Farmacocinética de Carbamazepina en combinación con antiácido en plasma humano.

La carbamazepina (CBZ) es un iminoestibeno derivado de la estructura triclíclica, tiene forma de cristales, es soluble en alcohol, acetona y propilenglicol: prácticamente insoluble en agua.

La carbamazepina es un anticonvulsivo desarrollado en 1957. particularmente eficaz en pacientes aquejados de epilepsia psicomotora o de crisis parciales complejas. enfermedades conocidas como epilepsia temporal. En la década de los años setentas se inicio el uso de la carbamazepina en los trastornos efectivos y también en los dolores neuropáticos tipo neuralgia del trigémino. .

que posee una actividad anticonvulsiva. Resulta imprescindible entonces minimizar la variabilidad en el proceso de absorción de drogas como CBZ. tanto en fase sólida. Se metaboliza en el hígado produciendo inducción enzimática disminuyendo la concentración de otras drogas metabolizadas por el citocromo P-450. . Su unión a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños. pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. como altas temperaturas. como en fase líquida. Sin embargo. La mejor manera de controlar su dosificación es monitoreando la concentración de CBZ plasmática. el alivio del dolor en la neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas. Si bien existen en la bibliografía varios métodos por HPLC para la determinación de CBZ en plasma humano. 76% en adultos). Por otro lado se encuentran métodos cuyo proceso de preparación de la muestra resulta simple pero que luego requieren condiciones cromatográficas complicadas. Por tratarse de una droga de estrecho margen terapéutico. la carbamazepina-10. ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. 11-epóxido. Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco inalterado) (Mariani. Posee un metabolito activo. y por lo tanto del control de las convulsiones. antidepresiva y antineurálgica. la CBZ es una droga capaz de autoinducir su metabolismo hepático en aproximadamente un período de dos semanas. 2009). Todos estos factores tienen un impacto negativo en la biodisponibilidad y bioequivalencia de CBZ. muchos de ellos requieren largos procesos de extracción.Farmacocinética La absorción es lenta y variable. 2010). y existen reportes de variabilidad considerable en los niveles sanguíneos de la droga. fase móvil compleja o equipamiento específico y/o costoso (Volonté. pueden resultar tanto en toxicidad como en pérdida de efecto. pequeñas fluctuaciones en la velocidad de absorción y/o cantidad absorbida. Su comienzo de acción como anticonvulsivo varía entre días y meses. lo que depende de cada paciente debido a la autoinducción del metabolismo. Por otro lado. las formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata de CBZ suelen requerir administración frecuente.

al igual que el electroshock. las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales de laboratorio. por la disminución de la somatostatina como efecto anticonvulsivo. Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc. que también está aumentada en la manía. que está aumentado en este trastorno. La explicación de los mecanismos de acción por el aumento del GABA. Los mecanismos de tipo GABA-agonista no serían responsables de los efectos anticonvulsivos ni antidepresivos. por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir. responsable de su acción antiepiléptica. El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal. es aún insuficiente. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over .Farmacodinamia La efectividad de su acción anticonvulsiva más importante es su acción sobre el "efecto kindling" (de actividad propagada) de la amígdala. en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la CBZ inhibe la inducción del C-FOS por la forscolina. Además.

Esto se puede lograr con una o varias longitudes en el rango de 190-400 nm. ya que eluyen de la columna. Los detectores ultravioleta (UV) miden la capacidad de cromóforos en los compuestos en una muestra que absorbe luz ultravioleta. extracción en fase sólida y columnaswitching.El HPLC ha sido ampliamente utilizado en el análisis de una gran variedad de principios activos en fluidos biológicos. y posteriormente las señales dan un pico en el cromatograma. En este trabajo se propone un método por HPLC con extracción líquido-líquido para la determinación de carbamazepina en plasma humano. la medida se puede fijar en una sola longitud de onda en los detectores. . este fue validado siguiendo las regulaciones vigentes para la validación de métodos en fluidos biológicos (revista cubana). se pueden detectar muchos rangos y se pueden medir espectros de longitud de onda de matrices de diodos simultáneamente. La mayoría de los compuestos orgánicos pueden ser analizados por los detectores de UV y la mayoría de los análisis del HPLC se utilizan detectores de rayos UV. por lo general en 254 nm. la longitud de onda puede ser variable a medida que los detectores de longitud de onda sean individuales y de forma secuencial. El detector HPLC es el componente que emite una respuesta por el compuesto muestra de enjuague. para la cuantificación de carbamazepina en plasma humano se describen numerosas variantes aplicando extracción líquido-líquido. Se encuentra inmediatamente después de la fase estacionaria para detectar los compuestos.

Las interacciones farmacológicas que producen desplazamiento del anticonvulsivante de las proteínas plasmáticas son de relevancia clínica. sus interacciones con otras drogas pueden variar (Loiseau. esto se aplica sólo a aquellos fármacos con elevado grado de unión a las proteínas. desplazamiento de la unión a las proteínas plasmáticas o a la inducción o inhibición del metabolismo enzimático hepático. Debido a que diferentes anticonvulsivantes estimulan diferentes isoenzimas.Mecanismos de interacción Las interacciones farmacocinéticas entre drogas pueden ser consecuencia de cambios en la absorción. La administración conjunta de drogas antineoplásicas. con la consiguiente reducción de su biodisponibilidad. Sin embargo. . Las interacciones que inhiben la biotransformación de una droga conducen a su acumulación. Varios antiepilépticos tienen la capacidad de inducir la síntesis de enzimas de conjugación y de oxidación. fenobarbital y carbamazepina. antiácidos y carbón activado disminuye la absorción de antiepilépticos como fenitoína. 1998).

vida media. área bajo la curva. depuración. volumen de distribución y biodisponibilidad).OBJETIVOS Comprobar si el antiácido influye en la capacidad de absorción de la CBZ. Comparar las farmacocinéticas de la CBZ en dos sujetos en condiciones experimentales diferentes Determinar la farmacocinética de la CBZ (concentración máxima. .

02 (1757).MATERIAL Y MÉTODOS Equipo: Se utilizo un HPLC marca Agilent 1200 Series con las siguientes características: Columna: Agilent Zorbax eclipse XDB-c18. Para la preparación de la muestra se utilizaron micropipetas. . Software: Chem Station for LCRCV.6 x 150 mm. una balanza analítica. Para la preparación de la fase móvil se filtro el agua desionizada y se utilizo un papel Millipore con un poro de 22 micras y matraz kitasato. 5 microm.A.!=. vortex y centrifuga. Analitical de 4.

metanol y agua desionizada. con detección a 210 nm. de la cual se prepararon dos litros en la siguientes proporciones 400:600:1000 ml respectivamente. .Condiciones Cromatográficas La fase móvil que se empleo consistió en una mezcla de acetonitrilo. Con un flujo de fase móvil de 2 ml/min. las inyecciones se realizaron de forma automática y el volumen de las mismas será de 20 μl. previamente filtrada y desgasificada.

distribuido por Psicofarma. Metanol. Forma farmacéutica y formulación: suspensión cada 100 ml contienen: Gel de hidróxido de aluminio equivalente a 3. Los medicamentos utilizados para el estudio fueron: carbamazepina: Nombres Comerciales: Carbamazepina.53%. Hidróxido de aluminio y magnesio: Nombre comercial: Aluminio de Magnesio. Lote: 0509013. Botella de melox y caja de carbamazepina . Vehículo. Los solventes orgánicos utilizados fueron Acetonitrilo. Agua desionizada grado HPLC para la fase móvil. su forma farmacéutica: tableta de comprimida de 200 mg.b.Reactivos La sustancia de referencia es carbamazepina pura 100. c.p. Gel de hidróxido de magnesio equivalente a 4.7 g de hidróxido de aluminio. 100 ml.0 g de hidróxido de magnesio.

10. . Las soluciones estándar utilizadas para determinar la linealidad del método se prepararon agregando plasma humano libre de fármaco aforando a un volumen final de 2 ml. 20. De la solución stock de CBZ se elaboraron diluciones en concentración 2. con una concentración final de 1000 µg/ml de CBZ. 15. 5. 25 y 50 μg/ml.Preparación de las soluciones estándar para la curva de calibración Las soluciones stock del estándar se preparo en acetonitrilo (5 ml).

60 y 72 hrs. . 12. 2. 24. Cada muestra obtenida se centrifugó por un periodo de 10 min a 1500 rpm para separar el plasma y se congelo para su posterior análisis. 48. 4. antes de la administración de la CBZ a los dos sujetos experimentales sanos. 8. en tubos Vacutainer color lila que contienen anticoagulante K2 EDTA con 7.Preparación de las muestras Se tomo una muestra de sangre inicial (basal). La recolecta se realizó por venopunción. posteriormente a ambos sujetos se les administro por vía oral un comprimido de CBZ de 200 mg. 54. 30. 1.2 mg. A uno de los sujeto experimentales se le administro por vía oral 10 ml del antiácido en suspensión (hidróxido de aluminio y magnesio) media hora antes de la toma del comprimido. media hora después de administrar el comprimido se inicio la recolecta de las muestras de sangre a ambos. 36. los tiempos de recolección de muestra fueron los siguientes: 0. se colectaron de 2 a 4 ml de sangre.5.

El sobrenadante se decanto a un vial para su posterior inyección en el sistema HPLC. La velocidad de flujo fue 2 ml x min y se leyeron a una longitud de onda 210 nm (UV). . se tomaron volúmenes de 400 µl de plasma y se agregaron 800 µl de acetonitrilo para desproteinizar cada una de las muestras a analizar.Procedimiento de extracción Una vez elaboradas las diluciones para curva de calibración se descongelo el plasma de las muestras problema. Inmediatamente se agitaron en vortex durante un minuto. las muestras se centrifugaron durante 15 min a 1500 rpm.

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9960.1054 r= 0. .Análisis de resultados A= .8.7494 B= 22.

0000 1.0000 40.0000 Tiempo .0000 via 1 2 3.4.0000 60.0000 0.0000 Los puntos/líneas muestran Medias Sinantiacido 2.0000 0.0000 20.

0.9568 t ½= 87.6177 0.3393 0.8232 1.P. -0.9359 1.7 hrs Tiempo (Hr) 0.8547 1.88 L .CARBAMAZEPINA SIN ANTIACIDO C.3499 1.3 0.7807 L/h Volumen de distribución = 98.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.259 A= 0.715 2.7913 B= .646 -0.8277 1.6605 0.6801 1.5241 0.404 1.7686 0.8966 x 10-3 r= 0.422 1.7.603 0.3856 0.7018 0.6005 0.P.2309 Depuración = 0.5394 0.0175 1.352 0.1568 2.

0357 4.1889 1.P.9 hrs Tiempo (Hr) 0.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C. 0.7432 0.P.413 1.3092 L .8457 1.7472 2.7913 0.5831 0.1085 2.3679 A= 1.0105 0.1027 2. 2.1104 1.9.7916 1.0856 B= .0586 1.1432 1.2836 3.9922 t ½= 70.5856 0.7720 x 10-3 r= 0.8885 1.CARBAMAZEPINA CON ANTIACIDO C.4317 2.8825 3.3132 Depuración = 0.7962 1.6128 0.7693 L/h Volumen de distribución = 79.7623 0.2063 2.

979 mg/L/Hr ABC72-∞= 139.9605 mg/L/Hr Biodisponibilidad relativa = 101.4843 % .98 mg/L/Hr ABC12-∞= 259.1583 mg/L/Hr ÁREA BAJO LA CURVA CON ANTIÁCIDO ABC12-72= 119.ÁREA BAJO LA CURVA SIN ANTIÁCIDO ABC12-72= 96.6213 mg/L/Hr ABC72-∞= 159.5370 mg/L/Hr ABC12-∞= 256.

son prolongados. antianemias. aunque de principio rápidos. Con las afirmaciones de Bhise podemos determinar que al haber administrado la CBZ en ayunas afecto su absorción en el sujeto sin antiácido. Los dihidratos son cristales en forma de agujas. La formación de dihidratos es facilitada por el pH acido. . Pero al parecer esto no es del todo cierto. al inducir que el pH se neutralizara con el hidróxido de aluminio con magnesia favorecimos que no se formaran los dihidratos y facilitara la absorción al 100%. la absorción digestiva puede disminuir. por lo que se aconseja administrar estos medicamentos dos horas después de administrar los antiácidos”. provocando la formación de dihidratos por el pH acido y que este no se pudieran absorber de forma eficiente por vía gastrointestinal. concluye que el pH desempeña un papel muy pequeño en la disolución de la CBZ. antibióticos (tetraciclinas) quimioterapias antituberculosas. La biodisponibilidad calculada es relativa porque no se compararon con datos de vía intravenosa referenciada. Estos antiácidos son sustancias insolubles y que se solubilizan a medida que reaccionan con el ácido clorhídrico. En el caso del sujeto con antiácido. pero que la escasa biodisponibilidad se debe por la formación de dihidratos de CBZ en el tracto gastrointestinal. se tomo de referencia el valor del ABC sin antiácido y se observa que la biodisponibilidad es mayor al 100%.9 hrs. En ayunas. con la administración del antiácido. en el artículo de Bhise (2008). La mayoría de los documentos consultados señalan que los antiácidos retardan la absorción de la carbamazepina. por lo que sus efectos. en el PLM (2009) nos dice que “la farmacocinética del hidróxido de aluminio con magnesia actúan principalmente por reacción química con el ácido clorhídrico produciendo su neutralización total o parcial.7 hrs y en el que se administro el antiácido es de 70. en este estudio el antiácido intensifico la absorción de la carbamazepina. Sus interacciones con otros medicamentos debido al fenómeno de absorción de los antiácidos sobre las drogas tranquilizantes. las cuales pueden crecer hasta un tamaño de partícula de 500 µm. esta diferencia de horas puede deberse a que la absorción es más intensa en la sujeto que se administro el antiácido y por motivo se redujo la vida media por su mayor biodisponibilidad.Como se puede observa en los resultado las regresiones de ambos son confiables con valores de r son cercanos a 1. la combinación del pH acido con grandes dosis del la CBZ (200 mg) y bajo volumen de fluido gástrico permiten la formación de dihidratos de CBZ y por lo tanto reduce la biodisponibilidad de la CBZ en en plasma. la vida media del fármaco en que no se le administro el antiácido es de 87. donde realiza experimentaciones de la solubilidad de la carbamazepina en simulaciones de fluidos gastrointestinales.

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