig. 5). Sin embargo, este tipo de carcinoma también expresa vimentina, lo
de los leiomiosarcomas10.
hasta en un 73% de los FXA, mientras que sólo se observa en un 10% de los melanomas
CD10 es positivo de forma intensa y difusa en la mayoría de las células neoplásicas del
FXA (Fig. 55). Sin embargo, este marcador debe interpretarse con precaución cuando se
protuberans, el CD34 y el factor XIIIa son los marcadores más utilizados. El factor
dermatofibroma. Sin embargo, no hay que olvidar que el poder discriminatorio de estos
El fibromixoma acral superficial es una lesión constituida por células fusiformes que
El fibroma celular digital es otra neoplasia benigna constituida por células fusiformes
abundante colágeno, y que son positivas para el CD34, por lo que la imagen
fácilmente, ya que el fibroma celular digital es una lesión superficial y bien delimitada
Desde el punto de vista inmunohistoquímico, las células fusiformes del fibroma celular
positividad para el factor XIIIa, mientras que el EMA y el CD99 suelen ser negativos140.
Neoplasias sebáceas
glándula sebácea, tanto en su ducto excretor como en los sebocitos de los lóbulos
mismo sucede en las neoplasias con diferenciación sebácea. Sin embargo, la positividad
carcinoma espinocelular y en otras neoplasias anexiales. Por eso, a veces para poder
observación del patrón de tinción es esencial para este marcador, ya que la tinción
xantomatosas y en las células epiteliales de las metástasis cutáneas del carcinoma renal,
Sin embargo, los adipocitos y sus tumores son adipofilina negativos, porque este
Los adenomas sebáceos, los sebaceomas y los carcinomas sebáceos son neoplasias
de una mutación germinal en uno o más de los genes reparadores del DNA (MMR
positivo del 55% para el diagnóstico del SMT en una neoplasia sebácea que muestre
pérdida de MSH-2 (Fig. 73) y MSH-6, y un valor predictivo positivo del 100% si la
En la literatura, la mayoría de los autores que han escrito sobre neoplasias anexiales
“ecrino” a cualquier neoplasia anexial. Desde un punto de vista teórico, podremos decir
alguna de las estructuras de la glándula ecrina normal. Sin embargo, quizá con la
excepción del tumor mixto ecrino, no se ha descrito ninguna neoplasia que reproduzca
Pero el mayor problema lo plantean las neoplasias ductales, que son, con mucho, la
porque, hasta la fecha, el ducto ecrino y el apocrino son indistinguibles uno de otro
desemboca libre en la epidermis podemos afirmar que ese conducto es ecrino, o si por el
afirmar con seguridad que ese conducto es apocrino. Pero en la mayoría de las
neoplasias ductales, tanto benignas como malignas, sólo podemos afirmar que se trata
células neoplásicas, pero el carcinoma basocelular morfeiforme sólo muestra una débil
inmunotinción para el CD10 en las células del estroma tumoral. Además, los fibrocitos
del estroma del tricoepitelioma desmoplásico también expresan CD10145. En estos casos
puede ser útil el estudio inmunohistoquímico del BerEp4, que marca el epitelio
neoplásico de casi todas las variantes histopatológicas del carcinoma basocelular (Fig.
para CEA y EMA nos permitirán detectar pequeñas formaciones ductales del carcinoma
núcleo celular (PCNA), TGF-beta, estromelisina, p53, p21, CD34, CD10, Ber-EP4,
mucho más frecuentes en los tricoblastomas que en los CBCs151-154. Un estudio reciente
intercalados en la hilera basal de la epidermis, en las células del bulge folicular, que es
la estructura donde residen las células madre del folículo y constituye el punto de
inserción folicular del músculo erector del pelo y en la porción inferior de la vaina
radicular interna160. Yeh et al.161 observaron una intensa positividad en más del 50% de
mientras que el 88% de los CBCs morfeiformes resultaban negativos para PHLDA1. De
todas formas, como en otros marcadores, se ha comprobado que hasta un 25% de los
del tumor y que la expresión de PHLDA1 puede también observarse en varias formas de
CBC. Del mismo modo, el 95% de los tricoepiteliomas clásicos mostraron al menos
positividad focal para PHLDA1 y más de la mitad mostraban positividad intensa en más
105
del 75% de las células neoplásicas, mientras que en el caso del CBC micronodular sólo
quísticos mostraron al menos una positividad focal intensa para el PHLDA1 y la mitad
de ellas mostraron tinción intensa en más del 50% de las células tumorales. Por lo tanto,
una intensa positividad y una expresión difusa en las células epiteliales neoplásicas de
del CBC micronodular, pero una tinción focal puede encontrarse en ambas entidades161.
forma muy infrecuente, pueden progresar a CBCs. Existiría pues un espectro tumoral
posible que la expresión de PHLDA1 este inhibida en el CBC y que su expresión sólo
superficiales que conectan con la epidermis y que dan al tumor un aspecto fenestrado
son PHLDA1 positivos (cómo en el tricoblastoma), pero los islotes sólidos profundos y
las pequeñas yemas epiteliales basaloides que emergen de estos cordones en las áreas
profundas de la lesión son negativas para el PHLDA1. Shellheyer et al165 han propuesto
positivas, mientras que estas células son muy escasas o inexistentes en el CBC.
desarrollados sobre los nevos sebáceos de Jadassohn, que en los últimos años habían
tumores son PDHLA1 negativos, por lo que algunos autores proponen volver a la idea
estroma, parece más lógico pensar que alguna condición especial en estos tumores o en
conviene también recordar que los melanocitos dendríticos que con frecuencia
estudios recientes han demostrado que puede existir una expresión relativamente
Tabla 7. Marcadores inmunohistoquímicos utilizados en la investigación del origen en metástasis cutáneas de tumores malignos
internos119
Marcadores inmunohistoquímicos
Origen Histopatología
Positivos Negativos
CK7, receptores de estrógenos, receptores de progesterona,
Carcinoma ductal CK20, CK5/6
GCDFP-15, CEA, c-erbB-2, mamaglobina, E-cadherina
CK7, receptores de estrógenos, receptores de progesterona, S100, E-cadherina,
Carcinoma lobulillar
Mama GCDFP-15, CEA, EMA, mamaglobina podoplanina, p63
Carcinoma inflamatorio CD31, podoplanina
Carcinoma telangiectásico CD31 Podoplanina
Enfermedad de Paget mamaria MUC1, CK7 MUC2, MUC5AC, CK20
Carcinoma escamoso CK5/6 CK7, CK20, TTF-1, CEA
Adenocarcinoma
CK7, TTF-1, Ber-EP4, CEA, surfactante de apoproteína A CK5/6, CK20
Pulmón
Carcinoma de células pequeñas TTF-1, CAM 5.2, CK8/18, Ber-EP4,ENS CK7, CK20, CD99
Mesotelioma CK5/6, calretinina, vimentina CEA, TTF-1, S100, CD31
Colo-rectal Adenocarcinoma CK20, CEA, CDX2 CK7
Intestino delgado Carcinoma escamoso CK20, EMA, AE1/AE3 CK7
Adenocarcinoma CEA, EMA
109
arginasa 1 es una enzima característica del tejido hepático que cataboliza la hidrólisis de
progresión y evolución desfavorable del mismo. Las pacientes con cáncer de mama que
113
células pagetoides173.
situ como invasivos, permite distinguirlos del carcinoma ductal, que conserva intacta la
neuroendocrinas3
Clásicamente, se ha observado que los neurofibromas contienen axones que se tiñen con
neurofilamentos, mientras que las células de Schwann expresan proteína S-100, CD57
factor XIIIa. Los neurofibromas expresan también varios factores de crecimiento y sus
expresa la proteína ácida gliofibrilar. La cápsula periférica que rodea la lesión está
constituida por células perineurales que expresan EMA. Sin embargo, recientemente se
ha demostrado que más del 50% de los schwannomas convencionales contienen axones
positivos para neurofilamentos, en una proporción variable de unos caso a otros, por lo
positividad débil y focal para estos marcadores. De todas formas, en los últimos años se
entre los distintos tumores de las vainas de nervios periféricos no parece ser tan nítida
Las células neoplásicas de los tumores de células granulares expresan proteína S-100,
enolasa neuronal específica, PGP 9.5, NKI/C3, CD68, receptor del factor de crecimiento
Fig. 75. Tumor de células granulares. A. Visión panorámica. B. Detalle de las células
neoplásicas mostrando un citoplasma granular. C. El mismo caso estudiado
inmunohistoquímicamente con calretinina. D. Detalle de la positividad para
calretinina en las células neoplásicas.
desmoplásica la mayoría de las células expresan, además del EMA, GLUT-1, claudina
1, colágeno tipo IV, CD99, actina muscular específica, actina alfa de músculo liso y
resultan negativas para la proteína S-100, el CD57 (Leu-7), la proteína ácida gliofibrilar,
sus células expresan proteína S-100, CD57 (Leu-7), enolasa neuronal específica y
proteína ácida gliofibrilar, y están rodeadas individualmente por colágeno tipo IV.
Algunos fibroblastos del interior de los lóbulos tumorales expresan CD34 y factor
melanocitos, y que hoy sabemos se expresa en todas las células con abundantes
una diferenciación neural del neurotecoma celular. Algunas células del neurotecoma
celular también expresan enolasa neuronal específica y el MITF-1, pero estos resultados
de Merkel. Conviene recordar aquí que las lesiones cutáneas primarias de este tumor
muy similar. Estudios recientes han postulado también la utilidad del estudio del
carcinoma microcítico de pulmón y el tumor de Merkel, sobre todo en los raros casos de
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
120
HIPÓTESIS
dermatopatología.
OBJETIVOS
OBJETIVOS PRINCIPALES:
OBJETIVOS SECUNDARIOS
4. Determinar cuáles son los anticuerpos que se han investigado con mayor
la FJD.
122
MATERIAL Y MÉTODOS
123
MATERIAL Y MÉTODOS
los 14 adjuntos y los 4 residentes que forman dicho servicio. Este hospital tiene un área
asociada que en 2011 era de 442.289 habitantes, a los que se suman pacientes
provenientes de otras áreas que eligen dicho centro por diversas razones.
Patológica de la Fundación Jiménez Díaz, que está formado por 15 médicos adjuntos y
enviadas a la FJD durante 2011 para estudio específico del marcador PHLAD1.
124
tinción con H&E. Para los estudios inmunohistoquímicos se obtuvo material de los
CC1.
primario específico para su estudio y luego con uno secundario que reconocía
ANTICUERPOS UTILIZADOS
AE1/AE3 MITF-1 MIELOPEROXIDASA
CK 34BE12 SOX-10 CD163
CK 35BH11 NEUROFILAMENTOS CD68/KP1
BER-EP4 NGFR5 CD15/Leu M1
CK 5/6 PGP 9.5 CD117/c-KIT
CAM 5.2 ENOLASA TRIPTASA
CK20 CROMOGRANINA CD1a
CK7 SINAPTOFISINA LANGERINA
CK8 INHIBINA APOLIPOPROTEINA
CK14 α FETOPROTEINA ADIPOFILINA
GCDFP CD45 MHS2/MLH1
MNF 116 CD20 P53
AMILOIDE A CD79 P16
GFAP PAX-5 P21
EMA OCT2 MIB-1
CEA MUM-1 CD99
p63 BCL-2 COX-2
COLÁGENO IV BCL-6 pHH3
CALRETININA BCL-1 (CICLIN.D1) TIROSINASA
GONADOTROFINA CD138 VE-1
VIMENTINA CD10 PAX-8
DESMINA CD23 PHLDA-1
ACTINA GENERAL Kappa FXIIIa
ACTINA ML Lambda PSA
FASCINA CD2 TTF-1
CALDESMON CD3 SURVIVINA
CALPONINA CD4 CLAUDINA
MIOSINA CD8 HERCEPTEST
MIOGENINA CD5 ER, RTU
CD34 CD7 PR, RTU
CD31 CD43 E-CADHERINA
D2-40 CD56 CQ19
PROX-1 CD57 TREPONEMA P.
LYVE-1 GRANZIMA L1 Y L2
VEGFR-3 PERFORINA PARVOVIRUS
FLI-1 TIA-1 HHV8
GLUT-1 CD30 HVS1
WT-1 CD25 HVS2
ERG ALK HVZ
C-MYC βF1 CMV
S-100 CD23 LMB/EBV
Melan A PD1 POLIOMAVIRUS
HMB-45 CD123 B124
126
- Número de la biopsia
- Diagnóstico clínico
- Diagnóstico histopatológico
inmunohistoquímicos del año 2011 fueron revisadas para comprobar los resultados
objeto del estudio realizado (infidelidad de estirpe). En cada caso se anotaron los
anticuerpo y recogemos además aquellos que han sido más solicitados (con una
Clasificamos los 129 anticuerpos diferentes de acuerdo con su uso más común
melanoma).
alcanzar los distintos diagnósticos entre ellos. También comparamos los diagnósticos
para los que con más frecuencia nuestros patólogos recurren a este tipo de técnicas de
inmunotinción.
128
RESULTADOS
129
RESULTADOS
consulta externas derivadas a la FJD y que analizamos a parte del estudio general por su
de las 283 biopsias cutáneas obtenidas en la FJD durante el año 2011 fue de 129. Con
Las lesiones para cuyo diagnóstico resultó más frecuente la petición de IHQ fueron
las de estirpe melanocítica (Tabla 14), suponiendo un 25% de todos los diagnósticos
(20%) que fueron las lesiones que más número total de anticuerpos requirieron para su
diagnóstico final. Ambas categorías juntas suponen el 45% de todos los diagnósticos
las lesiones infecciosas, los tumores fibrohistiocitarios, los tumores epiteliales, los
los diagnósticos más frecuentes. Por ello, los anticuerpos más solicitados fueron
total de 119 (8,3% del total de tinciones solicitadas), seguido por el CD3 con 113 (7,9%
de total de tinciones solicitadas) y el Melan A con 108 (7,6% del total de tinciones). Por
Tabla 14. Diagnósticos por orden de frecuencia en los que se realizó algún estudio
inmunohistoquímico
diferenciación hematopoyética.
diferenciación epiteliales
y con p53.
MIB1 119
p53 12
2011, junto con los marcadores utilizados para su diagnóstico ordenados según su
frecuencia de uso.
por el carcinoma espinocelular con 5 marcadores por lesión estudiada, 4.5 marcadores
por lesión estudiada para los DF/DFSP, 4.25 marcadores por lesión estudiada para los
tumores neurales, 4.2 marcadores por lesión estudiada para los carcinomas
basocelulares, 4 marcadores por lesión estudiada para los tumores musculares, 3.7
marcadores por lesión para las lesiones melanocíticas, 2.5 para los tumores vasculares y
1.45 para el estudio de las metástasis cutáneas . Datos reflejados en la figura 78.
diagnóstica.
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
144
categoría entre las muestras de 2011 con el número de muestras de dicho diagnóstico
la figura 79.
Tabla 25. Porcentaje de lesiones para cada categoría diagnóstica que requirieron
técnicas de IHQ
P. Hematolinfoides 57 57 100%
T. musculares 17 8 47%
T. neurales 75 12 16%
T. melanocíticas 1743 71 4%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
biopsias consultas enviadas a la FJD que fueron analizadas en base a la expresión del
con los que se obtuvieron los resultados que aparecen en la Tabla 26. El único
carcinoma basocelular que fue positivo para este marcador fue un fibroepitelima de
sebáceo de Jadasshon.
estructuras que no eran directamente el objeto del estudio con el anticuerpo investigado
(infidelidad de estirpe).
hematopoyéticas
mastocitos quístico
de próstata
DISCUSIÓN
152
DISCUSIÓN
disponibles para cada neoplasia o proceso inflamatorio concreto y por ello carecemos de
guías que propongan un uso racional y rentable de estas técnicas. El objetivo principal
solicitaron estudios de IHQ, lo que supone que el 3.3% de las biopsias realizadas fueron
único estudio similar que hemos encontrado previamente descrito en la literatura, ya que
área asociada que en 2011 era de 442.289 habitantes, a los que se suman pacientes
provenientes de otras áreas que eligen dicho centro por diversas razones. El Servicio de
Anatomía Patológica está formado por 15 médicos adjuntos y 8 residentes que en 2011
cabo en biopsias cutáneas durante el año 2011, encontramos que se utilizaron 129
cols.193 que utilizaron un total de 78 anticuerpos, lo que puede explicar algunas de las
En el estudio realizado por Naert y cols.193 estos autores analizaron los datos
atiende a una población de 1,6 millones de personas, con una media de 25.000 biopsias
caso por cada dermatopatólogo. Sin embargo, la mayoría de estos datos no aparecen
dermatopatología.
utilizando las siguientes categorías: (1) La IHC cambia el diagnóstico inicial; (2) La
IHC no fue útil en el diagnóstico final; (4) La IHC tuvo consecuencias pronósticas; y (5)
En su artículo, Naert y cols.193 revisaron 195 casos de los 298 en los que se
solicitaron técnicas de IHQ, con una tasa de utilización del 1.2% del total de muestras
anticuerpos diferentes y una media de 3.6 anticuerpos por caso. Las lesiones más
melanocíticas (23% del total de los casos), seguido por lesiones hematolinfoides (18%),
S100 (pedida en el 50% de las muestras para las cuales se usó IHQ), seguida de Melan
A, FXIIIa, CD34 y CD68. Estos autores concluyeron que la IHQ apoyaba el diagnóstico
Existen múltiples factores que, sin duda, han podido influir en la frecuencia de
número de biopsias diarias a informar por cada patólogo, lo que puede incrementar el
elevada en nuestro caso, con 129 marcadores distintos disponibles sumando los del
que supone casi el doble de los marcadores disponibles en el estudio de Naert y cols.193;
patologías; y 5. Factores económicos, que en los últimos años están restringiendo los
En nuestro estudio, las lesiones cutáneas en las que se realizaron con mayor
todos los diagnósticos) y este porcentaje es muy similar al descrito por Naert y cols.193
en su estudio, que fue del 23% del total de sus diagnósticos, incluyendo tanto las
melanocíticas constituyen una gran parte del total de lesiones biopsiadas en la práctica
del total de las 8.579 biopsias cutáneas practicadas, es decir más de un 20% de todas las
sólo en 71 casos (4% del total de neoplasias melanocíticas) hubo que recurrir a estos
estudios. Sin embargo, la IHQ resulta especialmente útil en ciertas ocasiones, ya que
marcadores más utilizados en nuestro estudio fueron, por tanto, aquellos que van
dirigidos a estos dos objetivos y por eso la proteína S-100, el Melan A, el HMB-45, el
inmunohistoquímicos realizados, lo que supone una media de 3,2 tinciones por lesión.
No es posible comparar estos datos con los del estudio de Naert y cols.193 ya que estos
autores no especificaron las categorías diagnósticas de los casos que ellos estudiaron.
Los anticuerpos más utilizados fueron, como es lógico, aquellos orientados a confirmar
estudiados, en aquellos casos en los que la citología no era clara y para la estadificación
(34 estudios), proteína S-100 (27 estudios) y MIB1 (26 estudios). En el artículo de
Melan-A y HMB-45 estaban entre los 6 marcadores de investigación más frecuente, con
un número de casos estudiados que variaba desde 140 casos para la proteína S100, los
100 casos para el Melan A y menos de 50 casos para el HMB45. Sin embargo, en ese
157
realizados, con lo que obtuvimos una media de 4,8 marcadores por muestra estudiada.
Esta cifra media de 4,8 anticuerpos investigados es superior, como es lógico, a la de los
benignas. Los marcadores más utilizados son idénticos a los del grupo de neoplasias
benignas, es decir, Melan-A (22 estudios), HMB-45 (22 estudios), proteína S-100 (19
estudios) y MIB-1 (17 estudios) por las mismas razones. Los siguientes marcadores en
orden decreciente frecuencia fueron, tanto en las neoplasias benignas como malignas, el
marcador de estirpe mesenquimal con muy baja especificidad, pero debido a esta misma
expresión ubicua, posee utilidad para demostrar la idoneidad del tejido para su estudio
antígenos del tejido están bien conservados. Por otra parte, el WT-1 puede utilizarse
como marcador con implicación pronóstica en las lesiones melanocíticas, con una
57 casos, es decir, tan sólo un 0,66% del total de las biopsias cutáneas realizadas en
entre sus diagnósticos establecidos con técnicas de IHQ. Todos los casos de patología
por hibridación in situ, reordenamiento genético por PCR, FISH, etc.). Esta alta
el resto a otros linfomas menos frecuentes.196 Entre los linfomas cutáneos T, las formas
clínicas más comunes son la micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sezary (SS),
Sin embargo, en el caso de los linfomas cutáneos la IHQ resulta, en general, junto con
mejor que entre los anticuerpos más frecuentemente investigados en el total de las
(CD3, 113 estudios; CD4, 50 estudios; CD8, 50 estudios; CD30, 41 estudios) sean más
específicos de estirpe linfoide, encontramos un marcador que destaca por su uso muy
no-B, que es el MIB-1 (Ki67), lo que es lógico teniendo en cuenta que es uno de los
campo concreto, conviene recordar que los centros germinales de folículos linfoides
cualquier caso, el MIB-1 fue el marcador individual más solicitado en el total de las
índice de proliferación tumoral de las distintas neoplasias. Junto con otros marcadores,
malignas. Sin embargo, este marcador no aparece entre los 20 marcadores más
frecuentes del estudio de Naert y cols.193 lo que puede ser debido a la falta de
media de 8.5 anticuerpos investigados por caso. Esta media tan alta de estudios
en orden decreciente de frecuencia, CD3, CD20, CD10, CD43 y CD5. Todos estos
peticiones para cada anticuerpo). Sin embargo, no podemos comparar el número medio
obtuvimos una media de 7,7 anticuerpos diferentes por muestra investigada. Los
T fueron CD3 (52 estudios), CD30 (43 estudios), CD4 (41 estudios), CD8 (38 estudios),
CD20 (32 estudios) y CD2 (21 estudios); todos ellos con más de 20 peticiones por
diferentes, entre los que más frecuentes fueron bcl-2 (con 9 estudios), bcl-6 (9 estudios),
células B sea tan elevado (12,5m/m) refleja la elevada dificultad de estos diagnósticos
en concreto
supusieron el 9.1% (26 casos) de los diagnósticos totales para los que se utilizaron
técnicas de IHQ, lo que contrasta con el 17% en el estudio de Naert y cols.193 Entre las
muestras obtenidas en nuestro Servicio en 2011, encontramos 122 lesiones con este
establecer este diagnóstico diferencial. Aunque en la mayor parte de los casos, este
deben a alguna de las situaciones siguientes: 1. Biopsia inadecuada por ser muy
fusiformes con histopatología similar al DF y/o DFSP. En estos casos, los dos
el dermatofibroma suele ser factor XIIIa positivo y CD34 negativo, mientras que el
DFSP habitualmente resulta ser factor XIIIa negativo y CD34 positivo. De todas
específico y que existen otros muchos tumores cutáneos con inmunofenotipo similar al
anticuerpos diferentes, es decir, una media de 4.5 marcadores investigados por caso.
Naert y cols.193 con un total de casos estudiados que oscilaba entre 40-60 casos para
cada marcador (no especificaron el número concreto), mientras que en nuestro estudio
Las proliferaciones vasculares constituyeron un total de 225 lesiones entre todas las
proliferaciones vasculares supusieron el 4% del total de sus casos estudiados con esta
por muestra estudiada. Estos datos no pueden compararse con los del estudio de Naert y
número de casos entre sus proliferaciones vasculares. Entre los marcadores más
investigación del virus herpes humano-8 (HHV-8), con un total de 15 peticiones (34.8%
Entre los marcadores más frecuentemente investigados para el diagnóstico final de las
requirieron técnicas de IHQ para alcanzar este diagnóstico final. Se utilizaron un total
IHQ, es decir un 16% del total. Las proliferaciones con diferenciación neural fueron a
su vez un 4.1% del total de nuestros diagnósticos realizados con IHQ, porcentaje similar
distintos y con una media de 4.25 marcadores utilizados por muestra estudiada. En
basocelular, sin duda los tumores cutáneos malignos más frecuentes en la práctica
De hecho, la IHQ sólo fue necesaria en 9/253 (3.5%) de los carcinomas espinocelulares,
164
obtenemos un total de 1.436 lesiones que corresponden a un 16.7% del total de nuestros
diagnósticos por biopsia en 2011. De entre todas estas neoplasias, 17 lesiones fueron
diagnósticos obtenidos con estas técnicas, frente al 12% del estudio de Naert y cols.193
lesiones dudosas, con una media de 4.2 anticuerpos por muestra. Los marcadores más
cutáneas, todas las muestras con este diagnóstico final fueron estudiadas con técnicas de
165
Por último, añadimos a este estudio el análisis realizado en las muestras obtenidas de
biopsias consultas derivadas a la FJD para valoración específica del marcador de células
intercalados en la hilera basal de la epidermis, en las células del bulge folicular, que es
la estructura donde residen las células madre del folículo y constituye el punto de
inserción folicular del músculo erector del pelo y en la porción inferior de la vaina
radicular interna160. En nuestro estudio observamos una intensa positividad en más del
que resultó positivo para PHLAD1 era un fibroepitelioma de Pinkus, mientras que el
tricoblastoma que resultó negativo para este marcador era una lesión desarrollada sobre
superficiales que conectan con la epidermis y que dan al tumor un aspecto fenestrado
son PHLDA1 positivos (cómo en el tricoblastoma), pero los islotes sólidos profundos y
las pequeñas yemas epiteliales basaloides que emergen de estos cordones en las áreas
localizadas preferentemente en las áreas PHDLA1 positivas, mientras que estas células
desarrollados sobre los nevos sebáceos de Jadassohn, que en los últimos años habían
son PDHLA1 negativos, por lo que algunos autores proponen volver a la idea clásica de
parece más lógico pensar que alguna condición especial en estos tumores o en su
ambiente dentro del hamartoma que constituye el nevo sebáceo de Jadassohn da lugar a
utilizados por muestra es muy similar para el diagnóstico de DF/DFSP (4.5 marcadores
por lesión estudiada), a la de los tumores neurales (4.25 marcadores por lesión
a la de los tumores musculares (4 marcadores por lesión estudiada), siendo esta media
algo menor en el caso de las lesiones melanocíticas (3.7 marcadores por lesión
estudiada) de los tumores vasculares (2.5 marcadores por lesión estudiada) y por último
de las metástasis cutáneas (1.45 marcadores por lesión estudiada). Esto demuestra que
inmunohstoquímicos.
En 10 de las 283 muestras estudiadas con IHQ (3.5% de los casos) no se obtuvo un
ningún tipo. Esta falta de diagnóstico final puede ser debida a discrepancias entre el
encontramos un porcentaje muy similar (4%) de lesiones que quedaron sin diagnóstico
“infidelidades”, que puede dar lugar a confusión en múltiples ocasiones, pero que sin
embargo resultó finalmente de gran ayuda para el diagnóstico final de muchas de las
biopsias, resaltando estructuras diferentes a las buscadas y dando lugar a una gran
información adicional.
LIMITACIONES:
determinada en un periodo de tiempo de un sólo año (2001) cuyos datos podrían no ser
resultados y por lo tanto las comparaciones sólo pudieron llevarse a cabo con ese único
estudio.
FORTALEZA:
Por otra parte señalar que no ha resultado un estudio costoso económicamente y que es
de posibles hipótesis para otros estudios de investigación así como su potencial como
CONCLUSIONES
170
CONCLUSIONES
afectando a la piel.
carcinoma basocelular.
cuales está destinado o bien para las que se había solicitado el estudio.
A, S-100, HMB-45, p16, p53 CD3, CD20, CD4, CD8, CD30, BCL-2, BCL-6,
CD5, CD7, CD79, CD2, CD23, CD10, CD56, CD117, PD1, MUM1, CD68,
CD138, vimentina, EMA, desmina, actina músculo liso, actina genérica, CD34,
171
pallidum, VH1/VH2/VHZ.
172
BIBLIOGRAFÍA
173
BIBLIOGRAFIA
pleomorphic cutaneous spindle cell tumors. Arch Pathol Lab Med 2007;131:1517-24.
4. Makin CA, Bobrow LG, Bodmer WF. Monoclonal antibody to cytokeratin for use in
5. Han CP, Hsu JD, Li YJ. Anticytokeratin CAM5.2 is not synonymous with CK8/18
6. Han CP, Hsu JD, Koo CL, Yang SF. Antibody to cytokeratin (CK8/CK18) is not
derived from CAM5.2 clone, and anticytokeratin CAM5.2 (Becton Dickinson) is not
7. Chen JT, Hsu JD, Yao CC, Han LW, Han CP. Anti-cytokeratin CAM 5.2 does not act
2010;37:1123-4.
Dermatopathol 2002;24:189-98.
extramammary Paget’s disease: case report and literature review. Acta Derm Venereol
2010;90:502-5.
13. Perrotto J, Abbott JJ, Ceilley RI, Ahmed I. The role of immunohistochemistry in
Dermatopathol 2010;32:137-43.
14. Chu PG, Weiss LM. Keratin expression in human tissues and neoplasms.
Histopathology 2002;40:403-39.
15. Ivan D, Nash J, Prieto V, Calonje E, Lyle S, Diwan AH et al. Use of p63 expression
16. Hassab-el-Naby HM, Tam S, White WL, Ackerman AB. Mixed tumors of the skin.
17. Heyderman E, Steele K, Ormerod MG. A new antigen on the epithelial membrane:
1979;32:35-9.
19. Sloane JP, Ormerod MG. Distribution of epithelial membrane antigen in normal and
neoplastic tissues and its value in diagnostic tumor pathology. Cancer 1981;47:1786-9.
175
20. Heyderman E, Gram. RM, Chapman DV, Richardson TC, McKee PH. Epithelial
22. Liegl B, Leibl S, Gogg-Kamerer M, Tessaro B, Horn LC, Moinfar F. Mammary and
Histopathology 2007;50:439-47
Dermosifiliogr 2008;99:456-63.
binding protein calretinin is a marker of the companion cell layer of the human hair
2012;34:491-505.
leiomyosarcoma and tumors with smooth muscle cell-like differentiation: its specific
28. Ceballos KM, Nielsen GP, Selig MK, O’Connell JX. Is anti-h-caldesmon useful for
2000;114:746-53.
clinicopathologic study of 158 cases and further exploration of the myoid phenotype.
30. Hornick JL, Fletcher CD. Myoepithelial tumors of soft tissue: a clinicopathologic
31. Montgomery E, Goldblum JR, Fisher C. Leiomyosarcoma of the head and neck: a
32. McKenney JK, Weiss SW, Folpe AL. CD31 expression in intratumoral
1996;134:44-6.
34. Tardio JC. CD34-reactive tumors of the skin. An updated review of an ever-growing
35. Kirchmann TT, Prieto VG, Smoller BR. CD34 staining pattern distinguishes basal
36. Kirchmann TT, Prieto VG, Smoller BR. Use of CD34 in assessing the relationship
1995;22:422-6.
1995;131:616-7.
177
38. Swanson PE, Fitzpatrick MM, Ritter JH, Glusac EJ, Wick MR. Immunohistologic
external rooth sheath cells and follicular tumors. J Cutan Pathol 1994;21:224-8.
Dermatopathol 1996;18:543-7
43. Lawley LP, Cerimele F, Weiss SW, North P, Cohen C, Kozakewich HP, et al.
2011;33:569-72.
Podoplanin is a highly sensitive and specific marker to distinguish primary skin adnexal
10.
48. Plaza JA, Ortega PF, Stockman DL, Suster S. Value of p63 and podoplanin (D2-40)
51. Reis RM, Reis-Filho JS, Filho AL, Tomarev S, Silva P, Lopes JM. Differential
Prox-1 and CD 31 expression in mucosae, cutaneous and soft tissue vascular lesions and
52. Le Huu AR, Jokinen CH, Rubin BP, Mihm MC, Weiss SW, North PE, Dadras SS.
53. Wilting J, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides KH, von Kaisenberg CS, Borges J,
Stark GB, Alitalo K, Tomarev SI, Niemeyer C, Rössler J. The transcription factor Prox1
179
is a marker for lymphatic endothelial cells in normal and diseased human tissues.
FASEB J 2002;16:1271-3.
1999;86:2406-12.
55. Costa da Cunha E, Galambos C. Prox-1 and VEGFR3 antibodies are superior to D2-
57. Guo T, Zhang L, Chang NE, Singer S, Maki RG, Antonescu CR. Consistent MYC
33.
58. Miettinen M, Wang ZF, Paetau A, Tan SH, Dobi A, Srivastava S, Sesterhenn I.
59. Prieto VG, Shea CR. Use of immunohistochemistry in melanocytic lesions. J Cutan
61. Soares Almeida LM, Requena L, Rütten A, Kutzner H, Garbe C, Pestana D, Gomez
Am J Dermatopathol 2008;30:207-15
52.
64. Argenyi ZB, Santa Cruz DJ, Bromley C. Comparative light-microscopic and
65. Wang AR, May D, Bourne P, Scott G. PGP 9.5. A marker for cellular
Dermatopathol 2005;27:189-94.
69. Fraga Fernandez J, Chavez Benito MA, Burgos Lizaldez E, Aragües Montanes M.
1990;12:571-8.
181
71. Cheuk W, Wong KO, Wong CS, Dinkel JE, Ben-Dor D, Chan JK. Immunostaining
for human herpesvirus 8 latent nuclear antigen-1 helps distinguish Kaposi sarcoma from
72. Jung HS, Choi YL, Choi JS, Roh JH, Pyon JK, Woo KJ, et al. Detection of Merkel
cell polyomavirus in Merkel cell carcinomas and small cell carcinomas by PCR and
73. Schwarz TF, Wiersbitzky S, Pambor M. Case report: Detection of parvovirus B19 in
B19 in “gloves and socks” papular purpuric syndrome: Direct evidence for viral
Dermatopathol 2011;33:790-5.
76. Lee H, Lee KJ, Jung CK, Hong JH, Lee YS, Choi YJ,et al. Expression of HPV L1
2008;36:864–7.
HPV high-risk type L1 capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of
78. Yemelyanova A, Gravitt PE, Ronnett BM, Rositch AF, Ogurtsova A, Seidman J,
79. Choi YS, Kang WD, Kim SM, Choi YD, Nam JH, Park CS, Choi HS. Human
protein detection within mild and moderate dysplastic lesions of the cervix uteri in
analysis of HPV L1 capsid protein and p16 protein in low-grade dysplastic lesions of
82. Negri G, Bellisano G, Zannoni GF, Rivasi F, Kasal A, Vittadello F. p16 ink4a and
85. Kutzner H, Argenyi ZB, Requena L, Rütten A, Hügel H. A new application of BCG
1998;38:56-60.
86. Khosravi Shahi P, Gil Herrera J, del Castillo Rueda A. La importancia clínica de los
regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-
2009;113:4885-93.
88. Hoefnagel JJ, Vemeer MH, Jansen PM, Fleuren GJ, Meijer CJ, Willemze R. Bcl-2,
Bcl-6 and CD10 expression in cutaneous B-cell lymphoma: further support for a follicle
91.
89. Cerroni L, Volkenandt M, Rieger E, Soyer HP, Kerl H. Bcl-2 protein expression and
90. Kanner WA, Brill LB, Patterson JW, Wick MR. CD10, p63 and CD99 expression
91. Kelemen K, Peterson LC, Helenowski I, Goolsby CL, Jovanovic B, Miyata S, et al.
CD23+ mantle cell lymphoma: a clinical pathologic entity associated with superior
92. Murphy M, Fullen D, Carlson JA. Low CD7 expression in benign and malignant
96. Rose C, Starostik P, Broker EB. Infection with parapoxvirus induced CD-30
97. Kim KJ, Lee MW, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. CD30-positive T-cell
98. Gallardo F, Barranco C, Toll A, Pujol RM. CD30 antigen expression in cutaneous
99. Moreno Ramírez D, Garcia Escudero A, Rios Martín JJ, Herrera Saval A, Camacho
100. Yue LZ, Fu R, Wang HQ, Li LJ, Hu HR, Fu L, Shao ZH. Expression of CD123
and CD114 on the bone marrow cells of patients with myelodysplastic syndrome. Chin
Med J 2010;123:2034-7.
al. The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes.
Haematologica 2004;89:303-8.
185
105. McNiff JM, Kaplan DH. Plasmacytoid dendritic cells are present in cutaneous
2008;35:452-6.
programmed death-1 (PD-1) in Sézary syndrome and mycosis ungoides. Arch Dermatol
2012;148:1379-85.
110. Pulford KAF, Sipos A, Cordell JL, Stross WP, Mason DY. Distribution of the
111. Lau SK, Chu PG, Weiss LM. CD163: a specific marker of macrophages in
113. Soslow RA, Bhargava V, Warnke RA. MIC2, TdT, bcl-2, and CD34 expression in
114. Traweek ST, Arber DA, Rappaport H, Brynes RK. Extramedullary myeloid cell
1993;17:1011-9.
115. de Jonge HJ, Woolthuis CM, Vos AZ, Mulder A, van den Berg E, Kluin PM, et al.
identifies target genes that predict prognosis in normal karyotype AML. Leukemia
2011;25:1825-33.
116. Abutaily AS, Addis BJ, Roche WR. Immunohistochemistry in the distinction
117. Bernstein ID, Andrews RG, Cohen SF, McMaster BE. Normal and malignant
1982;128:876-81.
KIT (CD117) in the differential diagnosis of systemic mast cell disease involving the
a series of 25 cases. 102nd USCAP Annual Meeting, USA, March 2-8, 2013.
121. Lau SK, Chu PG, Weiss LM. Immunohistochemical expression of Langerin in
Pathol 2008;32:615-9.
marker in the differentiation between Spitzoid malignant melanoma and Spitz nevus. J
124. Minami S, Lum CA, Kitagawa KM, Namiki TS. Immunohistochemical expression
125. Sundram U, Harvell JD, Rouse RV, Natkunam Y. Expression of the B-cell
proliferation marker MUM1 by melanocytic lesions and comparison with S100, gp100
126. Kamino H, Tam S, Tapia B, Toussaint S. The use of elastin immunostain improves
et al. KBA.62: a useful marker for primary and metastatic melanomas. Hum Pathol
2008;39:1136-42.
188
128. Clark WH, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic
129. Cutin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, et al. Distinct
130. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct
131. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, Bauer J, Gaugler L, O'Brien JM, et
al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature
2009;457:599-602.
132. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, Garrido MC, Vemula S,
2010;363:2191-9.
134. Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, et al. High
135. Yazdi AS, Palmedo G, Flaig MJ, Puchta U, Reckwerth A, Rütten A, et al.
Mutations of the BRAF gene in benign and malignant melanocytic lesions. J Invest
Dermatol 2003;121:1160-2.
136. Bauer J, Curtin JA, Pinkel D, Bastian BC. Congenital melanocytic nevi frequently
140. McNiff JM, Subtil A, Cowper SE, Lazova R, Glusac EJ. Cellular digital fibromas.
141. Ostler DA, Prieto VG, Reed JA, Deavers MT, Lazar AJ, Ivan D. Adipophilin
expression in sebaceous tumors and other cutaneous lesions with clear cell histology: an
142. Orta L, Klimstra DS, Qin J, Mecca P, Tang LH, Busam KJ, Shia J.Towards
2008;21:159-64.
145. Pham TT, Selim MA, Burchette JL Jr, Madden J, Turner J, Herman C. CD10
5.
190
146. Sanders DSA, Carr RA. The use of immunohistochemistry in the differential
diagnosis of common epithelial tumors of the skin. Curr Diagn Pathol 2007;13:237-51.
147. Tellechea O, Reis JP, Domínguez JC, Baptista AP. Monoclonal antibody BerEp4
Dermatopathol 1993;15:452-5.
148. Swanson PE, Fitzpatrick MM, Ritter JH, Glusac EJ, Wick MR. Immunohistologic
149. Beer TW, Sheperd P, Theaker JM. BerEP4 and epithelial membrane antigen aid
distinction of basal cell, squamous cell and basosquamous carcinomas of the skin.
Histopathology 2000;37:218-23.
J Dermatopathol 2013 Mar 14. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23503317.
151. Katona TM, Perkins SM, Billings SD. Does the panel of cytokeratin 20 and
Pathol 1995;22:413–21.
155. Park CG, Lee SY, Kandala G, Lee SY, Choi Y. A novel gene product that couples
1996;4:583–91.
pleckstrin homology-related gene family defined by Ipl ⁄Tssc3, TDAG51, and Tih1:
Genome 1999;10:1150–9.
SB, et al. Characterization and isolation of stem cell-enriched human hair follicle bulge
PHLDA1 expression marks the putative epithelial stem cells and contributes to
Differentially expressed genes associated with human limbal epithelial phenotypes: new
160. Sellheyer K, Krahl D. PHLDA1 (TDAG51) is a follicular stem cell marker and
161. Yeh I, McCalmont TH, LeBoit PE. Differential expression of PHLDA1 (TDAG51)
162. Pincus LB, McCalmont TH, Neuhaus IM, Kasper R, Oh DH. Basal cell carcinomas
163. Aszterbaum M, Epstein J, Oro A, Douglas V, LeBoit PE, Scott MP, Epstein EH Jr
Ultraviolet and ionizing radiation enhance the growth of BCCs and trichoblastomas in
164. LeBoit PE. Trichoblastoma, basal cell carcinoma, and follicular differentiation:
pattern for epithelial cell adhesion molecule links basal cell carcinoma to early follicular
embryogenesis, secondary hair germ, and outer root sheath of the vellus hair follicle: a
clue to the adnexal nature of basal cell carcinoma? J Am Acad Dermatol 2008;58:158–
67.
168. Requena L, Prieto VG, Requena C, Sarasa JL, Manzano R, Seco M, et al. Primary
169. Qureshi HS, Ormsby AH, Lee MW, Zarbo RJ, Ma CK. The diagnostic utility of
p63, CK5/6, CK7, and CK20 in distinguishing primary cutaneous adnexal neoplasms
Dermatopathol 2012;34:347-93.
193
ovarian metastases from adnexal tumors and other cutaneous metastases. J Cutan Pathol
2010;37:938-43.
174. Folpe AL, Billings SD, McKenney JK, Walsh SV, Nusrat A, Weiss SW.
2002;26:1620-6.
175. Karanjawala ZE, Illei PB, Ashfaq R, Infante JR, Murphy K, Pandey A, et al. New
Pignatelli M. Expression of the E-cadherin/catenin (a-, b-, g-) complex correlates with
2002;40:536-46.
Chem 2009;284:15147-57.
179. Abutaily AS, Addis BJ, Roche WR. Immunohistochemistry in the distinction
180. Nascimento AF, Fletcher CD. The controversial nosology of benign nerve sheath
181. Feany MB, Anthony DC, Fletcher CDM. Nerve sheath tumors with hybrid features
1998;32:405-10.
Pathol 2005;9:16-23.
immunohistochemical analysis distinguishes the true nerve sheath myxoma from its
185. Fetsch JF, Laskin WB, Miettinen M. Nerve sheath myxoma. A clinicopathologic
and GFAP-positive myxoid peripheral nerve sheath tumors with a predilection for the
186. Fetsch JF, Laskin WB, Hallman JR, Lupton GP, Miettinen M. Neurothekeoma: an
analysis of 178 tumors with detailed immunohistochemical data and long-term patient
187. Argenyi ZB, LeBoit PE, Santa Cruz DJ, Swanson PE, Kutzner H. Nerve sheath
188. Husain S, Silvers DN, Halperin AJ, McNutt NS. Histologic spectrum of
189. Wang AR, May D, Bourne P, Scott G. PGP 9.5. A marker for cellular
190. Page RN, King R, Mihm MC Jr. Googe PB. Microphthalmia transcription factor
pulmonary small cell carcinoma from Merkel cell carcinoma. Mod Pathol
2008;21:1357–62.
193. Karen A. Naert, MD, Trotte MJ. Utilization and utility of immunohistochemistry in
Hetil 2004;145:75-80.
196
196. Maxwell A. Fung MD, Michael J. Muphy. MD, Diane M. Hoss, MD, Grant-Kels
Dermatol 2002;46:325-57.