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DE COAGULACION
Elaborado por:
Priscilla Bermúdez Meneses
Asistente-CIMED
Revisado por:
Dr. José Miguel Chaverri
Farmacéutico
Elaborado por:
Revisado por:
Junio, 2003
INDICE
INTRODUCCIÓN ………………………………………….………………………..…… i
CAPITULO I
Hemostasis sanguínea y coagulación …………..……………..………………………..... 1
• Vasoconstricción
• Agregación plaquetaria
• Coagulación sanguínea
• Mecanismos anticoagulantes normales
CAPITULO II
Anticoagulantes .....……………………………………………………………………… 10
• Heparina
• Anticoagulantes orales
CAPITULO III
Heparinas de bajo peso molecular …….....……………………………………………. 21
• Dalteparina
• Enoxaparina
• Nadroparina
• Tinzaparina
• Bemiparina sódica
• Fondaparinux sódico
CAPITULO IV
Fribinolíticos . …………………………………………………………………………… 32
• Alteplasa
• Anistreplasa
• Reteplasa
• Estreptoquinasa
• Urokinasa
CAPITULO V
Antiplaquetarios ……………........................................................................................... 36
• Aspirina (ácido acetil salicílico AAS)
• Diflusal
• Dipiramadol
• Ticlopidina
• Clopidrogel
Con el transcurrir de los años los conocimientos en las diversas ramas de medicina y
farmacología avanzan a pasos agigantados, es por tal razón que la educación continua se
ha convertido en un aspecto de primera necesidad para los profesionales en ciencias de la
salud. En este folleto tratamos de señalar los aspectos más importantes de los últimos
años relacionados con las afecciones o procesos que intervienen en la coagulación y los
detalles más importantes a recordar a la hora de evaluar pacientes y la terapéutica a la
cual estos se vean sometidos. Citaremos aspectos importantes como la sangre, sus
funciones, componentes y demás alteraciones que esta puede sufrir a la hora de regular de
manera efectiva la hemostasis en presencia de algún proceso patológico o no, aparte de
las nuevas tendencias en el abordaje farmacológico así como los fármacos más utilizados
en la terapéutica tradicional en los últimos años.
Vasoconstricción
La agresión física a un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil del músculo liso
vascular y se produce por tanto un estrechamiento del vaso. Las vasoconstricción en las
arteriolas o en las arterias pequeñas lesionadas puede llegar a obstruir totalmente la luz del
vaso y a detener el flujo sanguíneo. La contracción del músculo liso vascular está causada
probablemente por un estímulo mecánico directo producido por el objeto penetrante, así
como por la estimulación mecánica de los nervios perivasculares (1).
Agregación plaquetaria
Las plaquetas se adhieren al área lesionada de la pared vascular y forman agregados,
denominados tapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierre
hemostático estimulados por la liberacion a nivel del endotelio del Factor de Von
Willenbrand. Las plaquetas también liberan factores que aumentan la vasoconstricción (p.
ej. serotonina, tromboxano A2), inician la reparación de la pared vascular (factor de
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crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la
membrana y componentes para la formación de complejos enzima-cofactor en las
reacciones de coagulación de la sangre (2).
Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre sí hasta que se rompe
el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La
adhesión plaquetaria requiere la secreción por parte de las células endoteliales de una
proteína denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared
vascular como en el plasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptor
glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoproteína Ib) (2).
Coagulación sanguínea
Las reacciones de coagulación sanguínea constituyen el segundo elemento clave del cierre
hemostático: el coágulo de fibrina. Éste irradiando desde el tapón hemostático y anclándolo
a al vez, añade el volumen preciso para el cierre. La nomenclatura de los componentes de
estas reacciones se muestra en la tabla No 1 (2).
Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cimógeno de alto peso
molecular o precalicreína no sangran de forma anómala, mientras que aquellas con déficit
hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias (el déficit de factor
XI se hereda como rasgo autosómico recesivo y es especialmente frecuente en los judíos
Ashkenazi). Por esta razón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado de
activación del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicreína y el cimógeno
de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX
(hemofilia B) sangran intensamente; en consecuencia la formación del activador del factor
X por el complejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una
hemostasia normal (2, 3, 5).
A continuación se presentan los factores de coagulación y el mecanismo por medio del cual
logran la formación de la red de fibrina entrecruzada (4)
Ca+2
XI XIa
IX IXa
VIII
X Xa X
XIII
XIIIa
Componente Características
Factores plasmáticos
I. Fibrinógeno Precursor de la fibrina
II. Protrombina Precursor de la proteasa sérica trombina, que convierte el fibrinógeno en
fibrina, activa los factores V, VII y XIII y, cuando se une a la
trombomodulina, activa la proteína C. Dependiente de la vitamina K.
V. Proacelerina Cuando se activa a factor Va, actúa como cofactor de la enzima factor Xa
en el complejo factor Xa / Va / fosfolípido, que activa la protrombina.
Presente en los gránulos alfa plaquetarios inactivado por la proteína C
activada.
VII. Proconvertina Se une al factor tisular y, posteriormente, se activa hasta formar el
componente enzimático del complejo factor VIIa/factor tisular, que activa
lo factores IX y X. Dependiente de la vitamina K.
VIII.Globulina antihemofílica Cuando se activa a factor VIIIa, actúa como cofactor del factor enzimático
IXa en el complejo factor IXa / VIIIa / fosfolípido, que acitva el factor X.
Inactivada por proteína activada. Tiene propiedades comunes con el factor
V. Circula en el plasma unido al factor von Willebrand.
IX. Factor Christmas Cuando se activa a factor IXa, funciona como la enzima del complejo
factor IXa/Va/fosfolípido, que activa el factor X. Dependiente de la
vitamina K.
X. Factor Stuart Cuando se activa a factor Xa, actúa como enzima del complejo factor
Xa/Va/fosfolípido, que activa la protrombina. Dependiente de la vitamina
K.
XI. Precursor de la tromboplastina Cuando se activa a factor XIa, activa el factor IX en una reacción que no
plasmática requiere cofactor a excepción de iones Ca2+. Circula como un complejo
bimolecular con el cimógeno de alto peso molecular.
Precalicreína, factor Fletcher Participa en una reacción recíproca de activación por contacto en la que se
ativa a calicreína por el factor XIIa; la calicreína cataliza seguidamente la
activación del factor XII a factor XIIa. Circula como un complejo
biomolecular con el cininógeno de alto peso molecular.
Cininógeno de alto peso molecular Circula como un complejo biomolecular con el factor XI o la precalecreína.
Cuando se fija sobre una superficie de carga negativa, adsorbe al factor XI
y a la precalicreína sobre la superficie.
XII. Factor Hageman, factor de Cuando se activa a factor XIIa por superificies de carga negativa o por la
contacto calicreína, activa la precalicreína y el factor XI en las reacciones de
activación por contacto, desencadenando la coagulación sanguínea in vitro.
XIII. Factor estabilizador de la Cuando se activa por la trombina, cataliza la formación de enlaces
fibrina peptídicos entre las moléculas de fibrina, contribuyendo a estabilizar el
coágulo.
Proteína C Cuando se activa por la trombina unida a la trombomodulina, inhibe por
proteólisis la actividad del cofactor de los factores VIIIa y Va, en una
reacción que requiere proteína S y fosfolípido como cofactores.
Dependiente de vitamina K.
Proteína S Existe en el plasma como proteína S libre y proteína S unida a la proteína
fijadora de C4b del sistema de complemento. La forma libre actúa como
cofactor de la proteína C activada. Dependiente de la vitamina K
Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneos pequeños hacen que la sangre
entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de células
localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la
formación del complejo factor VII/factor tisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la
fijación al factor tisular posibilita que una mínima concentración del factor Xa convierta de
forma rápida y preferente al factor VII fijado al cimógeno en factor VIIa y 2) el factor
tisular actúa como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor
VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX y X (2).
Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste en activar el factor X, la
exposición del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos
factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolípido.
Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vías de activación del factor X.
Probablemente debido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a
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medida que avanza el proceso de la coagulación, por un mecanismo que depende del factor
Xa. En consecuencia, el factor Xa desempeña un papel regulador dual en la coagulación
dependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reacciones al convertir el factor VII
fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor
cantidad de factor Xa, las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor plasmático
denominado inhibidor de la vía del factor tisular (2).
Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas
plasmáticas (antitrombina, macroglobulina α2, antiproteasa α1 y cofactor II de la heparina)
son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es la
antitrombina, la cual es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de
las vías intrínseca y común (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que la
antitrombina pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantáneos de las enzimas
claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto terapéutico de la
heparina). Los proteoglucanos heparán sulfato sintetizados por células endoteliales
estimulan la actividad de la antitrombina (2, 3).
ANTICOAGULANTES
Heparina
La heparina potencia al acción de la antitrombina y por ello inactiva la trombina (así como
inactiva los factores de la coagulación IX, X, XI, XII y la plasmina) (12, 14) y previene la
conversión del fibrinógeno en fibrina; la heparina además estimula la liberación de la lipasa
lipoproteína (lipasa lipoproteína que hidroliza los triglicéridos a glicerol y ácidos grasos
libres) (12).
Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden estar en riesgo de
desarrollar un nuevo trombo (Síndrome de Trombo Blanco). Pueden presentarse reacciones
de hipersensibilidad. La osteoporosis puede ocurrir después de un tratamiento de largo
plazo (>6 meses). Debe monitorearse la hipercalemia (12). Es necesario descontinuar la
terapia y considerar otras alternativas si el conteo plaquetario es <100000/mm3 (12, 14). En
pacientes con más de 60 años de edad se requiere de una disminución de la dosis de
heparina (12).
La heparina no cruza la placenta y no se excreta en la leche materna (12, 14). Sin embargo hay
casos descritos de desarrollo rápido (2-4 semanas) de osteoporosis grave y alteraciones
vertebrales en mujeres lactantes tratadas con heparina (14). Presenta un metabolismo
hepático; se cree que es parcialmente metabolizada en el sistema de retículo endotelial. Su
vida media de eliminación promedio es de 1,5 horas con un rango de 1-2 horas (12); la
misma se ve afectada por la obesidad, función renal, función hepática, malignidad,
presencia de embolismo pulmonar e infección (3, 12).
La heparina en dosis altas puede interferir con la agregación plaquetaria, y así prolongar el
tiempo de sangrado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la heparina
contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La heparina
“limpia” el plasma lipémico in vivo al causar la liberación de lipoproteínlipasa hacia la
circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres.
La depuración del plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores
a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de
rebote después de que se suspende la administración de heparina (3).
Anticoagulantes orales
Los anticoagulantes orales son antagonistas orales de la vitamina K (3). La vitamina K tiene
una función en la coagulación al actuar como cofactor para la carboxilación gamma
postraslación de los cimógenos II, VII, IX y X (6).Los factores de la coagulación II, VII, IX
y X, así como las proteínas anticoagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el hígado
y no tienen actividad biológica a menos que 9 a 12 de los residuos de ácido glutámico
aminoterminal estén carboxilados. Los residuos γ-carboxiglutamato (Gla) confieren
propiedades de unión a Ca2+ a esas proteínas, que son esenciales para el armado de un
complejo catalítico eficiente (3, 6). Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxígeno
molecular, vitamina K reducida y una forma precursora de la proteína blanco que contiene
un sitio de reconocimiento propeptídico. Se cataliza en el retículo endoplásmico rugoso
mediante una proteína de 758 residuos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y
caracterizado. La carboxilación se acopla de manera directa con la oxidación de vitamina K
en epóxido (3).
Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo
carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico después de que se inicia o ajusta
el tratamiento, depende de su tasa de depuración individual. Debido a la vida media
prolongada de algunos de los factores de coagulación, en particular el factor II, el efecto
antitrombótico completo después del inicio del tratamiento con warfarina no se alcanza
durante varios días, aún cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco
después de la administración, debido a la reducción más rápida de factores de vida media
más breve, en particular el factor VII (3).
No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre ningún factor particular de la
coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo
hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina
y, en menor grado, de factor X (3).
Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia
en pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el
desplazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por fenilbutazona,
sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestión
aguda de etanol (3).
La deficiencia relativa de vitamina K puede deberse a una dieta inadecuada (p.ej., pacientes
recién operados que reciben líquidos por vía parenteral), en especial cuando está aunada a
la eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino
sintetizan la vitamina K, de modo que son fuente importante de esta vitamina; de ahí que
los antibióticos puedan generar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en
pacientes bien controlados que reciben warfarina (3).
La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complicación rara del tratamiento con
anticoagulantes orales. Este síndrome se notó por primera vez en 1943, se caracteriza por la
aparición de lesiones cutáneas 3 a 10 días después de que se inicia el tratamiento. Esta
reacción rara se ha observado con diferentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En
muchos casos, los pacientes que presentan lesiones durante un período de tratamiento
pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones similares.
Warfarina
• Dicumarol
El dicumarol, el primero en aislarse de los anticoagulantes orales, fue también el primero en
ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez se utiliza, porque se absorbe con
lentitud y de manera errática, y en muchos casos genera efectos adversos gastrointestinales.
Se administra en dosis de sostén de 25 a 200 mg/día. El inicio de acción, según se deduce
del PT, es de uno a cinco días, y su efecto dura 2 a 10 días después de la interrupción (3).
• Derivados de la indandiona
La anisindiona (MIRADON) está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene
cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embargo, no ofrece ventajas claras y
puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN,
PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en algunos países. A las pocas
semanas de iniciado el tratamiento puede despertar reacciones de hipersensibilidad graves,
a veces mortales, lo que impide recomendar su uso (3).
• Raticidas
La bromaiolona, brodifacum, difenadiona, clorofacinona y pindona son fármacos de
acción prolongada (la prolongación del TP puede persistir semanas). La importancia de
estos compuestos radica en que se les encuentra en algunos casos de envenenamiento
accidental o intencional (3).
TVP recurrente:
El diagnóstico de la TVP recurrente es todavía una dificultad. Alrededor del 33% de los
pacientes que han presentado un episodio inicial de TVP, presentarán en el siguiente año,
signos y síntomas que sugieren recurrencia de la enfermedad. La terapia anticoagulante NO
ES RECOMENDADA en estos casos (7).
Tratamientos no farmacológico
Interrumpción quirúrgica
La interrupción o “bloqueo” quirúrgico en la vena cava inferior, con el propósito de
prevenir la embolia pulmonar se introdujo en la primera mitad del siglo pesado. Sin
embargo, nunca se estableció como tal por la morbilidad asociada con la necesidad de un
procedimiento quirúrgico retroperitoneal mayor para ligar la vena cava (7).
Trombectomía
Consiste en la eliminación de un trombo de un vaso sanguíneo mediante cirugía de urgencia
al objeto de restaurar la circulación del área afectada (13, 15). Este procedimiento ha sido
propuesto en trombosis venosa proximal aguda con una duración menor a 7 días. Sin
embargo se asocia con retrombosis en el período post-operatorio en muchos pacientes .
Debe restringirse su uso en pacientes con trombosis venosa masiva y con isquemia de las
extremidades (7).
No existen muchos estudios sobre estos filtros, pero recientemente se hizo un estudio
randomizado en pacientes con TVP; se tenían dos grupos, uno con pacientes a los cuales se
les insertó de forma permanente el filtro de la vena cava y otro grupo sin filtro. Después de
2 años, se obtuvieron los siguientes resultados para el grupo con filtro: disminución
(estadísticamente no significativa) de la incidencia de embolia pulmonar , aumento
(estadísticamente significativo) en la incidencia de TVP recurrente. Por tanto, el uso de los
filtros de la vena cava NO SE RECOMIENDA en pacientes con TVP (7).
Anticoagulantes convencionales
Son el tratamiento de elección para la gran mayoría de los pacientes con tromboembolismo
venoso. La terapia con anticoagulantes orales como único medicamento, está asociado a
una serie de complicaciones o efectos secundarios inaceptables. Por eso, para prevenir la
extensión del trombo, el tromboembolismo pulmonar y las recurrencias, la práctica estándar
es el administrar heparina no fraccionada, en dosis ajustadas, vía IV por 5-10 días, en
combinación con anticoagulantes orales por un período de al menor 3 meses (7).
Heparinas de bajo peso molecular (LMWH por sus siglas en inglés Low molecular weight
heparin)
Las LMWH que se conocen hasta el momento, y sus respectivas dosis para el tratamiento
de la TVP son:
*Dalteparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Enoxaparina 100 U/Kg cada 12 horas
*Nadroparina 90 U/Kg cada 12 horas
*Tinzaparina 175 U/Kg una vez al día (9).
No existe equivalencia específica en las unidades de cada una de ellas y los resultados
obtenidos con algunas de ellas no son extrapolables a las otras.
• Dalteparina
Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda, la cual puede conducir a
embolismo pulmonar, en pacientes que requieren cirugía abdominal los cuales están en
riesgo de complicaciones tromboembólicas (pacientes mayores de 40 años, pacientes con
enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar y
procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia general y que tardan más de 30 min);
en la prevención de TVP en pacientes que experimentan cirugía de cadera; tratamiento
agudo de angina inestable; prevención de complicaciones isquémicas en pacientes con
terapia concurrente con aspirina (12, 17).
Entre las reacciones adversas que pueden observarse se encuentran a nivel hematológico el
sangrado con una incidencia del 3-5%; mientras que a nivel local puede presentarse dolor
en el sitio de inyección (en más de un 12%) y formación de hematoma en el sitio de
inyección (0,2-7%). Con una incidencia inferior al 1% se observan reacciones alérgicas
(fiebre, prurito, rash, reacción en el sitio de inyección), reacción anafiláctica, sangrado
gastrointestinal, entre otros (12, 17).
El riesgo de sangrado con dalteparina se ve incrementado con drogas que alteran la función
plaquetaria (aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel), anticoagulantes orales y
agentes trombolíticos. Aunque el riesgo de sangrado puede ser aumentado durante la
terapia concurrente con warfarina, la dalteparina es comúnmente continuada durante la
iniciación de la terapia con warfarina para garantizar la anticoagulación y para proteger
contra posible hipercoagulabilidad transitoria (12).
• Enoxaparina
Es empleada en la prevención de la trombosis venosa profunda después de cirugía de
reemplazo de cadera o rodilla o de cirugía abdominal en pacientes con riesgo de
complicaciones tromboembólicas (los pacientes de alto riesgo incluyen aquellos que
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presentan uno o más de los siguientes factores: >40 años, obesidad, anestesia general por
más de 30 min, enfermedades malignas, historia de trombosis venosa profunda o
embolismo pulmonar). También es utilizada en la prevención de complicaciones
isquémicas de angina inestable (12, 17).
Debe emplearse con precaución en pacientes con falla renal severa (no ha sido estudiado).
La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Utilizar con
cuidado en pacientes mayores pues puede ocurrir una retraso de la eliminación. La heparina
puede causar hipercalemia al afectar la aldosterona. Debe descontinuarse la terapia si el
conteo plaquetario es <100000/mm3 (12).
Entre los efectos adversos que se presentan con una incidencia del 1-10% pueden
mencionarse a nivel dermatológico el eritema y la contusión; el sistema nervioso central se
ve afectado por fiebre (5-8%), confusión y dolor; se observa hemorragia (5-13%),
trombocitopenia (2%) y anemia hipocrómica (2%) a nivel hematológico; hay incremento de
ALT/AST a nivel hepático; diarrea y náusea (3%) en el sistema GI; a nivel local puede
presentarse hematoma en el sitio de inyección (9%) y reacciones locales (irritación, dolor,
equimosis y eritema) (12).
• Nadroparina
La nadroparina es un anticoagulante con estructura de mucopolisacárido
(glucosaminoglucano) sulfatado, formado por cadenas de 7-27 monosacáridos, que actúa
potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de coagulación Xa y
más débilmente (relación de 3,2:1, equivalente al 30-35%) sobre los factores IIa (trombina),
IXa y XIa (14).
• Tinzaparina
Es utilizada en el tratamiento de trombosis venosa profunda sintomática aguda, con o sin
embolismo pulmonar, en conjunto con warfarina sódica (12, 17). La principal actividad
inhibitoria de la tinzaparina se da a través de la antitrombina. Su actividad antifactor Xa es
aproximadamente 100 int. unid/mg (12). La tinzaparina tiene una alta actividad antiXa, pero
un relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada con la
heparina no fraccionada. La proporción de la actividad antifactor Xa contra la actividad
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antifactor IIa para la tinzaparina es de 2±0,5. Sin embargo; otros mecanismos pueden estar
involucrados, ya que la tinzaparina potencia la inhibición de diversos factores de la
coagulación activados (17).
Los pacientes con anestesia neuraxial reciente o anticipada (anestesia epidural o espinal)
están en riesgo de sufrir hematoma epidural o espinal y parálisis subsecuente. Debe
considerarse el riesgo contra el beneficio previo a la anestesia neuraxial; el riesgo se ve
incrementado por agentes concomitantes que pueden alterar la hemostasis, así como las
punciones epidural y espinal traumáticas o repetidas. No debe ser empleada de forma
intercambiable (unidad por unidad) con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular
(12)
. Deben monitorearse los signos y síntomas de sangrado. Algunos pacientes se
encuentran en riesgo mayor de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis
bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o heredados; hipertensión severa no
controlada; enfermedad hepática severa; trombocitopenia o defectos plaquetarios; pacientes
que experimentan procedimientos invasivos; sangrado GI reciente; retinopatía diabética o
hipertensiva; entre otros (12).
El sangrado es el principal efecto adverso de la tinzaparina, al igual que sucede con el resto
de anticoagulantes. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo
depende de múltiples variables (12) Entre los efectos adversos que presentan una incidencia
superior al 10% se encuentran: a nivel hepático un incremento de ALT (13%) y a nivel
local se observa hematoma en el sitio de inyección (16%). Por otra parte, el sistema
nervioso central puede verse afectado por confusión, mareos, fiebre (2%), cefalea e
insomnio; a nivel cardiovascular se presenta angina pectoris, dolor de pecho (2%),
hipertensión, hipotensión y taquicardia; el sistema GI experimenta constipación (1%),
dispepsia, flatulencia, náusea (2%), desorden gastrointestinal no específico y vómito (1%);
entre otros (12).
Las drogas que afectan la función plaquetaria (aspirina, AINEs, ticlopidina, dipiridamol,
clopidogrel, sulfinpirazona, dextrano) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. Los
agentes trombolíticos aumentan el riesgo de hemorragia. El riesgo de sangrado puede verse
incrementado durante la terapia concurrente con warfarina. La tinzaparina es comúnmente
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continuada durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulación y
para proteger de posible hipercoagulabilidad transitoria (12)
• Bemiparina sódica
La bemiparina es una heparina de bajo peso molecular que interfiere con el proceso natural
de la coagulación de la sangre al actuar sobre la trombina (18). Sus indicaciones terapéuticas
incluyen la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes sometidos a cirugía
general de riesgo moderado o a cirugía ortopédica de alto riesgo (18, 19); prevención de
trombosis venosa profunda en pacientes no quirúrgicos con riesgo elevado o moderado y
prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en pacientes de
hemodiálisis (18).
Principio activo / mL de
Presentación Principio activo / jeringa
solución
Bemiparina 2500 UI / 0,2 mL Bemiparina sódica (D.C.I.) 2500 UI (antifactor Xa)*
jeringa precargada 12500 UI (anti Xa)
Existe una serie de precauciones que el paciente debe tomar en cuenta si está en tratamiento
con bemiparina sódica, entre ellas pueden mencionarse:
Los efectos adversos de este medicamento son, en general, poco frecuentes pero pueden ser
importantes. La bemiparina puede causar hemorragias, que en ocasiones se pueden
presentar como sangrado en la orina o en las heces. Raramente puede ocasionar
manifestaciones alérgicas como prurito, asma, rinitis o urticaria; además de hematomas o
enrojecimiento de la piel en el sitio de la inyección (18, 19). Existe riesgo de trombocitopenia
en casos excepcionales (19).
• Fondaparinux Sodico
Existe en el mercado además el Pentasacarido, El Fondaparinux Sódico el cual es la
porción pentasacarida que posee la actividad anticoagulante propiamente dicha, este ha
demostrado grandes ventajas sobre ciertas heparinas de Bajo Peso o obviamente sobre las
no fraccionadas, le falta eso si mas evidencia que justifique su utilidad en ciertas
indicaciones pero las espectativas del medicamento son altas con respecto a su
funcionalidad y eficacia.
FRIBINOLÍTICOS
Existe una buena evidencia de que la terapia fibrinolítica acelera la lisis de los trombos,
especialmente en pacientes donde los síntomas se establecieron con rapidez. Sin embargo,
dado el alto riesgo que corren los pacientes de presentar hemorragias (unas 3-4 veces más
que con los anticoagulantes orales), el uso de los fibrinolíticos deben restringirse a
pacientes que presentan trombosis venosa masiva de los miembros o síndromes coronarios
agudos de alto grado amenazador para la vida (7). Los medicamentos llamados fibrinolíticos
son los que actúan a nivel de la conversión de plasminógeno inactivo a plasminógeno
activo o plasmina, mediado por el activador de plasminógeno tisular (t-PA) (10, 11).
• Alteplasa:
Este activador tisular de plasminógeno humano, de origen recombinante (rt-PA), es una
glucoproteína que activa el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidrolizará las redes
de fibrina que constituyen el trombo sanguíneo (12, 14). Tras la administración IV, la alteplasa
permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio, produciéndose la activación al
conjugarse con la fibrina (14). Empleado en el manejo de infarto agudo de miocardio por la
lisis de trombos en arterias coronarias; manejo de embolismo masivo pulmonar agudo (12, 14).
• Anistreplasa
Es un trombolítico constituido por un complejo acilado (p-anisoil) de plasminógeno y
estreptoquinasa que actúa activando el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza
las redes de fibrina que forman del trombo sanguíneo. Tras la administración, el radical
acilo se libera lentamente quedando libre el complejo capaz de activar el plasminógeno. La
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acilación del complejo permite mantener el efecto trombolítico durante un período
relativamente prolongado, haciéndolo selectivo sobre el trombo formado (14). Se indica para
el infarto de miocardio agudo. La eficacia depende del tiempo transcurrido desde la
aparición de los síntomas y la administración del medicamento. El efecto máximo se
obtiene si se administra dentro de las primeras 6 horas (14). No se recomienda su uso en
pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, accidentes cerebrovasculares recientes
(2 a 3 meses), cirugía o traumatismo reciente, hipertensión grave (superior a 210/115 mm
de Hg), úlcera péptica reciente, pancreatitis aguda y/o endocarditis bacteriana, entre otros
(14)
.
• Reteplasa
Esta forma no glucosilada del tPA producida por tecnología de ADN recombinante
utilizando E. coli, inicia la fibrinólisis local de las redes de fibrina constituyentes del
trombo sanguíneo y activa la conversión del plasminógeno a plasmina para hidrolizar (12, 14).
Puede reducir los niveles de fibrinógeno en un 60-80% dependiendo de las dosis. El nivel
de fibrinógeno se normaliza en un plazo de 2 días (14).
Se utiliza en el manejo del infarto agudo de miocardio, en las 12 primeras horas después de
la aparición de los síntomas; mejora la función ventricular (12, 14). Se encuentra
contraindicado en pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica, alteraciones
hemorrágicas, neoplasias intracraneales, hipertensión arterial severa o no controlada, entre
otros (12, 14). El sangrado es el efecto adverso más frecuentemente asociado. en más de un
10% de los casos, a nivel local puede observarse sangrado en el sitio de inyección (4,6 a
48,6%).Para las siguientes condiciones el riesgo de sangrado es mayor y debe sopesarse el
uso de reteplase contra los beneficios de la terapia: cirugía mayor reciente (10 días),
enfermedad cardiovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, defectos
hemostático, embarazo, entre otros (12).
Como con todas las drogas que afectan la hemostasis, el principal efecto adverso asociado a
este agente fibrinolítico es el sangrado (12).
• Urokinasa
La urokinasa es una enzima con propiedades fibrinolíticas que promueve la trombólisis por
activación directa del plasminógeno a plasmina para así degradar la fibrina, fibrinógeno y
otras proteínas plasmáticas procoagulantes (12, 14).
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Uso aprobado para el tratamiento de trombosis venosa profunda, infarto al miocardio,
embolia pulmonar. El medicamento no permite la lisis del trombo, si este tiene más de 1
semana de haberse formado (12, 14).
Al igual que con el resto de fármacos que alteran la hemostasis, el sangrado es el principal
efecto adverso asociado a la urokinasa. En las siguientes condiciones debe sopesarse el uso
contra los beneficios a obtenerse: hipertensión, endocarditis bacteriana subaguda, defectos
hemostáticos, cirugía mayor reciente (10 días), enfermedad cardiovascular, sangrado
gastrointestinal o genitourinario reciente, entre otros (12). Los anticoagulantes orales
(warfarina), heparina, heparinas de bajo peso molecular y drogas que alteran la función
plaquetaria (tales como: los AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas
IIb/IIIa) pueden potenciar el riesgo de hemorragia. El ácido aminocaproico (agente
antifibrinolítico) puede disminuir la efectividad de la terapia trombolítica (12).
Cabe aclarar que ambos medicamentos autorizados en USA para el tratamiento de la TVP
son fibrinolíticos de I generación, no específicos de la fibrina.
ANTIPLAQUETARIOS
Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia
máxima en dosis de 81 a 325 mg. Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina, prostaglandina
La aspirina puede incrementar los niveles séricos / toxicidad del metotrexate (depresión de
la médula ósea) (12, 14) y puede desplazar al ácido valproico de sus sitios de unión, lo que
puede resultar en toxicidad. Los AINEs y la aspirina aumentan los efectos adversos
gastrointestinales (ulceración). La aspirina con anticoagulantes orales (warfarina), agentes
trombolíticos, heparina, heparinas de bajo peso molecular y agentes antiplaquetarios
(ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, AINEs, y antagonistas IIb/IIIa) pueden aumentar el
riesgo de sangrado. Los tiempos de sangrado pueden ser adicionalmente prolongados con
verapamilo. Los efectos de los antiguos agentes sulfonilurea (tolazamida, tolbutamida
pueden ser potenciados debido al desplazamiento de las proteínas plasmáticas. Este efecto
no parece ser clínicamente significativo para los agentes sulfonilurea recientes (gliburida,
glipizida, glimepirida) (12).
• Dipiridamol
Este inhibidor de la agregación plaquetaria impide la acción de la adenosina deaminasa y
fosfodiesterasa, lo que causa la acumulación de la adenosina, nucleótidos de adenina y
AMP cíclico (adenosina 3´,5´- monofosfato) estos mediadores entonces inhiben la
agregación plaquetaria y puede generar vasodilatación; también puede estimular la
liberación de prostaciclina o PGI2; puede ocasionar vasodilatación coronaria (3, 12, 14).
Deberá hacerse un especial control clínico en ancianos y en pacientes con úlcera péptica,
hipotensión, migraña e hipovolemia. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el
manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante las primeras semanas de tratamiento
(14)
.
Debe usarse con precaución en pacientes que pueden encontrarse en riesgo de incremento
de sangrado. Considerar descontinuar 10-14 días antes de cirugía electiva. Debe emplearse
con cuidado en mezclas con otras drogas antiplaquetarias. Usar con cuidado en pacientes
con enfermedad hepática severa (la experiencia es limitada). Puede causar reacciones
hematológicas mortales, incluyendo neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia púrpura
trombótica (TTP) y anemia aplásica. Debe mantenerse una rutina de monitoreo, hay que
monitorear signos o síntomas de neutropenia incluyendo el conteo de WBC. Debe
descontinuarse si el conteo absoluto de neutrófilos cae a < 1200/mm3 o si el conteo
plaquetario cae a < 80000/ mm3 (12).
Como con el resto de drogas que afectan la hemostasis, el sangrado está asociado a la
ticlopidina. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier sitio. El riesgo depende
de múltiples variables, incluyendo el uso de múltiples agentes que alteren la hemostasis y la
susceptibilidad del paciente. Entre los efectos adversos que inciden en más de un 10% se
encuentran, a nivel endocrino y metabólico, un incremento en el colesterol total (aumentos
desde un 8-10% en un mes de terapia) (12), y a nivel gastrointestinal se observa diarrea en un
13% (3, 12, 14).
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La ticlopidina es sustrato de la enzima CYP3A3/4; es una posible inhibidora de la enzima
CYP1A2, potente inhibidora de la CYP2C19 y débil inhibidora de la enzima CYP2D6 (12).
Este medicamento puede incrementar la efectividad/toxicidad de la aspirina, los
anticoagulantes, la teofilina y AINEs. La cimetidina puede elevar los niveles sanguíneos de
ticlopidina. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden verse incrementados con la
ticlopidina (se han reportado casos) (12).
• Clopidogrel
Este inhibidor de la agregación plaquetaria reduce los eventos arteroescleróticos (infarto de
miocardio, muerte vascular) en pacientes con arteroesclerosis documentada por infarto de
miocardio (MI), ataque reciente o enfermedad arterial periférica establecida; prevención de
complicaciones trombóticas después de procedimientos coronarios; síndrome coronario
agudo (angina inestable) (12) asociado o no a AAS. Las mejores experiencias se obtienen al
administrar concomitantemente estos fármacos, sobretodo en el manejo de eventos
secundarios asociados a sindromes coronarios agudos, Stroke, o AVC ( The Cure Study ).
Como sucede con los otros fármacos que puede afectar la hemostasis, el sangrado se
encuentra asociado al clopidogrel. La hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier
sitio. El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos
agentes que alteran la hemostasis y la susceptibilidad del paciente (12).
• Abciximab
El abciximab es un agente antiplaquetario, inhibidor de la agregación e inhibidor de la
glicoproteína IIb/IIIa. Empleado en la prevención de complicaciones cardiacas isquémicas
agudas en pacientes de alto riesgo por cierre abrupto del vaso coronario tratado y en
pacientes en riesgo de restenosis (12); se utiliza junto con la heparina para prevenir
complicaciones cardiacas isquémicas en pacientes con angina inestable que no responden a
la terapia convencional cuando una intervención coronaria percutánea está dispuesta para
dentro de 24 horas (12, 14).
Los datos clínicos indican que el riesgo de mayor sangrado debido a la terapia con
abciximab puede verse elevado cuando se presentan las siguientes condiciones (12):
Pacientes con peso inferior a los 75 kilogramos
Pacientes mayores (edades superiores a los 65 años)
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Historia de enfermedad gastrointestinal previa
Terapia trombolítica reciente
Como sucede con todos los fármacos que pueden afectar la hemostasis, el sangrado está
relacionado al abciximab. La hemorragia puede presentarse virtualmente en cualquier sitio.
El riesgo depende de múltiples variables, incluyendo el uso concurrente de diversos agentes
que alteran la hemostasis y de la susceptibilidad del paciente (12). Entre las reacciones
adversas se encuentran con una incidencia superior a un 10% pueden mencionarse a nivel
cardiovascular la hipotensión (en un 14,4%) y dolor de pecho (11,4%); en el sistema
gastrointestinal se observa náusea en un 13,6%; a nivel neuromuscular y esquelético puede
presentarse dolor de espalda (17,6%), mientras que se observa hemorragia menor (4,0 a un
16,8%) a nivel hematológico (12).
En cuanto a los efectos clínicos en el feto, no se conoce si el abciximab puede causar daño
fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad
reproductiva (12, 14). Se desconoce si el abciximab se excreta en leche materna por lo que es
aconsejable interrumpir la lactancia (14).
• Tirofiban
Este agente antiplaquetario es empleado en combinación con la heparina en el tratamiento
del síndrome agudo coronario, incluyendo los pacientes que deben ser manejados
clínicamente y aquellos que experimentan PTCA o arterectomía (12).
El sangrado es la complicación más común que se presenta durante esta terapia; la mayoría
de los sangrados importantes ocurren en el sitio de acceso arterial para cateterización
cardiaca. Debe emplearse con cuidado en pacientes con un conteo de plaquetas
<150000/mm3, pacientes con retinopatía hemorrágica; pacientes con diálisis crónica;
cuando es empleado en combinación con otras drogas que alteran la coagulación. En
aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal severa se requiere una reducción de la
dosis. No debe administrarse en la misma línea IV que el diazepam (12).
• Eptifibatide
Este agente antiplaquetario es empleado en el tratamiento de pacientes con síndrome
coronario agudo (UA/NQM), lo que incluye pacientes que deben ser manejados
clínicamente o aquellos que experimentan una intervención coronaria percutánea (PCI),
incluyendo PTCA (12).
La efectividad de la eptifibatide puede ser incrementada por otras drogas que afectan la
hemostasis, incluyendo los trombolíticos, anticoagulantes orales, agentes antiinflamatorios
no esteroidales, dipiridamol, heparina, heparinas de bajo peso molecular, ticlopidina y
clopidogrel. Debe evitarse el uso concomitante con otros inhibidores IIb/IIIa. Las
cefalosporinas que contienen una cadena lateral MTT pueden, teóricamente, aumentar el
riesgo de hemorragia. El uso con aspirina y heparina puede incrementar el sangrado,
comparado con el tomar la aspirina y heparina solas. Sin embargo, la aspirina y heparina
fueron utilizadas concurrentemente en la mayoría de pacientes durante los principales
estudios clínicos de la eptifibatide (12).
Tirofiban
Abciximab (ReoPro®) Eptifibatida (Integrelin®)
(Aggrastat®)
Tipo
Mecanismo de acción Impedimento estérico y Mimetiza secuencia de Mimetiza secuencia de proteína
cambios proteína nativa en nativa en receptor
conformacionales receptor
Vida media biológica 12-24 horas 4-8 horas 4-8 horas
Reversible con infusión Sí No (efecto desaparece en No (efecto desaparece en 4-8 h)
plaquetaria 4-8 h)
Velocidad de Lenta (>48 h) Rápido (2 h) Rápido (2 h)
reversibilidad (retorno
de función plaquetaria)
Actividad vitronectina Sí No No
Uso aprobado por FDA Sí No Sí
en
PCI
Coronary stents Sí No No
Angina inestable pre- Cuando hay PCI Cuando hay PCI Cuando hay PCI programado
PCI programado programado
Angina inestable, No Sí Sí
estabilización médica
Dosis aprobada por FDA 0,25 mg/Kg bolo No aprobado para uso en 135 mcg/Kg bolo seguido de 0,5
en seguido de 0,125 PCI programado mcg/Kg/min en infusión por 20-
PCI mcg/Kg/min en infusión 24 h
(máx.: 10 mcg/min) por
12 h
Dosis aprobada por FDA 0,25 mg/Kg bolo 0,4 mcg/Kg/min por 30 180 mcg/Kg/bolo seguido de 2
para estabilización de seguido de 10 mcg/min min seguido de 0,1 mcg/Kg/min en infusión hasta
angina inestable en infusión por 18-24 h, mcg/Kg/min en infusión su salida, proceso CABG o más
concluyendo 1 h post- mediante angiografía o de 72 h
PCI 12-24 h después de PCI
subsecuente
Volumen de inyectable Vial 5 mL (10 mg) Vial 50 mL (12,5 mg) y Vial 10 mL (20 mg)
(contenido total de 500 mL solución y vial 100 mL (75 mg)
droga/vial) premezclada (25 mg)
Requerimientos de Refrigerar, no congelar A temperatura ambiente, Refrigerar y proteger de la luz
almacenaje ni agitar no congelar, proteger de hasta que se administre
la luz
(2) El Manual Merck: De Diagnóstico y Tratamiento 10ª edición Harcourt Madrid, España
1999 pp. 907-918
(3) Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica 9ª edición Vol II
McGraw-Hill Interamericana Distrito, México 1996 pp. 1423-1434
(5) Isselbacher, K. J., et al Harrison: Principios de Medicina Interna 13ª edición Vol II
McGraw-Hill Interamericana Madrid, España 1994 pp. 2077-2089
(7) Lensing A, Prandoni P, Prins M y Büller H. Deep-vein trombosis. LANCET. 1999. 353:
479-485. Idis N° 419146.
(8) Berkow R, Brees M y Fletcher A. Manual Merck de Información Médica para el Hogar.
1997. Merck Sharp & Dohme. Editorial Océano p. 149
(13) Diccionario de medicina MOSBY 1994. Océano Grupo Editorial Barcelona, España. pp.
1252
(17) USP DI: Drug Information for the Health Care Professional 21st ed. Vol I
MICROMEDEX. Massachusetts, USA. 2001 pp. 1159-1162, 1360-1362, 2861-2864
(18) http://www.viatusalud.com/documento.asp?ID=2033&alias=BEMIPARINA
(19)http://www.humv.es/funciones/servicios/centrales/FAR/Nuevos_medicamentos/Bemip
arina