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Volumen I
Capítulo 1
solubilidad del principio activo y ésta es distinta si se trata de una forma cristalina o
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 2
1. De acuerdo con la teoría del mosaico fluido propuesta en 1972 por Singer y Nicholson,
las membranas están formadas por una bicapa lipídica en la cual se encuentran embebidas
una serie de proteínas, colesterol, ergoesterol, y otras moléculas insertadas entre los
fosfolípidos.
dA VM
− ≈ ⋅ A ≈ kap ⋅ A
dt K M
4. Este proceso representa una barrera biológica para la incorporación del fármaco al
3
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 3
presenta cinética limitada por el flujo o no. En el primer caso se podría estimar el
tejido porque en el mismo se diferencian dos entidades cinéticas con tss diferentes. En
2. De acuerdo a las ecuaciones propuestas por Ristchel, se puede hacer una estimación
4
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
r = 40/700=0,057
1 1 1 1
= + X
r n nKa [F]
n = 5,31
5
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
r
= nKa - rKa
[F]
n = 0,139/0,0269= 5,19
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 4
– proclive a interacciones
4. Respuesta b).
5. Respuesta e).
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 5
mecanismo de reabsorción más frecuente. Sin embargo, ciertas sustancias como glucosa,
excretada inalterada por la orina en individuos con función renal normal, en consecuencia
3. La insuficiencia cardíaca produce una reducción del gasto cardíaco que genera una
hipoperfusión renal. En los fármacos con baja tasa de extracción renal y cuyo
cambios de flujo sanguíneo que experimentan estos pacientes no suelen influir de forma
significativa en el aclaramiento renal. Por el contrario, los fármacos con alta tasa de
extracción renal que suelen excretarse por excreción tubular pueden experimentar
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
responsable del paso del fármaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito tres
todos los casos el transporte se produce contra gradiente de concentración, lo que explica
que se puedan encontrar concentraciones de fármaco en bilis 1.000 veces superiores a las
ionizado. Al ser el pH de la leche materna (pH = 6,6) más ácido que el del plasma
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 6
CLint
CLH = φ H .
φ H + CLint
7,0 l min
CLH = 1,0 l min .
1,0 l min + 7,0 l min
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 7
administración utilizada. Por ello, se utilizan los términos MRTiv cuando se administra el
fármaco mediante bolus intravenoso y MRTev cuando se administra el fármaco por vía
extravasal.
plasmático:
1L
CL p = 987mL ⋅ ⋅ 0.038L / h = 0.0375L / h
1000mL
1L
Vdss 987mL ⋅
MRT = = 1000mL = 26, 32h
CL p 0.0375L / h
11
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 8
2. No. El valor del MAT, es una constante para cada fármaco cuando éste se encuentra
compartimiento.
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 9
k0
3. C ss = El valor de k0 en el paciente con menor aclaramiento deberá ser la mitad
CL p
del valor de k0 en el paciente con mayor aclaramiento.
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 10.
intravenosa.
Vd = D , Vd = 250 mg = 16, 6 l
C0 15 mg / l
t1 / 2 = ln 2 , t1 / 2 = 0,693 = 2,77 h
ke 0,250 h −1
c)
t
% dosis eliminada = AUC0 ·100 ,
AUC0∞
14
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
t
% dosis eliminada = AUC0 ·100 ,
AUC0∞
de los parámetros CLp, Vd y t1/2 no varían y por tanto sus valores son los indicados en el
apartado a).
2.
ecuación:
dA
= − ke · A .
dt
Por consiguiente, el valor de ke, será constante durante todo el tiempo que permanezca el
fármaco en el organismo.
15
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
eliminación.
3.
1n 2
t1 / 2 = = 3,26 h
0,212
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
estima teniendo en cuenta las áreas parciales en cada fase y el área total.
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 11.
3. No. Los valores obtenidos para λ1 y λ2 administrado el fármaco por vía intravenosa,
son similares a los obtenidos cuando el fármaco se administra por vía oral con la forma
farmacéutica que lo contiene. Por consiguiente, el valor de la constante de velocidad de
absorción, es de, k01 = 1,116 h−1, valor superior al de λ2 . Este hecho pone de manifiesto
que no se presenta el fenómeno de flip flop.
4. No. Puede darse el caso que el comportamiento farmacocinético del fármaco sea
bicompartimental, debido a que se haya producido la reducción de una exponencial por
los motivos expuestos en el texto.
5. Sí, son negativos. El hecho de que todos los valores residuales sean negativos equivale
a considerar que se trata del proceso más rápido independientemente de que corresponda
al proceso de disposición rápido (λ1) o al proceso de absorción, (k01).
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 12
1.
farmacocinético concreto:
ln 2 ⋅ Vd 0,693 × 1 × 70
t1 / 2 = = = 8,06 h
CL p 0,086 × 70
4 × 8,06 = 32,2 h.
superior a 20 mg/l.
CL p 0,086 × 70
d) λ 2 = = = 0,086 h−1
Vdarea 1× 70
k 02 120,4
k 01 = = = 413,6 mg/h
− λ2 ⋅ T 1 − e − 0,086 × 4
1− e
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 13
1.
Fármaco
k 10 A U∞ 20,0 µmol
fU = = = = 0,20 k 10 = 0,20 · 0,50 h −1 = 0,10 h −1
k 11 X 0 100,0 µmol
k 12 = k 11 − k 10 = 0,40 h −1
Metabolito
Debido a que todo el metabolito formado se excreta por la orina k 22 = k 20 , y podemos
calcular la constante de velocidad de eliminación del metabolito a partir de la diferencia
entre los tiempos medios del metabolito y del fármaco (ver cuadro 13.2, página 410):
1 1
= 12,0 − 2,0 = 10,0 h k 20 = = 0,10 h −1
k 20 10,0 h
20
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
cp =
100 − 0,50 t
50
e cM =
80 0,40
100 0,50 − 0,10
(
e − 0,10 t − e − 0,50 t )
La curva de excreción urinaria del fármaco es:
X u = 100
0,10
0,50
(
1 − e − 0,50 t )
2.
La diferencia de áreas relativas se define en la ecuación 13.63. Las áreas bajo la curva
de niveles plasmáticos tiempo para el fármaco y el metabolito, tas la administración IV y
oral son:
X0 k 12 1
AUC IV = AUC IV
M = X0
k 11 V k 11 k 22 VM
F X0 k 12 1
AUC OR = AUC OR
M = F X0
k 11 V k 22 k 22 VM
V k 12 V k 12
ΔR = − = 0
VM k 22 VM k 22
3.
Para identificar la presencia del efecto de primer paso calcularemos la diferencia de
áreas relativas; obsérvese que si la farmacocinética es lineal, la dosis de fármaco
administrada por vía IV y por vía oral pueden diferir.
55,1 26 ,8
ΔR = − = 1,70
17 ,8 18 ,8
Δ R >1 y por lo tanto deducimos que el sinitrodilo sufre un efecto de primer paso.
La tasa de extracción hepática la calcularemos utilizando la ecuación 13.65; obsérvese
que hemos de corregir la dosis administrada por vía oral:
17 ,8 / 4
ER ≤ 1 − = 0,76
18 ,8
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
4,168·10 4 nmol
Cl = −1
= 2,216·103 ml· h −1
18 ,8 nmol · h · ml
4,167· 10 4 nmol
ClM = = 1,555· 103 ml · h −1
26 ,8 hmol · h · ml −1
4.
a) La información suministrada por las dos primeras ecuaciones del problema no son
incompatibles con el modelo de cadena metabólica. No es posible calcular todos los
parámetros del modelo (ver ecuaciones 13.34 y 13.35) porque no conocemos el
aclaramiento plasmático del metabolito o en su defecto la fracción metabolizada de
fármaco.
b) La diferencia de áreas relativas es:
6,89 7,36
ΔR = − = 0,13
5,23 6,22
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 14
1. En primer lugar se calcula la velocidad de excreción en cada intervalo de tiempo y se
1000
Velocidad de excreción urinaria (ug/h)
kel
100
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (horas)
a) Por regresión lineal de los valores log ΔU/Δt frente a T se obtiene ke=0,36 h−1
100mg −0.36h−1*3h
b) C3h = e = 0, 338mg / L
100L
⎡ ΔU ⎤
c) La ordenada en origen de la regresión lineal corresponde a ⎢ ⎥ = k u ⋅ D , de
⎣ Δt ⎦ 0
donde se calcula ku=4.44·10-3 h-1; puesto que ke=ku+km, se deduce que el fármaco se
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
2. A partir de los datos se calcula el tiempo medio de cada intervalo de recogida de orina
ΔU/Δt
T (horas) U (mg) (U∞−U) (mg)
(mg/h)
0,25 12,11 6,05 93.14
0,75 21,83 16,97 82,23
1,25 23,06 28,50 70,70
1,75 21,31 39,16 60.04
2,50 17,25 56,41 42,79
3,50 13,34 69,75 29,45
5,00 8,00 85,75 13,45
7,00 4,17 94,08 5,12
9,00 2,09 98,26
11,00 0,94 100,14
100,0
Velocidad de excreción (mg/h)
10,0
ke
ka
1,0
0,1
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas)
24
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Por regresión lineal de los 5 últimos valores log ΔU/Δt frente a T se obtiene ke. y
0
⎡ ΔU ⎤ k ⋅k ⋅ f ⋅D
la ordenada en origen equivale a ⎢ ⎥ extrapolado = u a . A partir de este
⎣ Δt ⎦ ka − ke
ku
Una vez obtenidos estos valores se calcula U∞, U ∞ = f ⋅ D
ke
ke (h−1) 0,35
ku (h−1) 0,21
ka (h−1) 1,37
f (%) 65
U∞ (mg) 98,97
100
Cantidad excretada/remanente (mg)
ke
10
ka
1
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas)
Por regresión lineal de los 4 últimos valores U∞−U frente a T se obtiene ke. y la
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
ke (h−1) 0,48
ku (h−1) 0,29
ka (h−1) 1.49
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 15
1.
D 1
a) ss
C max = ⋅ = 25,22 mg / l
Vd 1 − e − keτ
D 1
ss
C min = ⋅ − k eτ
⋅ e − keτ = 0,24 mg / l
Vd 1 − e
1
b) R= = 1,01
1 − e −keτ
produce acumulación.
d) No.
2.
Tiempo Cp LnCp
0,25 24,26 3,19
0,50 23,54 3,16
1,00 22,17 3,10
2,00 19,67 2,98
3,00 17,44 2,86
4,00 15,47 2,74
5,00 13,72 2,62
6,00 12,17 2,50
7,00 10,79 2,38
8,00 9,57 2,26
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
y = −0,12x + 3,2189
R2 = 1
a) ke = 0,12 h-1
D
C0 = Vd = 20,2 l
Vd
ss D 1
C max = ⋅ = 48,66 mg / l
Vd 1 − e − keτ
D 1
ss
C min = ⋅ ⋅ e − keτ = 11,53mg / l
Vd 1 − e −keτ
D
C ss = = 25,78mg / l
τ ⋅ K e ⋅ Vd
1
c) R= = 1,31
1 − e −keτ
2,303 2,303
d) − nτ = lg(1 − f ss ) = lg(1 − 0,75 ) = −11,55h
ke 0,12
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 16
1.
1 C 1 20
τ max = Ln max,des = Ln = 10 h
ke Cmin,des 0,0693 10
concentración media
F ⋅D
= ke ⋅Vd ⋅ Css Considerando una biodisponibilidad del 100% para la
τ
vía I.V. ⇒
Redondeando a una posible dosis comercial, se recomendarían 150 mg de
las ecuaciones Cmax y Cmin que la dosis recomendada originaría concentraciones
terapéuticas (probable en este caso, dado que el fármaco presenta una semivida
D∗ = Cmax,des Vd = 20 mg / L ⋅ 20 L = 400 mg
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
alcanzada tras la administración de un fármaco en forma de infusión continua está
proporcionales a las dosis administradas, si éstas se duplican también lo harán
las concentraciones.
4. Si se duplica el intervalo posológico manteniendo la dosis diaria administrada,
en el estado de equilibrio, la concentración media permanece inalterada, ya que
sin necesidad de administrar dosis de choque (véase cuadro 16.1).
larga (30 h), se recomendaría la administración de una dosis diaria (lo que implica
τ < t1/2) y en caso de ser necesaria la administración de una dosis de choque, ésta sería,
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 17
situación, la concentración de NEQ es 0,95 mM. Este dato se toma como valor
aproximado de solubilidad a efectos de cribado. Dado que el peso molecular es 450 Da,
esta concentración equivale a 0,43 g/L o 0,043%, inferior al 0,1%, por lo que es
previsible que haya que acudir a un recurso tecnológico adecuado para incrementar su
solubilidad en agua.
resulta de representar la cantidad disuelta dividida por el área (mg/cm2) frente al tiempo
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 18
1. 2,67 horas
2.
3.
Fármaco Dosis Solubilidad Peff An Do Dn
(mg) Csmin
(mg/ml)a
Piroxicam 20 0,007 7,8·10−4 cm/s 7,02 11,43 0,10
Cimetidina 800 6 0,35·10−4 cm/s 0,32 0,53 86,40
Metoprolol 100 1000 2·10−4 cm/s 1,80 0,0004 14400
Furosemida 40 0,05 0,3·10−4 cm/s 0,27 3,20 0,72
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 19
1. Si. Teniendo en cuenta que las condiciones sink indican que, en general, la cantidad de
medio empleado ha de ser 3 veces superior al requerido para formar una solución
saturada del fármaco (USP 32, 2009; BP 6.0. 2007); según sus solubilidades, la
concentración máxima a disolverse a los pH 6.8, 4.5 y 1.2 es de 150, 360 y 1200 µg / ml ,
necesario para cumplir con las condiciones sink será para cada pH de 6000, 2500 y 750
ml, respectivamente. Como los vasos para la disolución son de 900 ml de capacidad, el
34
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 20
1. No. Las formas farmacéuticas de liberación retardada, se diseñan para fármacos cuya
molécula se altera en el medio ácido del estómago. Respecto a las formas farmacéuticas
convencionales sólo varía el periodo de latencia (t0), presentando los mismos valores para
Cmax y tmax estimado a partir de t0 y asumiendo la velocidad de absorción similar.
3.- Sí. El porcentaje de fármaco disuelto a cada tiempo preestablecido, está en función de
la pauta de dosificación (τ).
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 21
730 /10
F= = 0,858 es decir un 85,8%
425 / 5
valor del Cmax del fármaco formulado en cápsulas es inferior al que se cabría esperar para
una biodisponibilidad del 86.6% (13 ng/ml). En cambio la disminución del Cmax
⎛ Au∞ ⎞
⎜⎜ ⎟⎟
⎝ D ⎠ ev
F =
⎛ Au ⎞
∞
⎜ ⎟
⎜ D ⎟
⎝ ⎠ iv
36
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
2
5 0, 4
F= = = 0, 5 es decir un 50%
0,8 0,8
1
Cl p · AUC0∞
F=
D
10 · 400
F= = 0,8 es decir un 80%
5000
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
Capítulo 22.
3. El cálculo del número mínimo de individuos para llevar a cabo del estudio de
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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
Capítulo 23
áreas truncadas es de 1,3 (130/100) y con las áreas de desde cero a infinito es de 1,33
(140/105). También las relaciones de Cmax es de 1,3 (13/10). Luego en este caso no hace
⎛ 2Vr ⎞
⎜ ± t(α ,ν ) ⎟
e (ln AUCP −ln AUCR ) e⎝
⎜ n ⎟
⎠
2·0.0062671
( 4.890872−4.849701) (±1.8119) ·
e ·e 12
= e 0.041171 ·e±0.058559
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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
3.
La duración del muestreo puede haber sido corto o la sensibilidad de la técnica analítica
insuficiente.
Vr 3200
CV % = ·100 = ·100 = 40.4
AUC ∞
0 referencia
140
4.
a) La semivida del fármaco es de 5 horas, luego con una semana de blanqueo entre
administraciones sería más que suficiente (>10 semividas del fármaco), por consiguiente,
40
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
b) Por otra parte, teniendo en cuenta los valores de variabilidad intraindividual (7,5%) y,
12 individuos para poder evaluar la bioequivalencia con una potencia de cómo mínimo el
41