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INTRODUCCIÓN
En 1875, Friedrich Sigmund Merkel, utilizando un microscopio óptico, descubrió un tipo
peculiar de célula de Merkel (MC) en la base de las clavijas rete de la epidermis de la piel
del hocico del cerdo y las llamó 'tastzellen' (células táctiles). Con la introducción de la
microscopía electrónica en la década de 1960, se han llevado a cabo numerosos estudios
microscópicos de electrones y se ha elucidado ampliamente la ultraestructura y distribución
de MC. El desarrollo y las funciones del MC siguen siendo enigmáticos. En cuanto a su
desarrollo, se han postulado dos ideas, es decir, la hipótesis del origen de la cresta neural y
la hipótesis del origen epidérmico. Además, se han propuesto varias funciones posibles para
los MC. En 1972, Cyril Toker describió por primera vez un tipo de cáncer de piel altamente
maligno con células que se asemejan a MC, y lo llamó MC carcinoma (MCC). Por lo tanto,
este artículo cubre las áreas de origen, distribución, ultraestructura, tinción, posibles
funciones de MC y MCC. Proporciona el estado actual de conocimientos y pensamientos
para investigaciones futuras en estas áreas. [1 ]
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ORIGEN
Existen dos hipótesis predominantes sobre el origen del desarrollo de MC: (1) la hipótesis
del origen de la cresta neural y (2) la hipótesis del origen epidérmico (Tachibana,
1995). Tweedle (1978) encontró MC en la epidermis anfibia que se había desarrollado a
partir de embriones a partir de los cuales se habían eliminado los tejidos precursores
neurales en etapas tempranas del desarrollo. Moll et al . (1990) también demostraron que
los MC desarrollados en la epidermis humana xenoinjertados en la dermis de ratones
desnudos que habían sido privados de elementos nerviosos. [ 1 , 2 , 3 ] Estos hallazgos
parecen apoyar la hipótesis del origen epidérmico. Sin embargo, Halata et al., (1990) y
Grim y Halata (2000) han especulado, sobre la base de los resultados de sus experimentos
quiméricos aviares, que los MC comparten su origen con elementos neurales. [ 4 ] Aunque
el origen de los MC sigue sin estar claro, parece probable que Las MC se diferencian de las
células madre en la epidermis, porque las MC diferenciadas probablemente no tienen
capacidad mitótica (Moll et al ., 1996; Tachibana et al ., 2000). [ 5 ] La teoría de la cresta
neural se basa principalmente en la observación de que los MC de la dermis fetal están
asociados con nervios pequeños amielínicos y en algunos casos se observaron MC
asociados a los nervios cruzando la lámina basal. [ 6]] El origen de los MC se debatió
durante más de 20 años. La evidencia de experimentos de injerto de piel en aves implica
que se derivan de la cresta neural, pero los experimentos en mamíferos ahora demuestran
un origen epidérmico. [ 7 ]
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DISTRIBUCIÓN
Los MC se encuentran en la piel y en algunas partes de la mucosa de todos los
vertebrados. En la piel de mamíferos, son células claras que se encuentran en el estrato
basal de la epidermis de aproximadamente 10 μm de diámetro. [ 3 ] Tiene tejido nervioso
inmediatamente subyacente y se presume que es una célula receptora sensible a la presión
neuronal especializada [ Figura 1 ]. Se observan comúnmente en la mucosa masticatoria,
pero generalmente están ausentes en el revestimiento de la mucosa. MCs difieren de otros
no-queratinocitos en que no son dendrítica. [ 4 ] MCs se concentran en las crestas
glandulares ecrinas de la piel lampiña y en Haarscheiben de piel peluda, dentro de las
agrupaciones similares a cintas de los folículos pilosos y en ciertos tejidos de la mucosa.
[ 8] Hay una gran variación del sitio en la densidad de los MC. El aspecto palmar de las
manos, los pies y las superficies plantares de los dedos de los pies, tiene una densidad
mucho más alta que cualquier otra parte del cuerpo. [ 9 ] Los MC se encuentran en números
elevados en el labio, el paladar duro anterior y la encía. [ 10 ] Las regiones más ricas en
MC están involucradas en la percepción táctil, enfatizando la supuesta función del receptor
sensorial de MC. Los MC son más numerosos en la piel expuesta al sol que en la piel
cubierta. [ 11 ]
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Figura 1
La célula de Merkel ubicada en la región del estrato basal, asociada con el axón del nervio (flecha
inferior). (Cortesía: James K Avery, Nancy Avery, Pauline F Steele, editoras, Desarrollo oral e
histología, Nueva York, Stuttgart: Thieme Medical Publishers, 2002)
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COLORACIÓN
Utilizando microscopía de luz rutinaria de piel humana teñida con hematoxilina y eosina (H
y E), los MC pueden identificarse poco. Los MC se pueden distinguir de otras células de la
epidermis mediante microscopía electrónica. Los gránulos de núcleo denso se tiñen
positivamente para los marcadores neuroendocrinos cromogrina A, enolasa neuronal
específica y sinaptofisina; estos marcadores pueden ser útiles como adjuntos de
diagnóstico. El polipéptido vasoactivo intestinal, la serotonina y la sustancia P muestran
una positividad variable. A nivel del microscopio óptico, el anti-citoqueratina 20 (anti-
CK20) proporciona el grado más alto de especificidad. [ 10 ] Otros métodos de
identificación con microscopía óptica se basan en la incorporación de colorantes
fluorescentes en los MC. Se sabe que los MC vivos incorporan quinacrina, [ 11]] que emite
una luz fluorescente bajo luz ultravioleta (UV). [ 12 ]
Por microscopía electrónica, la reacción de uranaffin se ha aplicado para identificar MCs
intraepiteliales de mamíferos. La reacción de Uranaffin se introdujo como una tinción
ultraestructural para la localización del nucleótido de adenina en organelos que almacenan
aminas biogénicas. [ 13 ]
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ULTRASTRUCTURA
La superficie de MC parece estar unida a la membrana basal que separa la epidermis de la
dermis y los hemidesmosomas se pueden observar con neuritas localizadas justo debajo de
la lámina basal. MC muestra lobulaciones o protuberancias espinales a veces llamadas
microvellosidades. Estas estructuras (hasta 50 en MC) pueden medir hasta 2.5 mm de
longitud (Moll et al ., 2005). [ 8 ] Las protrusiones similares a espinas de longitud
altamente variable unidas a los queratinocitos vecinos por relativamente pocos desmosomas
pequeños localizados en el cuerpo celular y ocasionalmente en los procesos
dendríticos. Las características ultraestructurales de MC son los gránulos secretores de
núcleo denso que se acumulan cerca de la unión de la fibra nerviosa [ Figura 2] Estos
gránulos tienen un núcleo denso de electrones, rodeado por un halo claro y una membrana
simple. Los gránulos de MCs miden alrededor de 80-120 nm (Winkelmann y Breathnach,
1973) o 100-140 nm de diámetro. [ 11 ] El citoplasma tiene baja densidad microscópica y
contiene un citoesqueleto de filamento intermedio flojo. [ 14 ]
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Figura 2
Microfotografía electrónica de la célula de Merkel en la capa basal del epitelio oral. El citoplasma
de esta célula está lleno de pequeñas vesículas densas situadas cerca de un axón nervioso amielínico
adyacente. Las puntas de flecha apuntan al sitio de la lámina basal. (Cortesía: Histología oral de
Antonio Nanci Tencate - Desarrollo, estructura y función, 7 ª edición St. Louis: Missouri Mosby,
una huella de Elsevier, 2008)
El CM posee una varilla intranuclear característica y generalmente se asocia con todo tipo
de organizaciones conocidas de terminaciones nerviosas sensoriales en la piel y posee
reacciones enzimáticas características en relación con las terminaciones nerviosas. [ 15 ]
Algunos de los MC establecen contacto con terminales nerviosas para formar Complejos
MC-neurita. [ 16 ] El contacto sináptico químico en la membrana presináptica en los
complejos MC-axón enfatiza la función receptora del MC. [ 17 ] Se han observado uniones
de tipo intermedio entre los axones terminales y MC (Watanabe, 2004 ). [ 18] Debe notarse
que una cantidad de MC no están asociados con el axón del nervio. Finalmente, los MC
están unidos a los queratinocitos vecinos por unos pocos desmosomas pequeños y
contienen melanosomas similares a los queratinocitos. Los melanosomas no se producen en
la MC, sino que se toman de los melanocitos, como en los queratinocitos. [ 19 ]
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FUNCIONES POSIBLES
Se han propuesto varias funciones posibles para el MC. Debido a su relación anatómica
íntima con el nervio sensorial; sus implicaciones en la transducción mecánica; función
secretora de la célula; varios tipos de neuropéptidos y proteínas específicas de neuronas se
han localizado en el MC. En adición; estudios inmunohistoquímicos recientes (IHC)
sugieren que los MC pueden tener funciones tróficas o inductivas en el desarrollo de
nervios periféricos y anlagen epidérmico. [ 1 ]
Somatosensación
MC complejo con aferentes somatosensoriales para formar receptores táctiles de adaptación
lenta; no está claro, sin embargo, si la transducción mecanosensorial ocurre en los MC, el
aferente somatosensorial o ambos. Un resultado anatómico clásico sugiere que los MC son
células sensoriales que transducen estímulos mecánicos y luego se comunican con aferentes
sensoriales a través de la neurotransmisión. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que los
CM son células sensoriales receptoras; una demostración definitiva de que los CM son
necesarios y suficientes para transducir el tacto esperan futuros estudios. [ 7 ]
Función endocrina
Se ha considerado que los MC son un miembro del sistema de captación y descarboxilación
del precursor de amina (APUD). Este sistema se define como una serie de células que
tienen funciones endocrinas, ya que secretan una variedad de pequeñas hormonas amínicas
o polipeptídicas. Almacenan las hormonas en gránulos citoplásmicos de núcleo denso de
pequeño núcleo que son visibles mediante microscopía electrónica. Se formuló la hipótesis
de que la morfología de los gránulos de núcleo denso era similar a la de los gránulos
secretores de las células endocrinas (Hartschuh y Grube, 1979). [ 9 ]
Chemosensation
Los MC pueden tener una función quimiosensible posible, en particular la función
nociceptiva, que están mediadas por terminaciones nerviosas libres. Sin embargo, no se han
identificado células sensoriales especializadas que subyazcan a las sensaciones de
irritación. El dolor también se transmite por terminaciones nerviosas libres en la piel glabra
y peluda humana (Reznik, 1996). La sustancia P y el péptido relacionado con el gen de
calcitonina (CGRP) liberado de complejos de neuronas MCs de ratas y monos son
consistentes con una respuesta a la irritación física o química (Tachibana et al ., 2001). Son
conocidos por ser los principales mediadores activos para transferir información
nociceptiva. [ 11 ]
Tipo trabecular
Las células se disponen en grupos claramente densos y trabéculas con cintas ocasionales,
las células individuales son redondas a poligonales y están dispuestas de forma compacta,
el citoplasma de la célula tumoral es comparativamente abundante y, a menudo bien
definido, la mitosis es de pocas a moderada, este tipo de el tumor generalmente se
encuentra adyacente a estructuras anexiales de la piel, particularmente folículos pilosos y es
el patrón histológico menos frecuente identificado. [ 29 ]
Tipo intermedio
Muestra un patrón de crecimiento sólido y difuso, las células están dispuestas menos
compactas y el citoplasma es menos abundante que en el tipo trabecular, se observan
mitosis y áreas focales de necrosis, estos tumores también aparecen adyacentes a los
anexos, pero pueden invadir la epidermis, esto es el subtipo histológico más frecuente
identificado, los tumores de este tipo pueden comportarse de una manera clínicamente más
agresiva que los del tipo trabecular. [ 30 ]
CONCLUSIÓN
Aunque los MC se han descrito ya en 1875, su naturaleza como células neuroendocrinas se
hizo evidente 100 años más tarde por microscopía electrónica. Los MC se encuentran en la
capa basal de la epidermis y se caracterizan por gránulos de núcleo denso. En la actualidad,
la mayoría de los estudios se centran en las funciones neuroendocrinas sugeridas de MC y
su posible transformación maligna en MCC. Los pacientes con MCC tienen un alto riesgo
de tumores malignos múltiples y deben examinarse de cerca en el momento del diagnóstico
para detectar otros posibles tumores. En comparación con otros cánceres de piel no
melanoma, MCC es agresivo y frecuentemente mortal. Sin embargo, la diseminación de
información sobre este tumor sigue siendo inadecuada incluso entre los especialistas.
El manejo de MCC es un desafío, ya que la terapia es de naturaleza diferente a la de otras
neoplasias de la piel y es controvertida en la literatura. Los patólogos deben conocer este
raro tumor primario de piel ya que las características inespecíficas de MCC conducen a un
largo diagnóstico diferencial que incluye carcinoma de células basales, carcinoma de
células escamosas, SCC, queratoacantoma, melanoma amelanótico, quistes epidérmicos,
linfoma y carcinoma metastásico de la piel.
El número de estudios que se centran en el desarrollo de una nueva terapia dirigida contra
el cáncer está en constante aumento y, por lo tanto, existe la esperanza de que en un futuro
próximo existan nuevos regímenes farmacológicos para pacientes con enfermedad de CCM
distante y sistémica. En particular, muchos grupos de estudio están buscando nuevas
estrategias para atacar el MCV, ya sea para prevenir la infección o para inhibir la
carcinogénesis inducida por virus.