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Seminario 2 - Cáncer
Seminario 2 - Cáncer
Trujillo - Perú
2018 - 10
SEMINARIO N° 2
CICLO CELULAR Y CÁNCER
Fecha: ……………………………………………….……………
1. COMPETENCIAS ESPECÍFICAS
1. Explica los eventos celulares y moleculares que ocurren en la célula eucariota durante las
fases G1,S y G2 del ciclo celular.
2. Describe los eventos celulares y moleculares que ocurren en la fase M del ciclo celular.
3. Comprende el sistema de regulación del ciclo celular y los mecanismos moleculares que
participan en él.
4. Describe la estructura y función de p53 y sus alteraciones durante el cáncer
5. Comprende los mecanismos por el cual los protoncogenes se convierten en oncogenes
6. Explica los puntos de control del ciclo celular.
7. Conoce las características principales de las células tumorales, que la diferencian del
resto de las células del organismo.
2. TEMARIO
Ciclo celular. Concepto. El estado de reposo o G0. Fases del ciclo celular: G1, S, G2 y M.
Duración y principales acontecimientos en cada una de las fases.
Clasificación de las células de acuerdo a su capacidad de proliferación: células lábiles,
quiescentes y permanentes
La mitosis. Fases: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Principales
acontecimientos celulares y moleculares en cada fase de la mitosis.
Genes del Ciclo de División Celular:
a. Genes que codifican proteínas para la progresión del ciclo
b. Genes que regulan positiva o negativamente.-
- Genes que regulan positivamente:
Ciclinas. Características y tipos.
Kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Características y tipos. Regulación de
los complejos ciclina/CDK. Actividad del complejo ciclina B/Cdk1 (FPM)
Protoncogenes. Mutación de protoncogenes.
- Genes que regulan negativamente:
Genes supresores tumorales o genes de verificación (checkpoint): p53,
retinoblastoma (Rb). Alteraciones en genes supresores de tumores.
Inhibidores de kinasas p16, p21.
Puntos de control del ciclo celular.
Características distintivas de las células cancerosas.
- Características clásicas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a
las señales inhibitorias de crecimiento, evasión de la muerte celular programada,
potencial replicativo ilimitado, desarrollo de angiogénesis sostenida, capacidad de invadir
y generar metástasis.
cromosomas durante G1. Durante la replicación del ADN, son cargadas sobre los
cromosomas. De modo tal que puedan mantener a las cromátides hermanas juntas.
Probablemente esto ocurre a medida a medida que las horquillas de replicación duplican el
ADN. Las cohesinas son esenciales para unir con precisión las cromátides hermanas
replicadas al huso mitótico y para su segregación durante la mitosis.
Las kinasas dependientes de ciclina (CDKs) de la fase S desempeñan un papel
esencial para regular la replicación del ADN. Las kinasas inician la replicación del ADN sólo
en las transiciones de fase G1/S y evitan la reiniciación a partir de orígenes que ya se han
iniciado. Las CDK de fase S no solo son esenciales para iniciar la replicación del ADN, sino
que también son responsables de asegurar que cada origen se inicie solo una vez durante
la fase S. Para evitar el reinicio de los orígenes durante la fase S se requiere la fosforilación
de varios componentes de la maquinaria de carga de la helicasa MCM (proteínas de
mantenimiento del minicromosoma, MCM (minichromosome maintenance protein complex)
y de la propia helicasa MCM.
c. Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la replicación del ADN y el inicio de la mitosis. En
esta etapa la célula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar la
mitosis. Los cromosomas vistos al microscopio óptico aparecen como larga hebras
emparejadas. Dado que el proceso de síntesis consume una gran cantidad de energía, la
célula entra nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisición de ATP que
proporcionará energía durante el proceso de mitosis. En esta fase el contenido de ADN es
4C. Tiene una duración de aproximadamente 4 horas.
d. Fase M.
La mitosis ocurre mediante el inicio y la compleción de dos procesos separados y
distintos. En el primero, que a veces se denomina cariocinesis (gr. karyo = núcleo; kinesis =
acción), los cromosomas replicados son separados hacia dos núcleos hijos distintos.
Durante el segundo proceso, llamado citocinesis, el citoplasma se divide entre estos dos
núcleos para formar dos células hijas independientes. La mitosis cumple la función de
distribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada nueva célula obtenga una
dotación completa, y similar de cromosomas a la célula progenitora y a su célula hermana.
La duración de estas fases del ciclo celular varía considerablemente según los distintos
tipos de células. Para una célula de proliferación rápida humana típica, con una duración
total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, la fase G2
cerca de 4 horas y la fase M 1 hora, aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares
pueden dividirse más rápidamente en células embrionarias tempranas tras la fecundación
del óvulo tienen lugar ciclos celulares más cortos (30 minutos o menos). Pero en este caso
no se produce crecimiento celular. Por el contrario, mediante estos ciclos celulares en el
embrión temprano el citoplasma del huevo se divide rápidamente en células más pequeñas.
En estos ciclos celulares en el embrión temprano no hay fase G1 ni G2 y el ADN se replica
rápidamente, por lo que consisten en fases S muy cortas alternando con fases M
3. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
profase y prometafase de la mitosis ?
En la mitosis se pueden distinguir morfológicamente las siguientes cinco etapas: profase,
prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.
a. Profase (gr. pro = antes de; phasis = fase )
La profase dura aproximadamente un 40% del tiempo total de la mitosis (~ 24 minutos).
Cambios nucleares:
En la profase, se produce la condensación de los cromosomas, los cuales están
constituidos por dos cromátides hermanas emparejadas en toda su longitud, por lo que son
difíciles de individualizar al microscopio. En su tendencia progresiva a la condensación de
la cromatina, los cromosomas mitóticos cada vez son más cortos, gruesos y compactos. El
empaquetamiento es indispensable para que los cromosomas no sufran alteraciones
generadas por el estrés mecánico al que son sometidos debido a los movimientos del huso
mitótico durante la segregación cromosómica. La condensación de los cromosomas no se
comprende muy bien, pero resulta central para este proceso un complejo proteico conocido
como complejo de condensinas. La condensación de los cromosomas es desencadenada
por las CDK mitóticas. La fosforilación de las dos subunidades de las condensinas por la
ciclina B/Cdk1 estimula su entrada al núcleo y su asociación con la cromatina. La
cromatina que está en fibra de 30nm en interfase comienza a condensarse por la
intervención del complejo proteico de condensina y toposiomerasa II, que superenrollan la
fibra de 30nm formando asas de ADN superenrollado a lo largo de cada cromátide. Para
mantener unidas a las cromátides hermanas del cromosoma replicado y condensado,
intervienen otro complejo proteico llamado cohesina, que las mantiene unidas a lo largo de
los brazos cromosómicos, dando la apariencia de una sola hebra al cromosoma mitótico
temprano. También, las mantiene unidas por el centrómero. Una gran fracción de las
cohesinas es eliminada de los cromosomas durante la profase. Este proceso es mediado
por la fosforilación de las cohesinas, por la kinasa polo y la aurora kinasa B. En la mayoría
de los organismos, las cohesinas solo se mantienen alrededor de los centrómeros.
b. Prometafase
La prometafase dura muy poco tiempo y el rasgo que la caracteriza es la completa
desorganización de la envoltura nuclear, con lo que los cromosomas prometafásicos
quedan inmersos en el citoplasma y presentan un movimiento activo que los dirige al
4. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
metafase y anafase de la mitosis ?
a. Metafase (gr. meta = en medio de)
La metafase supone el 20% de la duración de la mitosis (~12 minutos). Se caracteriza
porque los cromosomas alcanzan su máximo grado de empaquetamiento y se disponen en
el plano central o ecuatorial de la célula, perpendicular a las fibras del huso. Los
cromosomas metafásicos se observan con una cromatina perfectamente empaquetada que
le permite al material genético mantener su integridad durante el estrés mecánico de los
movimientos de anafase. Los cromosomas se colocan en el centro, entre los dos ásteres y
forman la llamada placa metafásica. En la que los cromosomas se posicionan de tal manera
que los cinetocoros de cada cromátide hermana están orientados hacia los polos opuestos.
Estrictamente hablando, son realmente los centrómeros los que se disponen en el plano
ecuatorial, de modo que los cromosomas quedan divididos como por un plano, que deja
una cromátide a un lado y la otra hacia el otro lado. La vista polar de la metafase permite
determinar el número, las dimensiones y la forma de los cromosomas.
Contrario a la creencia popular, los cromosomas son altamente móviles durante la
metafase. Aunque ellos permanecen, en su conjunto, balanceados a la mitad del huso, los
cromosomas se empujan unos a otros y experimentan pequeñas excursiones hacia uno y
otro polo, Estas oscilaciones cromosómicas dependen del movimiento activo de proteínas
motoras y fluctuaciones en la longitud de los microtúbulos cinetocóricos.
Mantener a los cromosomas en el ecuador celular implica un equilibrio entre las fuerzas
de los microtúbulos que tienden a mover a los cinetocoros hacia los polos opuestos de
manera que posicionarlos en el centro implica una gran cantidad de energía. La energía de
los movimientos cromosómicos proviene de la polimerización/despolimerización de los
microtúbulos en los que se utiliza la conversión de GTP a GDP y de las proteínas motoras
en la que utiliza la conversión de ATP a ADP.
En cada cinetocoro se pueden anclar entre 20-40 microtúbulos que ejercen fuerza de
tracción hacia el polo del que provienen, por lo que la placa metafásica se mantiene por el
equilibrio entre las fuerzas
opuestas de los polos sobre los
cromosomas, que mantiene juntas
a sus cromátides hermanas por la
cohesina centromérica, de mane-
ra que cuando esta proteína se
retira del centrómero, la metafase
termina y se inicia la anafase.
celular) ejerce su acción sobre los microtúbulos del áster y de este modo contribuye a la
separación de los polos del huso.
Al final de este período se observan más microtúbulos en el ecuador. Esto es debido al
alargamiento de los microtúbulos polares por adición de nuevas tubulinas en sus extremos
(+), con el consiguiente entrecruzamiento de los microtúbulos provenientes de un polo con
los que vienen del polo opuesto.
5. Cuáles son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una célula durante la
telofase y la citocinesis ?
a. Telofase (gr. telo = fin)
Abarca el 30% de la duración de la mitosis (~18 minutos). Una vez que cada paquete
de cromátides llega a los polos de la célula, el huso mitótico se desensambla, los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se reintegra.
Básicamente, las células son impulsadas hacia fuera de la mitosis mediante una reversión
de los eventos que la impulsaron hacia ella.
Los eventos asociados con la salida de la mitosis son llevadas a cabo por la
defosforilación de los sustratos de las Cdk, lo que puede considerarse como la inversa del
ingreso en la mitosis. Los eventos de fosforilación que desencadenaron los diferentes
eventos mitóticos deben deshacerse para que la célula revierta al estado G1. La
defosforilación de los sustratos Cdk mitóticos es provocada por la inactivación de las Cdk
mitóticas, En la mayor parte de los organismos, la inactivación de las Cdk mitóticas
desencadenada por la degradación mediada por APC/CCdc20 de las ciclinas mitóticas.
En levaduras en gemación y quizá también en vertebrados participa la proteína
fosfatasa Cdc 14 en la inhibición de la Cdk mitótica, para que ocurra la salida de esta fase.
La reversión de la fosforilación de las Cdk mitóticas cambia las actividades de muchas
proteínas nuevamente a su estado de interfase. La defosforilación de las condensinas, la
histona H1 y otras proteínas asociadas a la cromatina conduce a la descondensacióm de
los cromosomas mitóticos en telofase. Se desconocen las dianas de las Cdk, cuya
defosforilación es importante para el desensamblaje del huso mitótico. En relación a la
envoltura nuclear, se cree que las proteínas de la membrana nuclear interna defosforiladas
se unen nuevamente a la cromatina. Como resultado de ello, se piensa que múltiples
proyecciones de la membrana del retículo endoplásmico (RE) que contienen estas
proteínas se asocian con la superficie de los cromosomas en descondensación y luego se
fusionan unas con otras, dirigidas por un mecanismo desconocido para formar una doble
membrana continua alrededor de cada cromosomas. La defosforilación de los
subcomplejos del poro nuclear les permite reensamblarse en complejo del poro nuclear
huso mediante proteínas motoras que, durante la anafase, les permiten dirigirse hacia lo
que serán las células hijas.
6. Cuál son los genes que regulan el ciclo celular? Qué son las ciclinas y kinasas ?
La progresión del ciclo de división celular está controlada por un grupo de genes que pueden
dividirse en dos grandes grupos:
a. Los genes que codifican proteínas necesarias para la progresión del ciclo (como las
enzimas y precursores de la síntesis de ADN y las enzimas para la síntesis y ensamblaje de
las tubulinas del huso).
b. Los genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.
Estos genes, a su vez, pueden dividirse en dos tipos:
- Genes que regulan positivamente el ciclo. Son los denominados protooncogenes en los
mamíferos. Sus productos activan la proliferación celular, consiguiendo que células en
G0 salgan de este estado, pasen a la fase S y entren en división.
Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y
quinasas dependientes de ciclinas. Algunos se denominan genes de respuesta
temprana, porque se expresan muy rápidamente luego de adición de suero: Muchos de
éstos codifican para factores de transcripción, como Fos, Jun y Myc, que activan la
transcripción de otros genes llamados genes de respuesta tardía. Un gen de respuesta
tardía es una ciclina de G1, la ciclina D.
- Genes que regulan negativamente el ciclo. Se denominan genes de verificación o, en
los mamíferos, genes supresores tumorales.
relacionadas unas con otras, y requieren estar asociadas con sus respectivas ciclinas para
constituir la holoenzima y ejercer su actividad. El papel de las ciclinas en la actividad de las
kinasas es doble. Por un lado, asegura una ventana temporal para la activación de su
respectiva kinasa, y por otro lado, es la ciclina la que mantiene el orden de los eventos del ciclo
celular.
A continuación se detallan las ciclinas y Cdk en cada una de las etapas del ciclo celular:
a. Ciclinas y kinasas de G1. Las ciclinas presentan un pequeño pico de acumulación al final
de la fase G1 y promueven el paso por el punto de restricción en células animales, lo que en
definitiva conlleva la entrada de la célula en un nuevo ciclo celular. Están representadas
principalmente por la ciclina D. Existen tres isoformas de ciclina D: D1, D2, D3, y cada una
es expresada de manera distinta en diferentes tipos celulares.
Las ciclinas D forman complejos con kinasas (Cdk4 y Cdk6). El complejo ciclina
D/Cdk4,6 se encarga de hiperfosforilar a la proteína pRb y activar así la expresión de genes
necesarios para la entrada en la fase S. Esta proteína desfosforilada bloquea el ciclo celular
en la transición G1/S, por lo que su fosforilación permite a la célula entrar en fase S.
En células G0, los niveles de ciclina D son bajos; probablemente, es por esto que la
célula se mantiene en esta fase. La expresión de ciclina D se estimula por factores de
crecimiento. Se ha encontrado una sobreexpresión de ciclina D en adenoma paratiroideo,
linfomas y algunos carcinomas de células escamosas. Más del 50% de los cánceres de
mama han mostrado una amplificación en región cromosomal que codifica para ciclina D.
b. Ciclinas y kinasas de G1/S. Las ciclinas se activan al final de la fase G1 y comienzos de la
S. Están representadas por la ciclina E. Esta ciclina se asocia con la kinasa Cdk2. El
complejo ciclina E/Cdk2 actúa cooperativamente con el complejo ciclina D/Cdk4,6. El
complejo ciclina E/Cdk2, fosforila la proteína pRb. Además, fosforila la histona H1, lo que
produce un reacomodo de la cromatina. Existe sobreexpresión de ciclina E en
adenocarcinoma de mama, carcinomas de próstata, colon, páncreas y estómago.
c. Ciclinas y kinasas de S. Las ciclinas actúan
durante la fase S y son necesarias para iniciar
la replicación del DNA. Su representante es la
ciclina A. Esta ciclina se asocia con dos
kinasas: Cdk2 y Cdk1. El complejo ciclina A/
Cdk2 se requiere para la progresión de G 1/S y,
actúa fundamentalmente fosfo-rilando y
activando helicasas, las cuales a su vez
actúan abriendo la doble hélice de ADN. El
complejo ciclina A/Cdk1 se requiere para la
transición G2/M. La ciclina A, se ha
encontrado alterada en los cánceres de
adenocarcinoma de mama, riñón y páncreas,
así como en las leucemias linfocítica aguda y
mielocítica aguda.
d. Ciclinas y Kinasas de M. La ciclina de esta
fase promueven la mitosis. Su representante
es la ciclina B. En mamíferos existen tres
isoformas de ciclina B: la ciclina B1 y B2 son
citoplásmicas mientras que la ciclina B3 es
nuclear. La ciclina B1 es necesaria en la
mitosis. La ciclina B3 se encuentra restringida
a células germinales durante el desarrollo y a
testículos en adultos. Fig. 10. Ciclinas y kinasas del ciclo celular
Esta ciclina forma complejos con la kinasa Cdk1 cuya acción es la de controlar la formación
del huso mitótico y la correcta distribución de los cromosomas en la placa ecuatorial de la
célula. Finalmente, para que la célula pueda completar la mitosis y abandonar el ciclo
celular, la ciclina B se degrada por el complejo promotor de la anafase.
inestabilidad genética (ej. BRCA1 y BRCA2), aumentando la tasa de mutación de otros genes
(p53 y APC) y promoviendo así el crecimiento celular de una forma indirecta.
El gen supresor tumoral gatekeeper más estudiado y mejor descrito es p53, cuya pérdida de
función se debe a una mutación puntual localizada en el dominio central de unión a DNA en
cuando menos uno de los alelos del gen. En un principio, si sólo un alelo del gen p53 es
mutado, el otro alelo sería capaz de controlar el ciclo celular; al estar el alelo mutado p53 es
incapaz de unirse a las proteínas normales con las que forma el tetrámero activo, atenuando su
actividad supresora. A este tipo de defecto se le denomina mutación con pérdida de función
La proteína p53 es un factor de transcripción codificado por el gen Tp53 (tumor suppressor
protein 53). El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1. La proteína p53 funciona como un
guardián crítico contra la formación del cáncer, pues actúa como un «policía molecular» que
impide la propagación de células genéticamente dañadas. p53 frustra la transformación
neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados: activación de la detención transitoria del
ciclo celular (quiescencia), desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) o
inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia).
En células sanas no sometidas a tensión, p53 tiene una vida media corta debido a su
asociación con MDM2, una proteína de la que es diana para su destrucción. Cuando la célula
está sometida a tensión, por ejemplo por una agresión a su ADN, p53 sufre modificaciones
postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. Separada de MDM2,
p53 también llega a activarse como un factor de transcripción. Se han encontrado cientos de
genes cuya transcripción está desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos categorías
amplias: los que causan detención del ciclo celular y los que causan apoptosis. Si el daño del
ADN puede repararse durante la detención del ciclo celular, la célula revierte a su estado
normal; si la reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.
La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a
un daño del ADN. Se produce tardíamente en la fase G1 y está causada principalmente por la
transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK, la p21. p21 inhibe los complejos
ciclina/CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que las células entren en fase G 1. Esta
pausa en el ciclo celular es bienvenida, porque da a las células un «tiempo de respiro» para
reparar el daño del ADN. p53 también ayuda en el proceso mediante la inducción de ciertas
proteínas, como detención del crecimiento y daño del ADN, Gadd45 (growth arrest and DNA
damage), que ayudan a la reparación del ADN. p53 también puede estimular las vías de
reparación del ADN mediante mecanismos independientes de la transcripción. Si el daño del
ADN se repara con éxito, p53 regula positivamente la transcripción de MDM2, conduciendo a su
propia destrucción y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesión no puede
repararse, la célula puede entrar en senescencia o sufrir apoptosis, ambas inducidas por p53.
La apoptosis inducida por p53 de las células con daño irreversible del ADN es el mecanismo
protector final contra la transformación neoplásica. p53 dirige la transcripción de varios genes
proapoptóticos, como Bax (Bcl-2 associated X rotein), PUMA (p53-upregulated modulator of
apoptosis), NOXA y se reprime la expresión del gen antiapoptótico bcl-2 (B-cell lymphoma 2). No
está claro exactamente cómo decide una célula si reparar su ADN o entrar en apoptosis.
Parece que la afinidad de p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparación
del ADN es más fuerte que su afinidad por los genes proapoptóticos. Por ello, primero se
estimula la vía de reparación del ADN, mientras p53 continúa acumulándose. Finalmente, si el
daño del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la transcripción de los
genes proapoptóticos y la célula muere. Aunque este esquema generalmente es correcto,
también parecen existir importantes respuestas específicas del tipo celular y algunos tipos de
células sucumben precozmente a la apoptosis, mientras que otros optan por la senescencia.
La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular
caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que la diferencia
de la quiescencia o detención reversible del ciclo celular. La senescencia requiere la activación
de p53 y/o Rb y la expresión de sus mediadores, como los inhibidores de CDK, y generalmente
es irreversible, aunque puede requerir la expresión continuada de p53. Como todas las
respuestas a p53, la senescencia puede estimularse en respuesta a una variedad de tensiones,
como señales oncógenas sin oposición, hipoxia y telómeros acortados.
Las células que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que dañan al
ADN, incluyendo la radiación y muchos de los principios activos empleados en la quimioterapia
contra el cáncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN dañado contribuye a la
resistencia de muchos tumores a la quimioterapia.
Alrededor de un 50% de cánceres humanos presentan mutaciones en Tp53. La pérdida
homocigótica de p53 se encuentra virtualmente en todos los tipos de cáncer, incluyendo
carcinomas de pulmón, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cáncer. Pero
la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que
la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un
control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus
como el papilomavirus humano (HPV), el cual presenta una proteína temprana denominada E6,
la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.
Fig. 17. Papel de RB en la regulación del punto de control G 1 -S del ciclo celular.
pRb puede ser inactivado por otros mecanismos como, la inactivación genética de Rb, tal y
como se observa en el caso del retinoblastoma, o a través de la acción de ciertas onco-
proteínas virales, como la proteína E7 del VPH que se une a la forma hipofosforilada de pRb,
promoviendo su degradación vía del proteosoma. La unión es particularmente potente para
algunos tipos víricos, como el VPH tipo 16, que confieren un alto riesgo para el desarrollo de
carcinomas cervicales.
Si pRB está ausente (como resultado de mutaciones génicas) o su capacidad para regular
los factores de transcripción E2F está descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo
celular y la célula se desplaza a través del ciclo. Si bien el tumor clásico derivado de la
mutación del gen de Rb es el retinoblastoma, se han encontrado mutaciones en el gen Rb en
otros tumores humanos, tales como osteosarcomas, cáncer de pulmón, próstata o mama.
Fig. 20. El complejo promotor de la anafase y el punto del control del huso.
F
i
g. 21. Vías de puntos del control del ensamblaje del huso.
en principio, pero si se suprime gran parte del tejido entran en división; esto ocurre en el tiroides
y el hígado. Una hepatectomía del 70% del hígado induce una rápida actividad mitótica.
En general, puede decirse que la frecuencia de la división es inversamente proporcional al
grado de diferenciación de las células. Así, las células procariotas se dividen mucho más
rápidamente que las eucariotas, y las células cultivadas lo hacen más rápidamente que esas
mismas células cuando se encuentran en los tejidos habituales donde están más diferenciadas.
Los embriones se dividen rápidamente al principio. Sus células son grandes y, como se dividen
sin apenas tiempo para crecer, las células resultantes son cada vez más pequeñas. Pero llega
un momento en que las divisiones son cada vez más lentas. Las células tienen más tiempo de
crecer, se tornan cada vez más grandes y se hacen más diferenciadas.
Estas características intrínsecas pueden residir en el citoplasma, pues se ha comprobado que
si se trasplanta el núcleo de una célula al citoplasma enucleado de otra, cambia la frecuencia
de división de ese núcleo con respecto a la que tenía en la célula donde originariamente estaba
alojado. Sí, si se traslada el núcleo inactivo de un eritrocito de pollo a un fibroblasto enucleado
de pollo en cultivo, el núcleo del eritrocito se vuelve activo e incluso se divide.
15. Cuáles son los características “emergentes” y “promotoras” de las células tumorales ?
A las propiedades “clásicas” se han añadido otras dos llamadas “emergentes”
a. Reprogramación del metabolismo energético. (inglés, deregulating celular energetics).
La proliferación celular crónica y descontrolada de las células cancerosas no sólo está
causada por una desregulación en el control de la proliferación celular, sino también por un
ajuste en el metabolismo energético que permite la mayor tasa de crecimiento y división
que tiene lugar en este tipo de células en comparación con las células sanas. Las células
cancerosas son capaces de reprogramar su metabolismo y la producción de energía
incluso en presencia de oxígeno, favoreciendo la glicólisis y limitando el transporte de
piruvato a la mitocondria. Este fenómeno se denomina “glicólisis aeróbica”
Este tipo de metabolismo provoca que los intermediarios formados durante la glicólisis
formen parte de rutas anabólicas, como aquellas en las que se sintetizan nucleósidos y
aminoácidos. Esto facilita la biosíntesis de macromoléculas y orgánulos, necesarios para la
formación de nuevas células.
b. Evasión del sistema inmune (inglés, avoiding inmune destruction),
Según la teoría de la vigilancia inmunológica, las células y tejidos se encuentran
monitorizados por el sistema inmune constantemente. Esta vigilancia es responsable de
reconocer y eliminar la mayor parte de las células cancerosas emergentes, funcionando
como una barrera e impidiendo la formación y progresión de un tumor. Acorde con esta
teoría, los tumores sólidos que logran evadir la detección por parte del sistema inmune o
que consiguen limitar el alcance del mismo consiguen proliferar. Un ejemplo de ello es que
las células cancerosas podrían paralizar las células natural killers y los linfocitos T
citotóxicos CD8+ mediante la secreción de factor de crecimiento transformante beta (TGF-
u otros factores inmunosupresores.
Aparte de estas, se han añadido un par de características “promotoras”, que originan y
posibilitan el desarrollo de las propiedades tanto “clásicas” como “emergentes”. Estas son:
c. Inestabilidad genómica. (inglés, genome instability).
Las células tumorales presentan un índice de mutaciones muchísimo más elevado que las
células normales. La inestabilidad genómica explicaría el alto número de mutaciones que se
observan en los tumores y facilitaría la evolución tumoral en un entorno de presiones
selectivas. La inestabilidad genómica se ha propuesto como motor de la tumorigénesis.
3. BIBLIOGRAFÍA
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