Farmacocinética de Carbamazepina en combinación con antiácido en plasma humano.

La carbamazepina (CBZ) es un iminoestibeno derivado de la estructura triclíclica, tiene forma de cristales, es soluble en alcohol, acetona y propilenglicol: prácticamente insoluble en agua.

En la década de los años setentas se inicio el uso de la carbamazepina en los trastornos efectivos y también en los dolores neuropáticos tipo neuralgia del trigémino. . enfermedades conocidas como epilepsia temporal.La carbamazepina es un anticonvulsivo desarrollado en 1957. particularmente eficaz en pacientes aquejados de epilepsia psicomotora o de crisis parciales complejas.

2009). ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. Su comienzo de acción como anticonvulsivo varía entre días y meses. . pequeñas fluctuaciones en la velocidad de absorción y/o cantidad absorbida. Sin embargo. como en fase líquida. Por otro lado. Se metaboliza en el hígado produciendo inducción enzimática disminuyendo la concentración de otras drogas metabolizadas por el citocromo P-450. como altas temperaturas. tanto en fase sólida. 76% en adultos). la carbamazepina-10.Farmacocinética La absorción es lenta y variable. Por tratarse de una droga de estrecho margen terapéutico. Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco inalterado) (Mariani. Si bien existen en la bibliografía varios métodos por HPLC para la determinación de CBZ en plasma humano. Posee un metabolito activo. y por lo tanto del control de las convulsiones. antidepresiva y antineurálgica. Su unión a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños. 2010). Por otro lado se encuentran métodos cuyo proceso de preparación de la muestra resulta simple pero que luego requieren condiciones cromatográficas complicadas. Todos estos factores tienen un impacto negativo en la biodisponibilidad y bioequivalencia de CBZ. las formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata de CBZ suelen requerir administración frecuente. que posee una actividad anticonvulsiva. 11-epóxido. La mejor manera de controlar su dosificación es monitoreando la concentración de CBZ plasmática. muchos de ellos requieren largos procesos de extracción. Resulta imprescindible entonces minimizar la variabilidad en el proceso de absorción de drogas como CBZ. lo que depende de cada paciente debido a la autoinducción del metabolismo. pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. pueden resultar tanto en toxicidad como en pérdida de efecto. el alivio del dolor en la neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas. y existen reportes de variabilidad considerable en los niveles sanguíneos de la droga. la CBZ es una droga capaz de autoinducir su metabolismo hepático en aproximadamente un período de dos semanas. fase móvil compleja o equipamiento específico y/o costoso (Volonté.

en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la CBZ inhibe la inducción del C-FOS por la forscolina.Farmacodinamia La efectividad de su acción anticonvulsiva más importante es su acción sobre el "efecto kindling" (de actividad propagada) de la amígdala. es aún insuficiente. El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal. que está aumentado en este trastorno. responsable de su acción antiepiléptica. por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir. Además. al igual que el electroshock. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over . Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc. las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales de laboratorio. La explicación de los mecanismos de acción por el aumento del GABA. Los mecanismos de tipo GABA-agonista no serían responsables de los efectos anticonvulsivos ni antidepresivos. por la disminución de la somatostatina como efecto anticonvulsivo. que también está aumentada en la manía.

Se encuentra inmediatamente después de la fase estacionaria para detectar los compuestos. extracción en fase sólida y columnaswitching. La mayoría de los compuestos orgánicos pueden ser analizados por los detectores de UV y la mayoría de los análisis del HPLC se utilizan detectores de rayos UV. por lo general en 254 nm. Los detectores ultravioleta (UV) miden la capacidad de cromóforos en los compuestos en una muestra que absorbe luz ultravioleta.El HPLC ha sido ampliamente utilizado en el análisis de una gran variedad de principios activos en fluidos biológicos. . El detector HPLC es el componente que emite una respuesta por el compuesto muestra de enjuague. para la cuantificación de carbamazepina en plasma humano se describen numerosas variantes aplicando extracción líquido-líquido. y posteriormente las señales dan un pico en el cromatograma. Esto se puede lograr con una o varias longitudes en el rango de 190-400 nm. este fue validado siguiendo las regulaciones vigentes para la validación de métodos en fluidos biológicos (revista cubana). la medida se puede fijar en una sola longitud de onda en los detectores. En este trabajo se propone un método por HPLC con extracción líquido-líquido para la determinación de carbamazepina en plasma humano. la longitud de onda puede ser variable a medida que los detectores de longitud de onda sean individuales y de forma secuencial. ya que eluyen de la columna. se pueden detectar muchos rangos y se pueden medir espectros de longitud de onda de matrices de diodos simultáneamente.

Debido a que diferentes anticonvulsivantes estimulan diferentes isoenzimas. La administración conjunta de drogas antineoplásicas. 1998). sus interacciones con otras drogas pueden variar (Loiseau. antiácidos y carbón activado disminuye la absorción de antiepilépticos como fenitoína. desplazamiento de la unión a las proteínas plasmáticas o a la inducción o inhibición del metabolismo enzimático hepático. Las interacciones farmacológicas que producen desplazamiento del anticonvulsivante de las proteínas plasmáticas son de relevancia clínica.Mecanismos de interacción Las interacciones farmacocinéticas entre drogas pueden ser consecuencia de cambios en la absorción. esto se aplica sólo a aquellos fármacos con elevado grado de unión a las proteínas. fenobarbital y carbamazepina. Sin embargo. Las interacciones que inhiben la biotransformación de una droga conducen a su acumulación. . Varios antiepilépticos tienen la capacidad de inducir la síntesis de enzimas de conjugación y de oxidación. con la consiguiente reducción de su biodisponibilidad.

vida media. . Comparar las farmacocinéticas de la CBZ en dos sujetos en condiciones experimentales diferentes Determinar la farmacocinética de la CBZ (concentración máxima. volumen de distribución y biodisponibilidad). área bajo la curva. depuración.OBJETIVOS Comprobar si el antiácido influye en la capacidad de absorción de la CBZ.

!=.MATERIAL Y MÉTODOS Equipo: Se utilizo un HPLC marca Agilent 1200 Series con las siguientes características: Columna: Agilent Zorbax eclipse XDB-c18. . Analitical de 4. Para la preparación de la fase móvil se filtro el agua desionizada y se utilizo un papel Millipore con un poro de 22 micras y matraz kitasato. Para la preparación de la muestra se utilizaron micropipetas. 5 microm.6 x 150 mm.02 (1757). vortex y centrifuga. Software: Chem Station for LCRCV. una balanza analítica.A.

con detección a 210 nm. . metanol y agua desionizada. las inyecciones se realizaron de forma automática y el volumen de las mismas será de 20 μl. de la cual se prepararon dos litros en la siguientes proporciones 400:600:1000 ml respectivamente.Condiciones Cromatográficas La fase móvil que se empleo consistió en una mezcla de acetonitrilo. Con un flujo de fase móvil de 2 ml/min. previamente filtrada y desgasificada.

Los medicamentos utilizados para el estudio fueron: carbamazepina: Nombres Comerciales: Carbamazepina. Agua desionizada grado HPLC para la fase móvil.0 g de hidróxido de magnesio.7 g de hidróxido de aluminio. Forma farmacéutica y formulación: suspensión cada 100 ml contienen: Gel de hidróxido de aluminio equivalente a 3.Reactivos La sustancia de referencia es carbamazepina pura 100. Los solventes orgánicos utilizados fueron Acetonitrilo. 100 ml. Vehículo. Metanol.53%. su forma farmacéutica: tableta de comprimida de 200 mg. c. distribuido por Psicofarma. Botella de melox y caja de carbamazepina . Hidróxido de aluminio y magnesio: Nombre comercial: Aluminio de Magnesio. Lote: 0509013. Gel de hidróxido de magnesio equivalente a 4.b.p.

. 25 y 50 μg/ml. 20. De la solución stock de CBZ se elaboraron diluciones en concentración 2. 15. 10. Las soluciones estándar utilizadas para determinar la linealidad del método se prepararon agregando plasma humano libre de fármaco aforando a un volumen final de 2 ml. con una concentración final de 1000 µg/ml de CBZ. 5.Preparación de las soluciones estándar para la curva de calibración Las soluciones stock del estándar se preparo en acetonitrilo (5 ml).

30. . antes de la administración de la CBZ a los dos sujetos experimentales sanos. La recolecta se realizó por venopunción. 60 y 72 hrs. 2. A uno de los sujeto experimentales se le administro por vía oral 10 ml del antiácido en suspensión (hidróxido de aluminio y magnesio) media hora antes de la toma del comprimido. 12. 54. Cada muestra obtenida se centrifugó por un periodo de 10 min a 1500 rpm para separar el plasma y se congelo para su posterior análisis. 1. se colectaron de 2 a 4 ml de sangre. en tubos Vacutainer color lila que contienen anticoagulante K2 EDTA con 7. 8. posteriormente a ambos sujetos se les administro por vía oral un comprimido de CBZ de 200 mg.5.Preparación de las muestras Se tomo una muestra de sangre inicial (basal). 4.2 mg. los tiempos de recolección de muestra fueron los siguientes: 0. 36. media hora después de administrar el comprimido se inicio la recolecta de las muestras de sangre a ambos. 24. 48.

La velocidad de flujo fue 2 ml x min y se leyeron a una longitud de onda 210 nm (UV). se tomaron volúmenes de 400 µl de plasma y se agregaron 800 µl de acetonitrilo para desproteinizar cada una de las muestras a analizar. Inmediatamente se agitaron en vortex durante un minuto.Procedimiento de extracción Una vez elaboradas las diluciones para curva de calibración se descongelo el plasma de las muestras problema. . El sobrenadante se decanto a un vial para su posterior inyección en el sistema HPLC. las muestras se centrifugaron durante 15 min a 1500 rpm.

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.7494 B= 22.Análisis de resultados A= .8.9960.1054 r= 0.

0000 20.0000 via 1 2 3.0000 60.0000 40.0000 Los puntos/líneas muestran Medias Sinantiacido 2.0000 0.4.0000 0.0000 1.0000 Tiempo .

0175 1.6005 0.7913 B= .7.404 1.3856 0.7 hrs Tiempo (Hr) 0.646 -0.9568 t ½= 87.603 0.259 A= 0.1568 2.7807 L/h Volumen de distribución = 98.352 0.8966 x 10-3 r= 0.5394 0.7686 0.2309 Depuración = 0.7018 0. 0.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.8547 1.8232 1.3 0.715 2.6605 0.5241 0.3393 0.8277 1.9359 1.P.6177 0. -0.CARBAMAZEPINA SIN ANTIACIDO C.3499 1.88 L .P.6801 1.422 1.

9.7913 0.6128 0.7432 0. 0.8885 1.9 hrs Tiempo (Hr) 0.7962 1.8457 1.0357 4.1432 1.5831 0.1027 2.7693 L/h Volumen de distribución = 79.1104 1.1085 2.3132 Depuración = 0.0105 0.413 1.2836 3.7623 0.8825 3.P. 2.P.7472 2.0856 B= .7720 x 10-3 r= 0.3092 L .3679 A= 1.4317 2.CARBAMAZEPINA CON ANTIACIDO C.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.5856 0.1889 1.0586 1.7916 1.2063 2.9922 t ½= 70.

5370 mg/L/Hr ABC12-∞= 256.1583 mg/L/Hr ÁREA BAJO LA CURVA CON ANTIÁCIDO ABC12-72= 119.ÁREA BAJO LA CURVA SIN ANTIÁCIDO ABC12-72= 96.9605 mg/L/Hr Biodisponibilidad relativa = 101.6213 mg/L/Hr ABC72-∞= 159.4843 % .98 mg/L/Hr ABC12-∞= 259.979 mg/L/Hr ABC72-∞= 139.

La formación de dihidratos es facilitada por el pH acido. Con las afirmaciones de Bhise podemos determinar que al haber administrado la CBZ en ayunas afecto su absorción en el sujeto sin antiácido. al inducir que el pH se neutralizara con el hidróxido de aluminio con magnesia favorecimos que no se formaran los dihidratos y facilitara la absorción al 100%. Pero al parecer esto no es del todo cierto. donde realiza experimentaciones de la solubilidad de la carbamazepina en simulaciones de fluidos gastrointestinales. aunque de principio rápidos. En ayunas. Estos antiácidos son sustancias insolubles y que se solubilizan a medida que reaccionan con el ácido clorhídrico. La mayoría de los documentos consultados señalan que los antiácidos retardan la absorción de la carbamazepina. antibióticos (tetraciclinas) quimioterapias antituberculosas. la absorción digestiva puede disminuir. En el caso del sujeto con antiácido. en este estudio el antiácido intensifico la absorción de la carbamazepina.9 hrs. la combinación del pH acido con grandes dosis del la CBZ (200 mg) y bajo volumen de fluido gástrico permiten la formación de dihidratos de CBZ y por lo tanto reduce la biodisponibilidad de la CBZ en en plasma. esta diferencia de horas puede deberse a que la absorción es más intensa en la sujeto que se administro el antiácido y por motivo se redujo la vida media por su mayor biodisponibilidad. Sus interacciones con otros medicamentos debido al fenómeno de absorción de los antiácidos sobre las drogas tranquilizantes. las cuales pueden crecer hasta un tamaño de partícula de 500 µm. concluye que el pH desempeña un papel muy pequeño en la disolución de la CBZ. . son prolongados. por lo que sus efectos. en el PLM (2009) nos dice que “la farmacocinética del hidróxido de aluminio con magnesia actúan principalmente por reacción química con el ácido clorhídrico produciendo su neutralización total o parcial.Como se puede observa en los resultado las regresiones de ambos son confiables con valores de r son cercanos a 1. la vida media del fármaco en que no se le administro el antiácido es de 87.7 hrs y en el que se administro el antiácido es de 70. La biodisponibilidad calculada es relativa porque no se compararon con datos de vía intravenosa referenciada. en el artículo de Bhise (2008). Los dihidratos son cristales en forma de agujas. pero que la escasa biodisponibilidad se debe por la formación de dihidratos de CBZ en el tracto gastrointestinal. con la administración del antiácido. antianemias. por lo que se aconseja administrar estos medicamentos dos horas después de administrar los antiácidos”. provocando la formación de dihidratos por el pH acido y que este no se pudieran absorber de forma eficiente por vía gastrointestinal. se tomo de referencia el valor del ABC sin antiácido y se observa que la biodisponibilidad es mayor al 100%.

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