Universidad de Buenos Aires

Facultad de Medicina
Instituto de Oncología Ángel H. Roffo

Células NK: inmunidad innata en la lucha contra el cáncer

Patología II

Alumno: Diego Riveros

Docente: Fernando Carrizo

Buenos Aires, 31 de mayo de 2021

 Índice
Introducción ............................................................................................................................................................................ 3
Parte I: Generalidades de la célula NK ................................................................................................................................... 4
1.1 Propiedades generales de la célula NK ......................................................................................................................... 4
1.2 Desarrollo de la célula NK ............................................................................................................................................ 4
1.3 Reconocimiento de células estresadas o dañadas de las sanas ...................................................................................... 4
1.4 Subtipos celulares NK................................................................................................................................................... 5
1.4.1 Célula NK CD56dimCD16bright/CD56dimCD16+ ...................................................................................................... 5
1.4.2 Célula NK CD56brightCD16dim/CD56brightCD16- ..................................................................................................... 5
1.5 Funciones efectoras mediadas de las células NK .......................................................................................................... 6
1.5.1 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.................................................................................................. 6
1.5.2 Citotoxicidad celular: mecanismo secretorio ......................................................................................................... 6
1.5.3 Citotoxicidad celular: mecanismo no secretorio .................................................................................................... 6
1.5.4 Liberación de citoquinas ........................................................................................................................................ 6
1.6 Escape tumoral a la vigilancia impartida por las células NK ........................................................................................ 6
Parte II: Inmunoterapia antitumoral NK ................................................................................................................................. 8
2.1 Estrategias para contrarrestar la inmunosupresión ........................................................................................................ 8
2.2 Tratamiento con citoquinas ........................................................................................................................................... 8
2.2.1 IL-2 ........................................................................................................................................................................ 8
2.2.2 IL-15 ...................................................................................................................................................................... 8
2.3 Inhibición de chekpoints y anticuerpos monoclonales.................................................................................................. 9
2.4 Células CAR-NK ........................................................................................................................................................ 10
2.5 Transferencia adoptiva de células NK ........................................................................................................................ 10
Conclusiones ......................................................................................................................................................................... 11
Bibliografía ........................................................................................................................................................................... 12

2
 Introducción
El tratamiento frente a muchos tipos de cánceres a través de la inmunoterapia ha resultado ser muy prometedora
tanto para oncólogos como inmunólogos. La principal razón de interés en esta materia es debido a que actualmente
los tratamientos antineoplásicos se basan en drogas que atacan la replicación celular no controlada o que
directamente matan células. Evidentemente este tipo de tratamientos tendrá efectos secundarios sobre las células
no mutadas de los pacientes, produciéndose morbilidad y mortalidad bastante significativas1.

La respuesta inmune frente a tumores está mediada por el reconocimiento de antígenos tumorales y por lo tanto
no lesiona a las células normales del cuerpo. En consecuencia, la inmunoterapia podría llegar a ser la forma con
más especificidad para atacar células neoplásicas1.

La inmunoterapia antitumoral tendrá como fin potenciar la respuesta inmune débil del hospedador frente a los
tumores, para así tener una respuesta de larga duración al cáncer (inmunidad activa) o administrar anticuerpos, o
linfocitos T específicos frente al tumor (inmunidad pasiva)1.

En una primer parte del presente trabajo se verán generalidades de las células natural killer (NK), el desarrollo de
dichas células, cómo es que las células NK pueden activarse frente a células infectadas con virus, parásitos,
bacterias y células malignas o cómo es que logra inhibirse frente a una célula sana normal, los subtipos celulares
NK, las distintas formas mediante la cual la célula NK puede eliminar células blanco y cómo es que las células
tumorales escapan a dicho control impartido por las células NK.

Una vez expuestas las características básicas de las células NK, serán revisados conceptos que tratarán estrategias
para contrarrestar la respuesta inmunosupresora de los tumores, el tratamiento con citoquinas IL-2 e IL-15, la
inhibición de chekpoints y el uso de anticuerpos monoclonales, el uso de la ingeniería genética: las células CAR-
NK y finalmente la transferencia adoptiva de células NK.

Se verán entonces, los alcances, limitaciones y perspectivas que presenta la inmunoterapia celular NK contra la
aparición de distintos tipos de neoplasias.

3
 Parte I: Generalidades de la célula NK
1.1 Propiedades generales de la célula NK
Los linfocitos natural killer (NK) se consideran clásicamente células efectoras inmunes innatas involucradas en
la primera línea de defensa contra las células infectadas y malignas2, siendo capaces de poder reconocer células
infectadas con virus, parásitos, bacterias o que presenten características neoplásicas. Más recientemente han sido
agrupadas como un población celular emergente de linfocitos innatos: tanto citotóxicos, como productores de
citoquinas de tipo I: IFN- γ o TNF-α. Las células NK son capaces cumplir su función citotóxica sin necesidad de
diferenciación ni expansión clonal y conforman aproximadamente del 10 a 15% de células mononucleares en
sangre periférica y bazo3.

Estas células se han podido caracterizar en humanos por el marcador fenotípico CD56 (molécula de adhesión
neural) en la ausencia de CD3 (correceptor de células T)4. A partir de su identificación, han sido reconocidos, a
grandes rasgos, dos grupos de células NK: CD56dimCD16bright y CD56brightCDdim, las cuales cumplen funciones y
características son diametralmente distintas unas de las otras.

1.2 Desarrollo de la célula NK

Generalmente se acepta que las células NK se desarrollan principalmente en la médula ósea, similar a las células
B y células de origen mieloide. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las células NK también
pueden desarrollarse en los ganglios linfáticos y el hígado7,8. La generación de células NK a partir de células
madre hematopoyéticas (HSC) es un proceso continuo. En el primer paso la HSC muestra compromiso con el
linaje de células NK. Se han identificado precursores de células NK (NKP) en la población hematopoyética, que
se diferencian en células NK, pero no en otros linajes. Este proceso es seguido por células NK fenotípica y
funcionalmente maduras5. En el paso final, las células NK se someten a homeostasis. Varios factores de
transcripción, así como factores solubles y de membrana se han identificado en el desarrollo y la maduración de
las células NK5.

Factores de transcripción implicados en la generación de NKP incluyen Ets-1, Id2, Ikaros y PU.1.4,5. La
maduración de las células NK inmaduras está regulado por Gata-3 e IRF-2 y la diferenciación funcional de las
células NK maduras implican CEBP-c, MEF y MITF5. Por otro lado, se ha demostrado que las citoquinas IL-2,
IL-7 e IL-15 son esenciales para el desarrollo, homeostasis y supervivencia de las células NK9.

1.3 Reconocimiento de células estresadas o dañadas de las sanas

Los linfocitos NK distinguen las células sanas de las células anormales al medir la entrada neta de señales
activadoras e inhibidoras percibidas de las células blanco a través de los receptores de la superficie celular NK2.
Los receptores de activación importantes incluyen los receptores de IgG1 e IgG3 (CD16/receptor Fc IIIA), los
receptores de lectina de tipo C CD94/NKG2C y NKG2D, los receptores naturales de citotoxicidad (NCR) NKp30,
NKp44 y NKp46, que reconocen ligandos en células tumorales o células infectadas por virus. La inhibición de
las células NK es esencialmente mediada por interacciones de receptores polimórficos de tipo inmunoglobulina
de células asesinas KIR2DL/KIR3DL (son los receptores que más se expresan en las células NK) con sus ligandos
que son moléculas de clase I del CMH expresado por células sanas5. Hay que considerar que los receptores KIR
también pueden mediar funciones activadoras (KIR2DS/KIR3DS). Otros receptores inhibidores de células NK
específicos para moléculas de HLA de clase I son CD94/NKG2A con la molécula de clase I no clásica HLA-E
como ligando (tabla 1). La inhibición de la célula NK es esencial para prevenir su ataque en tejidos “propios”,
aunque, por otro lado, necesita ser superada en la aplicación terapéutica de células NK contra células
transformadas6.

4
Tabla 1. Receptores más relevantes de la célula NK

Receptores de células NK Ligandos

CD94/NKG2A HLA-E
Inhibidores KIR2DL/KIR3DL Moléculas de clase I del CMH

CD16 IgG1 e IgG3

Activadores NKG2D MIC-A, MIC-B, ULBP
KIR2DS/KIR3DS Moléculas de clase I del CMH
CD94/NKG2C HLA-E

1.4 Subtipos celulares NK

1.4.1 Célula NK CD56dimCD16bright/CD56dimCD16+
Son células granulares, circulantes en sangre periférica, que conforman el 90% de la población celular total NK3.
Serán las encargadas de mediar los efectos citolíticos al poseer CD16 (que le permite mediar citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos o CCDA) y una actividad citotóxica natural sobre células infectadas o neoplásicas
mediante el reconocimiento de un balance de señales que censará gracias a sus receptores de membrana. La
activación del linfocito NK está regulada por un equilibrio entre señales generadas por dichos receptores. Los
receptores activadores reconocerán ligandos situados en células dañadas e infectadas, y los receptores inhibidores
reconocen células sanas normales, existiendo una integración de las señales a partir de los receptores que expresa
el linfocito NK1. Cabe resaltar que pueden ser activadas por citoquinas que estimulan la función celular NK como
IL-12, IL-15, IL-18 e IFN-I y realzar la actividad citolítica3. Exhiben una alta expresión de receptores para
quimiocinas, pero no de CCR7, lo que les permite migrar a los distintos tejidos periféricos y mediar sus efectos1.

1.4.2 Célula NK CD56brightCD16dim/CD56brightCD16-

Son células especializadas en la secreción de citoquinas y se hallan en órganos linfáticos secundarios, pues poseen
CCR7 y L-selectina, las cuales guían el tráfico del linfocito NK a dichas zonas. El grado de expresión de CD16
en membrana es bajísimo en comparación con la expresión de CD56, por lo que su capacidad de mediar CCDA
será mucho menor en relación con las células CD56dimCD16+, por otro lado, la actividad citotóxica natural
también será menor comparándolas con las células recién mencionadas. Estas células también verán potenciada
su función gracias a las mismas citoquinas a las que responden las células CD56dimCD16+. Su gran capacidad de
secretar citoquinas le permite liberar al medio: IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-10, IL-13 y GM-CSF3.
Tabla 2. Comparación de subtipos celulares NK

CD56dimCD16bright CD56brightCD16dim

Porcentaje en sangre 90% 10%

Localización Periférica Órganos linfáticos secundarios

Síntesis de granzima y perforina Alta Baja

Producción de citoquinas Baja Alta

Expresión de CCR7 y L-selectina Baja Alta

CCDA por IgG1 e IgG3 Alta Baja

Respuesta a citoquinas Alta Alta

5
1.5 Funciones efectoras mediadas de las células NK
1.5.1 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
CD16/receptor Fc IIIA es un receptor para la porción Fc de las inmunoglobulinas IgG1 e IgG3. Las células
CD56dimCD16+ son capaces de reconocer células opsonizadas con dichos anticuerpos, los que mediarán una
potente señal de activación celular y permitirán la apoptosis de una célula blanco previamente marcada con dichos
anticuerpos dado que la porción intracelular de CD16 se une a motivos ITAM, que median la activación celular
NK.

1.5.2 Citotoxicidad celular: mecanismo secretorio

Una vez que el objetivo es reconocido por las células NK CD56dimCD16+, su capacidad citotóxica está mediada
principalmente por dos caminos. Perforina es una proteína que rompe la membrana plasmática de la célula blanco,
que genera un desbalance osmótico y permite el pasaje de otros péptidos citolíticos. Por otro lado, una familia de
serina estructuralmente relacionada a proteasas, las granzimas, Figura 1. Mecanismos de citotoxicidad celular NK
son secretadas por exocitosis, inducen la apoptosis de la célula
diana5 al activar caspasas iniciadoras de tipo 8, 9 y 10.

1.5.3 Citotoxicidad celular: mecanismo no secretorio

En la segunda vía, una apoptosis dependiente de caspasas tiene
lugar con la asociación de receptores de “muerte” (por ejemplo,
Fas/CD95) en células diana con su equivalente en las células
NK CD56dimCD16+: ligandos como FasL y ligando inductor de
apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral
(TRAIL) en células NK, lo que resulta en apoptosis
dependiente de caspasas5.
Nota. Tomado de nutricionpalma.wixsite.com
1.5.4 Liberación de citoquinas
Las principales células secretoras de citoquinas son las células NK CD56brightCD16-, ubicadas estratégicamente
en órganos linfáticos secundarios. Al activarse, son capaces de producir distintas citoquinas ya mencionadas
anteriormente cuando fueron descriptas (punto 1.4.2), destacando sobre todas el IFN-γ que servirá para activar a
los macrófagos en su máxima capacidad, aumentando su capacidad de procesar y eliminar microorganismos. Por
otro lado, el IFN-γ liberado en órganos linfáticos secundarios favorecerá la diferenciación de linfocitos T CD4+
hacia un perfil Th1, al inhibir perfiles Th2, Th17 y Tfh. Dichos linfocitos Th1 actuarán en sinergia con las células
NK al liberar IL-2 e IFN-γ. Por otra parte, mediante dicho IFN-γ se potenciará una respuesta de tipo T CD8+
citotóxica.

1.6 Escape tumoral a la vigilancia impartida por las células NK

Los datos experimentales y clínicos indican un importante papel de las células NK en el desarrollo neoplásico
temprano, posiblemente respondiendo a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o a varios tipos de
proteinasas extracelulares o asociadas a células10,11.

Un gran número de células NK que infiltren en el tumor con células T citotóxicas (CD8+) a menudo se asocia
con un mejor pronóstico para los pacientes con cáncer14. Es consensuado que las células NK preferentemente
montan respuestas contra neoplasias malignas hematológicas o metástasis de cáncer que son más fácilmente
accesibles a través de la circulación. Por el contrario, los cánceres sólidos con frecuencia carecen de un número

6
adecuado de células NK. Durante el desarrollo de grandes tumores sólidos, las células NK (y las células T
citotóxicas CD8+) con frecuencia se agotan funcionalmente como consecuencia de la inmunoedición del cáncer15.

El carácter inhibidor de los tumores sólidos está impuesto por una composición compleja de moléculas
inmunosupresoras, como el factor de crecimiento transformante (TGF-β), IL-10, indolamina 2,3-dioxigenasa
(IDO), prostaglandina E2 (PGE2), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), óxido nítrico (NOS) y
especies reactivas de oxígeno (ERO), producidas por células inmunitarias reguladoras como células T
reguladoras, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), macrófagos de tipo 2 (M2 ) y por las propias
células tumorales12,13,16. Estos factores determinan básicamente dos cosas: inflamación crónica e
inmunosupresión que colaboran con la progresión tumoral.

Por otro lado, las células tumorales pueden interferir con la expresión y función de varios receptores activadores
de células NK como NKG2D. Esta inhibición puede, en algunos casos, estar mediada por la función del receptor
de células tumorales crónicas ligador de células NK o TGF-β unido a los exosomas tumorales17,18.

En conjunto, las respuestas de las células NK contra tumores sólidos establecidos y avanzados a menudo son
insuficientes. Con el fin de aprovechar todo el potencial citolítico de las células NK para la inmunoterapia del
cáncer, se requieren al menos dos requisitos previos para una respuesta eficaz contra el cáncer de las células NK:
mejorar la focalización y la infiltración de los tumores por las células NK y restaurar y mejorar la calidad de la
funcionalidad de las células NK2.

7
 Parte II: Inmunoterapia antitumoral NK
2.1 Estrategias para contrarrestar la inmunosupresión
La interrupción de la inmunosupresión puede ser adecuada para mantener la activación de las células NK en el
microambiente del cáncer. Se ha sugerido que el agotamiento de los macrófagos de tipo M2 o de las células T
reguladoras contrarresta la inmunosupresión y la progresión tumoral19,20,21. Una infección aguda o
inmunoestimuladores que imitan una infección pueden facilitar la conversión a un medio más proinflamatorio
que apoye el reclutamiento y la actividad anticancerígena de las células inmunitarias22. Los virus oncolíticos
pueden destruir selectivamente las células cancerosas, desencadenar el reclutamiento de células inmunes e inducir
respuestas anticancerígenas (y antivirales) por parte de las células NK y las células T 23, 24, 25. Además, se ha
descubierto que los virus oncolíticos sinergizan con inmunoterapias en modelos preclínicos, lo que da como
resultado potentes respuestas antitumorales sistémicas por parte de las células NK y las células T26.

Para la inmunoterapia basada en células NK será necesario mejorar el reclutamiento y la infiltración de células
NK, que es pobre en cánceres sólidos, pero que en muchos estudios (una mejor infiltración) se asocia
positivamente en el resultado del paciente27. La viroterapia oncolítica puede mejorar la infiltración de células NK
murinas y células T incluso en sitios tumorales desprovistos de replicación viral local28. Por otro lado, las células
NK deficientes en PTEN mostraron una mejor supervivencia, proliferación y tráfico de células NK murinas a los
sitios del tumor29.

2.2 Tratamiento con citoquinas

2.2.1 IL-2
IL-2 es una citoquina que mantiene la supervivencia de las células NK y promueven la proliferación de células T
y NK citotóxica. El receptor de IL-2 de baja afinidad (IL-2R) está compuesto por las subunidades β y γ, y se
expresa en células T y NK, mientras que IL-2Rαβγ tiene una mayor afinidad por IL-2 y se expresa principalmente
por células T reguladoras, células T y NK activadas. La unión de IL-2 a sus receptores desencadena una
fosforilación intracelular de diferentes moléculas y transcripción factores (JAK-STAT, PI3K-AKT y MAPK)
implicados en la supervivencia celular, diferenciación, proliferación y activación30.

En los primeros intentos de infusión de IL-2 se falló, ya que no mostró actividad antitumoral significativa,
mientras que su administración dio varios efectos secundarios importantes como fiebre, malestar y disfunciones
hepáticas31. Posteriormente, la clonación del gen IL-2 y la producción de IL-2 recombinante (rIL-2) hizo posible
construir nuevos enfoques clínicos utilizando esta citoquina recombinante para tratar el cáncer32. Aunque es
altamente citotóxico, grandes dosis de rIL-2 podrían inducir la remisión en aproximadamente el 20% de los
pacientes afectados por carcinoma de células renales y melanoma metastásico33. Además, infusiones intermitentes
de dosis intermedias de rIL-2 fueron capaces de activar células NK expandidas a través de la afinidad intermedia
del IL-2R, lo que mejora su citotoxicidad contra células malignas34,35. El uso de rIL-2 para tratar el cáncer se ha
propuesto también en combinación con otros sistemas inmunológicos inhibidores de puntos de control36. Sin
embargo, la respuesta clínica a estas terapias es pobre porque dosis bajas de rIL-2 inducen la expansión de células
T reguladoras que obstaculizan y controlan las funciones efectoras de las células NK37.

2.2.2 IL-15
IL-15 comparte muchas funciones con IL-2, incluida la capacidad de inducir respuestas antitumorales y la de
señalizar a través de IL-2Rβγ. Esta citoquina también se une con alta afinidad a un receptor de subunidad α
adicional (IL-15R), una proteína transmembrana que facilita el tráfico de IL-15 desde el retículo endoplasmático
a la superficie celular. Este mecanismo permite a la célula la trans-presentación celular de IL-15 a células inmunes
8
vecinas. Además, IL-15Rα se puede escindir de la superficie celular y servir como IL-15 en la circulación
sistémica que trans-presenta el complejo soluble IL-15/IL-15Rα38. IL-15 media el desarrollo y homeostasis de las
células T y NK. A diferencia de IL-2, IL-15 es muy eficaz y fácil de usar en la inmunoterapia contra el cáncer, ya
sea sola o en combinación con quimioterapias e inmunoterapias39. De hecho, IL-15 puede promover la
proliferación y la activación de células T CD4+ y CD8+, así como de células NK sin ningún efecto significativo
sobre células T reguladoras40,41. Además, IL-15 recombinante (rIL-15) se tolera mucho mejor en comparación
con IL-242 y está dotada de potenciales antitumorales notablemente más altos gracias a su capacidad para estimular
las respuestas citotóxicas de las células T y NK. Los primeros resultados en pacientes con metástasis demostraron
que rIL-15 es seguro, bien tolerado y juega un papel en el depuramiento de metástasis pulmonares en pacientes
con melanoma.

Entre las limitaciones y los efectos secundarios de esta citoquina, se encuentra la producción de mediadores
proinflamatorios inducidos por IL-15 (IL-6 e IFN-γ). Además, una vez administrada rIL-15, tiene una vida media
corta y, por lo tanto, se requieren dosis diarias y repetidas para alcanzar un beneficio clínico razonable43. Varios
enfoques alternativos que combinan IL-15 con quimioterapia o bloqueos de punto de control están siendo
desarrollados.

2.3 Inhibición de chekpoints y anticuerpos monoclonales

La inhibición terapéutica mediada por anticuerpos de los receptores inhibidores de células T CTLA-4 por
Ipilimumab y PD-1 por Nivolumab, denominados bloqueo de puntos de control, interrumpe la tolerancia de las
células T, aumenta las respuestas antitumorales y mejora el pronóstico del paciente. La tasa de sobrevida de los
pacientes tratados con ambos anticuerpos monoclonales a los 60 meses es del 52%. Aun así, en muchos pacientes
los tumores evitan el reconocimiento de células T debido a la regulación negativa del CMH de clase I, la
participación de otros receptores inhibidores de células T y células NK (por ejemplo, TIGIT, CD96, Tim-3), la
falta de neoantígenos adecuados, la exclusión de células inmunes antitumorales y la presencia de células
accesorias inhibidoras44. En consecuencia, será necesario que se estimule la respuesta T y que se inhiba la
resistencia a las células T.

De manera análoga, para contrarrestar la anergia y el agotamiento de las células T, el bloqueo del punto de control
mediado por anticuerpos monoclonales (Irilimumab) dirigidos contra los receptores KIR inhibidores de las células
NK se está probando actualmente en ensayos clínicos45. Este enfoque reduce el umbral de citotoxicidad de las
células NK contra las células diana, contrarresta la inactivación de las células NK durante la progresión del cáncer
y explota el concepto de reconocimiento de "falta de reconocimiento de lo propio". Además, la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (CCDA) mediada por Rituximab y Trastuzumab se incrementó en estudios
preclínicos mediante el entrecruzamiento del receptor activador CD137, que se induce en las células NK en la
CCDA in vivo46. Los anticuerpos terapéuticos reactivos al tumor, que se unen a los antígenos de la superficie del
tumor, aumentan la susceptibilidad de las células tumorales a la citotoxicidad de las células NK47. Por otro lado,
se ha sugerido que los anticuerpos terapéuticos pueden aumentar el potencial citotóxico de aquellas células NK
que son funcionalmente suficientes para la lisis dependiente de CD16, pero deficientes para la lisis independiente
de anticuerpos como resultado de la “educación” de las células NK o el encuentro con un tumor48.

Es importante destacar que la activación de las células NK por las células cancerosas recubiertas con anti-EGFR,
estimula la liberación de IFN-γ, desencadena la maduración de las células dendríticas mieloides y permite la
respuesta por parte de las células T CD8+49. Por lo tanto, en respuesta a la terapia con anticuerpos (en este caso
Cetuximab) las células NK pueden contribuir a la generación de respuestas Th1 anticancerígenas contra epítopos
cancerígenos. En comparación con las células T, las células NK tienen una capacidad limitada para la

9
proliferación, supervivencia y erradicación de grandes masas tumorales. Sin embargo, en distintos estudios se
hizo énfasis en la contribución crítica de las células NK en la iniciación de la inmunidad de las células T para el
control de tumores y para la eficacia de la terapia con anticuerpos50,51. Sin embargo, como un subproducto, se
informó que la terapia con Cetuximab anti-EGFR da como producto adicional la acumulación de células T
reguladoras CTLA-4+ asociadas con un fenotipo menos funcional de células NK en el tumor y una mala respuesta
del paciente al tratamiento52, quedando en evidencia que es necesaria una terapia combinada con anticuerpos
monoclonales contra CTLA-4 (Ipilimumab) para poder obtener así mejores resultados en los pacientes tratados.

2.4 Células CAR-NK

Las células NK creadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) son una estrategia eficaz para el
Figura 2. Terapia de células T con CAR tratamiento del cáncer. Los CAR son receptores sintéticos que
incluyen un dominio extracelular específico para el antígeno
objetivo, que va acompañado de una región transmembrana y un
motivo de señalización intracelular53. La interacción entre el
receptor y el antígeno intenta desencadenar citotoxicidad contra
tumores54. Las células CAR-NK, debido a la falta del efecto
injerto contra huésped, no requieren compatibilidad estricta del
CMH y la ausencia de efectos adversos observados en la terapia
con células CAR-T determinan un gran éxito en el campo de la
inmunoterapia55. Entre varias fuentes, la sangre del cordón
umbilical es una buena elección para la producción de células
Nota. Tomado de cancer.gov
CAR‐NK debido a su accesibilidad y bajo costo. Las células NK‐
92, son una atractiva fuente de homogeneidad para la terapia celular: han sido diseñadas para expresar CAR que
se dirige tanto a neoplasias sólidas como hematológicas.

2.5 Transferencia adoptiva de células NK

La terapia con células adoptivas (TCA) es una terapia contra el cáncer altamente personalizada que implica la
administración al huésped portador de cáncer de células inmunes con actividad anticancerígena directa56. Para
potenciar la actividad de las células NK, la aplicación de IL-2 en pacientes sigue siendo un desafío dado que altas
dosis de IL-2 pueden producir efectos adversos graves y expandir las células T reguladoras. Como alternativa, las
células NK pueden reactivarse in vitro y usarse para la terapia de transferencia celular adoptiva. En el caso de las
células T, la transferencia adoptiva utilizando células T autólogas reactivas a tumores y células T con receptores
de antígenos quiméricos (CAR) (por ejemplo, anti-CD19-CD3 -CD28) logró respuestas clínicas significativas en
algunos pacientes con melanoma avanzado o neoplasias malignas de células B56,57. Sin embargo, estas células T
no controlan las variantes negativas para el epítopo y tienen el potencial de efectos adversos a largo plazo sobre
las células no malignas positivas al epítopo. De manera análoga a los anticuerpos terapéuticos, este enfoque
permite la muerte de células cancerosas que de otro modo son poco susceptibles al reconocimiento de células NK,
además de la citotoxicidad natural contra células epítopo negativas. La transferencia adoptiva de células NK
autólogas o haploidénticas activadas por citocinas in vitro dio como resultado respuestas favorables en un
subconjunto de pacientes pediátricos y adultos con neoplasias hematológicas malignas sin causar enfermedad de
injerto contra huésped58,59.

Las células NK pierden la actividad citotóxica después de la transferencia adoptiva a menos que se reactiven ex
vivo. En ratones, la funcionalidad de las células NK después de la transferencia adoptiva se ve aumentada y
prolongada mediante la preactivación con un cóctel de citoquinas de IL-12, IL-15 e IL-18; esta activación superior
requiere la presencia de células T CD4+ y la producción endógena de IL-2 por las células T60.
10
 Conclusiones
1. Comprender las generalidades de las células NK, como lo son su desarrollo y maduración, los mecanismos
de los que se valen para reconocer células malignas, los subtipos NK CD56dimCD16+ y CD56brightCD16-
y las funciones que lleva a cabo cada una, los mecanismos de citotoxicidad de los que se valen las células
NK y las características del ambiente tumoral inmunosupresor es clave en el entendimiento de cómo poder
abordar mediante distintos mecanismos la terapia antitumoral NK.
2. El tratamiento con células NK puede ser llevado a cabo de diferentes maneras como lo es el tratar de
eliminar el ambiente inmunosupresor generado por el tumor, una terapia que estimule la respuesta NK
con citoquinas como IL-2 e IL-15, la inhibición de receptores inhibitorios KIR con Irilimumab o aumentar
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos con Rituximab o Trastuzumab e inclusive estimular
una respuesta sinérgica entre células NK y células T con Cetuximab. Otro tipo de terapia es la basada en
el uso de ingeniería genética mediante la generación de células CAR-NK que puedan reconocer
apropiadamente epítopos tumorales y finalmente la transferencia adoptiva de células NK donde pueden
ser utilizadas células propias o donadas que serán modificadas ex vivo, poseyendo una actividad
anticancerígena directa.
3. Con respecto a las dificultades presentadas, uno de los grandes problemas en el tratamiento con rIL-2 es
la expansión de células T reguladoras, que no favorecen una respuesta antitumoral efectiva. Una terapia
con IL-15 evita esto y potencia una respuesta CD4+ y CD8+, siendo mucho más efectiva. Por otro lado,
el tratamiento con Cetuximab también dio como subproducto un aumento en los niveles de linfocitos T
reguladores, quedando en evidencia la necesaria terapia combinada con anticuerpos monoclonales que
puedan inhibir estas células CTLA-4+. Para tratar los tumores sólidos, será necesario mejorar la
infiltración celular NK, que es pobre en dicho tipo de neoplasias: una posible respuesta a dicha
problemática son los virus oncolíticos. El potencial más evidente que poseen las células NK en el campo
de la inmunoterapia antitumoral es en el de las neoplasias de origen hematopoyético.

11
 Bibliografía
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