Ensayos para la evaluación de la

biocompatibilidad según ISO 10993

Claudia Dei Negri - 29 de Enero de 2014

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Biocompatibilidad y ISO 10993

¿Que es la biocompatibilidad?

“The ability of a material to perform with an appropriate host response in a

specific application”
The Williams dictionary of Biomaterials, D.F. Williams, 1999
¿Que significa que un material es biocompatible?

El primer descubrimiento de un material biocompatible fue durante la

segunda guerra mundial cuando se descubrió que los pilotos heridos por
fragmentos de PMMA de las cabinas de los aéreos de combate no tenían
reacciones por cuerpos extraños como por ejemplo pasaba con el vidrio

¿Como se puede evaluar si un producto sanitario es biocompatible?

Biocompatibilidad y ISO 10993

¿Para qué productos se tiene que evaluar la

biocompatibilidad ?

¿Qué es la ISO 10993 y como se compone?

¿Cómo se aplica la ISO 10993 para la evaluación

de la biocompatibilidad?
Biocompatibilidad y requisitos esenciales

7. Propiedades químicas, físicas y biológicas

7.1. Los productos deberán diseñarse y fabricarse de forma que se garanticen las
características y prestaciones contempladas en la parte I, «Requisitos generales», con
especial atención a:
— la elección de los materiales utilizados, especialmente en lo que respecta a la toxicidad
y, en su caso, la inflamabilidad;
— la compatibilidad recíproca entre los materiales utilizados y los tejidos biológicos,
células y líquidos corporales, teniendo en cuenta la finalidad prevista del producto ;
….
7.2. Los productos deberán diseñarse, fabricarse y acondicionarse de forma que …. Deberá
prestarse especial atención a los tejidos expuestos y a la duración y frecuencia de la
exposición
7.5. Los productos deberán diseñarse y fabricarse de forma que se reduzcan al mínimo los
riesgos que se deriven de las sustancias desprendidas por el producto.
(DIRECTIVA 93/42/EEC)
Biocompatibilidad y requisitos esenciales

La evaluación de la biocompatibilidad aplica a

todos los productos sanitarios que entran en
contacto con el paciente de forma directa o
indirecta.
Biocompatibilidad y ISO 10993

Historia de la ISO 10993

 1961: primera descripción de un enfoque sistemático para la
evaluación de materiales para uso biológico desarrollada en USA
por Autian
 1965: primera referencia en la USP
 1982: publicación de la norma ASTM F748
 1987: documentos armonizados entre EEUU, Canada y UK
 1992: publicación de la primera edición de la norma ISO 10993-1
 ’90: CEN crear herramientas prácticas para que se pudieran aplicar
a la legislación Europea de productos sanitarios: la evaluación
biológica fue asignada al CEN/TC 206
 CEN/TC 206 coopera con ISO/TC 194
 1993-1996: CEN publica la series EN 30993
Biocompatibilidad y ISO 10993

 Hoy: ISO 10993 es una serie de normas consolidadas

internacional, reconocida en todo el mundo, fiable y en
continuo desarrollo
• Norma horizontal
• se compone, al día de hoy, de 19 partes distintas
• Están preparadas en colaboración por el Comité Técnico ISO/TC
194 y el comité técnico CEN/TC 206
• Son normas en continuo desarrollo:

ISO 10993 es una norma voluntaria, pero es muy difícil

encontrar una razón para no utilizarla
ISO 10993
ISO 10993
Biocompatibilidad y ISO 10993

EN ISO 10993-1: Es el punto de partida para una completa

evaluación.

Su enfoque ha evolucionado en el tiempo:

 Primera edición - 1992: “Guidance on selection of tests”
 Segunda edición – 1997: “Evaluation and testing”
 Tercera edición – 2003: “Evaluation and testing”
 Cuarta edición – 2009: “Evaluation and testing within a risk
management process”

Enfoque: Risk
Enfoque: “Checklist”
management
Biocompatibilidad y ISO 10993

El objetivo primario de la ISO 10993-1 es la protección de los seres

humanos en relación con los posibles riesgos debidos al uso de
productos sanitarios

Este enfoque combina la revisión de los datos existentes con la

selección de los ensayos necesarios.

Clasifica el producto sanitario en función de la naturaleza y duración

del contacto.

Es un método para diseñar una evaluación biológica minimizando el

uso de animales en los ensayos.
Biocompatibilidad y ISO 10993

Un protocolo estructurado de evaluación biológica debería ser

llevado a cabo y documentado para cada producto sanitario por un
técnico competente y debería considerar la evaluación de la
literatura existente.

Parte del proceso de diseño es el análisis del riesgo (ISO 14971)

La selección de los materiales tiene que considerar las ventajas /

desventajas y relevancia de:
 características fisicoquímicas de los varios posibles materiales
 datos históricos de uso clínico o datos en humanos
 datos existentes toxicológicos y de seguridad biológica sobre el
producto, los materiales, los productos de degradación y los
metabolitos
 procedimientos de ensayo
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Riesgos Biológicos

• Efectos a corto plazo

- Toxicidad aguda
- Irritación de ojos, piel, mucosas
- Sensibilización
- Hemocompatibilidad

• Efectos a largo plazo/efectos tóxicos específicos

- Efectos de toxicidad subcrónica y crónica
- Genotoxicidad
- Carcinogenicidad
- Efectos sobre la reproducción

Todos los potenciales riesgos se tienen que considerar pero no es

necesario ni práctico realizar todos los ensayos para estos riesgos

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ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

La evaluación biológica de un producto sanitario debe tener en

cuenta:

•Las condiciones de exposición del producto sanitarios y sus partes

- Naturaleza del contacto ¿cuánto invasivo?

- Duración del contacto ¿qué tiempo de contacto?
- Frecuencia del contacto ¿qué dosis/duración acumulada?

• La composición química
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

La evaluación biológica de un producto sanitario debe tener en

cuenta:

las siguientes características y propiedades del material:

 material(es) de fabricación
 aditivo(s), contaminantes de proceso y residuos  ISO 10993-7
 sustancias lixiviables  ISO 10993-17
 productos de degradación  ISO 10993-9, 13, -14, -15
 otros componentes y sus interacciones en el producto final
 características físicas del producto(forma, superficie, morfología,
porosidad, tamaño de partícula etc.)  TS/ISO 10993-19
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

CHECKLIST
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Superficie de contacto

Piel (sólo superficie de piel intacta)

ej. Electrodos, prótesis externas, vendas de compresión, etc.

Mucosas (contacto con mucosas):

ej. Lentillas, catéteres urinarios, dispositivos intravaginales e
intraintestinales, prótesis dentarias, profilácticos, etc.

Superficies heridas o comprometidas

ej. Apósitos para ulceras, quemaduras etc.
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Dispositivos de comunicación externa

Flujo sanguíneo, indirecto (contacto en un punto y que sirve como

conducto para la entrada en el sistema vascular)
Ej. equipos de administración de soluciones, equipos de transfusión de
sangre, etc.

Tejidos/hueso/dentina
Ej. Laparoscopios, artroscopios, sistemas de drenaje, cementos
dentales, material de obturación dental, grapas para piel, etc.

Circulación de la sangre
Ej. Catéteres intravasculares, electrodos de marcapasos temporales,
tubos y accesorios de diálisis, etc.
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Productos sanitarios implantables

• Tejido/ hueso
dispositivos principalmente a contacto con hueso
Ej. Clavos ortopédicos, placas, prótesis óseas, cementos óseos, etc.

dispositivo principalmente a contacto con tejidos y fluidos de los

tejidos
Ej. Marcapasos, dispositivos de suministro de medicamento, sensores
neuromusculares, implantes mamarios, dispositivos intrauterinos, etc.

• Sangre
Ej. Electrodos de marcapasos, válvulas cardiacas, injertos vasculares,
catéteres de administración de fármacos internos etc.
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Categorización por duración del contacto con el cuerpo:

 exposición limitada
• < 24 horas
 exposición prolongada
• más de 24 horas y menos de 30 días
 contacto permanente
• > 30 días

Categorías múltiples
 aplicar los ensayos más rigorosos
 considerar efectos cumulativos
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Seleccionar los ensayos sobre la base de toda la información

disponible sobre el material utilizado, datos de literatura (de
publicaciones científicas y médicas reconocidas), datos de ensayos
pre-clínicos y clínicos

Documentar la selección de los ensayos

Los ensayos se deberían realizar en el producto acabado o en

muestras representativas del producto acabado.

Tener en cuenta una re-evaluación si hay algún cambio:

• del producto
• del uso previsto
• riesgo de efectos adversos
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Los ensayos elegidos deberían ser:

• basados en la aplicación final del producto
• sensibles, precisos y exactos
• según GLP / bajo acreditación GLP (?)

Análisis y screening “in vitro” antes de realizar ensayos “in

vivo”

Considerar las pruebas pertinentes a la categoría de

producto, pero evaluar caso por caso para cada producto
sanitario
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES

Los ensayos adicionales de caracterización de materiales,

extractos, lixiviables se tienen que realizar cuando no hay
margen de seguridad suficiente.

Para evaluar cuando sean necesarios se puedes tener en

cuenta el siguiente árbol de decisiones que nos propone la
norma.
ISO 10993-1: PRINCIPIOS GENERALES
Necesidad de realizar estudios de
degradación?

Los estudios de degradación se deberían considerar cuando:

- El producto sanitario esta diseñado para ser bioabsorbible

- El producto sanitario tiene que ser implantado durante > 30 días

- Los materiales podrían ceder contaminantes químicos durante el

contacto con el cuerpo.
Necesidad de realizar los estudios Tóxico
cinéticos (TK)?

Los estudios TK se tendrían que considerar cuando:

• El producto sanitario está diseñado para ser bioabsorbible

• El dispositivo es un implante permanente y la biodegradación o

corrosión es conocida o probable y /o hay migración de
sustancias lixiviables

• Una cantidad considerables de productos de degradación

potencialmente tóxicos o reactivos es probable o conocido que
se liberan del dispositivos durante su uso clínico.
Interpretación de los datos y evaluación general
seguridad biológica – ISO 10993

Asesores expertos que tienen el conocimiento y experiencia necesaria

deberían determinar y documentar:
1. La estrategia y el contenido del programa para la evaluación biológica
del producto sanitario
2. Los criterios para determinar la aceptabilidad del material en función
del uso previsto, en línea con el plan de evaluación de riesgo.
3. La idoneidad de la caracterización de materiales
4. El fundamento de la selección y / o exención de pruebas
5. La interpretación de datos existentes y de los resultados de los
ensayos
6. La necesidad de eventuales datos adicionales para completar la
evaluación biológica
7. Conclusiones generales de seguridad biológica para el dispositivo
médico
Casos prácticos
Casos prácticos

Dispositivo de ortopedia – producto sanitario

Tipo de contacto: piel intacta

Duración del contacto: prolongada
Efectos biológicos a evaluar?
Casos prácticos
Casos prácticos

Lubricante vaginal – producto sanitario

Tipo de contacto: mucosa

Duración del contacto:
- menor de 24 h
- repetida
Efectos biológicos a evaluar?
Casos prácticos
Casos prácticos

Implante vascular – producto sanitario

Tipo de contacto: implante – sangre

Duración del contacto: permanente
Efectos biológicos a evaluar?
Casos prácticos
Casos prácticos

Producto para osteointegración – producto sanitario

Tipo de contacto: implante – hueso

Duración del contacto:
- permanente ?
- producto reabsorbible ?

Efectos biológicos a evaluar?

Casos prácticos
 Gracias

Claudia Dei Negri

Asesora técnica - Eurofins

e-mail: ClaudiaDeiNegri@eurofins.com
Tel. +34 934020576