Diagnóstico y Tratamiento de la

Tuberculosis Resistente
Dr. Henry Vladimir Alfaro A.
Coordinador Nacional de TB-MDR
El Salvador
 Resistencia a los Medicamentos
Antituberculosos

• Lo primordial en el manejo de la TB es la
prevención a través de la detección temprana,
inicio temprano del tratamiento utilizando
TAES y curación de los casos, lo que reduce la
transmisión de ésta

La Prioridad en TB-MDR no es el tratamiento sino la prevención

 A pesar de los avances en el tratamiento de la TB, continúan
produciéndose cada año fracasos al tratamiento, recaídas y
resistencias

A pesar de ser un excelente PCT cada año se detectan casos de

TB resistente
 Qué es la TB Resistente?
Es una enfermedad
infecciosa crónica causada
por el Mycobacterium
tuberculosis, que ha
adquirido resistencia a los
antibióticos mas potentes y
efectivos (Isoniacida y
Rifampicina por lo menos)
se localiza generalmente en
los pulmones, pero puede
afectar prácticamente a
cualquier otro órgano del
cuerpo humano
 Factores de Riesgo
El principal es la pobreza
También son importantes la
malnutrición, el
hacinamiento, problemas de
saneamiento y el VIH/SIDA.
 Qué es la TB Resistente?
 Es la enfermedad tuberculosa en
un paciente que posee bacilos
que han desarrollado resistencia
a uno o varios medicamentos
antituberculosos, a través de
M.
Mutación
mutaciones genéticas de su
Tuberculosis B
(Resistente) estructura, lo cual lo hace
prácticamente incurable con los
tratamientos convencionales.
Mutación
C

m. Tuberculosis tiene capacidad natural de desarrollar

resistencia a los medicamentos
La estrategia TB-MDR (antes conocida por
DOTS plus o TAES – plus) fue creada para el
manejo de la Tuberculosis
Multidrogoresistente y es utilizada en
nuestro país desde el año 2000
Europa y Asia tiene la mayoría de casos nuevos TB-MDR
Europa y Asia tiene la mayoría de casos antes tratados TB-MDR
Existen casos de TB-XDR reportados en casi todo el mundo
Distribución de casos por año de Tuberculosis MDR y RR en tratamiento
El Salvador de enero de 2005 a diciembre 2015.

18

15

11
10

8 8

5
4
3
2 2

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

La tendencia de la curva de casos de TB-MDR es al aumento

• Se incluye casos con diagnóstico exclusivo por Genexpert

• Incluye caso originaria de Honduras confirmado por Genexpert y TSD año 2014

Fuente: Clínica de Resistencias Hosp. Saldaña PNT

TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2015

17
18

16

14

12

10

4
1 1

0
MDR RR HS

Casos de TB atendidos en la Clínica de Resistencias del Hospital Saldaña y

Policlínico Planes de Renderos del ISSS año 2015
12
El apoyo del Laboratorio Clínico en la
Estrategia TB-MDR

Es imprescindible para el diagnóstico

y el control clínico-bacteriológico de
los casos de TB sensible, TB
resistente y TB-MDR
 INDICACIONES DE CULTIVO PARA
TUBERCULOSIS

1.Px con alta sospecha de TB Pulmonar y cuyas Bk seriadas son

persistentemente negativas.
2.Para Dx de TB Infantil
3.Para confirmar de Dx de TB Extra pulmonar.
4.Caso VIH (+) y sospecha de TB
5.Sospecha de Fracaso o Abandono recuperado.
6.Paciente que recae por Tratamiento
7. Antecedentes de estancias previas en Centros Penitenciarios.
8. Contacto de TB MDR confirmado

El cultivo es un apoyo importante para el diagnóstico de TB

y el TSD es indispensable para el diagnóstico de la TB-MDR
 Indicaciones de cultivo para Tuberculosis

• Caso Crónico (Final de retratamiento sigue +).

• Coinfección tuberculosis y VIH.
• No negativiza al 2° o 3° mes de Tx.
• Baciloscopía con 1 a 9 bacilos x campo.
• Migrante nacional o extranjero con sospe
cha de tuberculosis.
• Paciente con Tx AntiTb que no mejora
clínicamente, aunque sus Bk de control sean
negativas.
Norma Técnica para la Prevención y Control de la Tuberculosis. Junio 2011. Art. 12 y 13.

Debe utilizarse en poblaciones con sospecha de TB y Bk

negativas y también cuando sospechamos TB resistente
CULTIVO LOWESTEIN JENSEN
 El apoyo del Laboratorio Clínico en la
Estrategia TB-MDR

TB resistente y TB-MDR

• Diagnóstico con Genexpert

• Cultivo con tipificación y
resistencia
• Seguimiento con Cultivos
• Alta con Cultivos

Debe utilizarse en casos sospechosos de TB y Bk negativas

y también cuando sospechamos TB-MDR
China, la India y Rusia registran mas del 50%
de los casos de tuberculosis resistente a los
fármacos

Enfermos de tuberculosis reciben tratamiento en un hospital de Nueva

Delhi. (Foto: AFP)

ISABEL F. LANTIGUA (Noticiaselmundo.es)

Algunas definiciones internacionales
Todas son iguales?

FARGA C, VICTORINO. Nuevos desafíos en tuberculosis. Rev. chil. enferm.

respir.[online]. 2011, vol.27, n.2 [citado 2012-10-03], pp. 161-168
 DEFINICIONES
Tuberculosis fármacoresistente:
(TB-Resistente)

caso de tuberculosis, generalmente pulmonar,

que expulsa bacilos resistentes a uno o más
medicamentos antituberculosos
 Resistencia Natural

Es una cepa de tuberculosis que

presenta resistencia sin que haya
sido expuesta a un medicamento
antituberculoso.
 Resistencia Primaria o Inicial

Tuberculosis resistente en un paciente

que nunca antes ha recibido
tratamiento antituberculoso.
 Resistencia Secundaria o Adquirida

Tuberculosis resistente en un paciente con el

antecedente de haber recibido tratamiento
antituberculoso previo
 DEFINICIONES
• Tuberculosis Monorresistente es toda forma de TB
con resistencia a una de las drogas antituberculosas,
la más frecuente es la Resistencia a INH y la más
grave es la Resistencia a Rifampicina.
• La TB-Polifármacorresistente es la que posee
resistencia a dos o mas drogas antituberculosas,
siempre y cuando no sea simultáneamente
Isoniacida y Rifampicina, ej: TB Resistente a
Isoniacida y Estreptomicina.

25
 Multidrogorresistencia
(TB MDR):

La resistencia del micobacterium tuberculosis

a por lo menos Isoniacida y Rifampicina, los
dos medicamentos antituberculosos más
potentes.

Es una forma grave y difícil de tratar de

resistencia bacteriana.
 Tuberculosis Extensivamente
Drogorresistente (TB XDR):
El Mycobacterium tuberculosis además de ser resistente a
Isoniacida y Rifampicina (MDR) u otros medicamentos de
primera línea, es resistente a Quinolonas y a por lo menos
un inyectable de segunda línea: Kanamicina, Amikacina o
Capreomicina.
La TB XDR se transmite activamente y afecta preferentemente
a población adulta joven

• Grupo Mundial de Trabajo de la OMS sobre TB-XDR octubre de 2006.

• MMRWR 24 de marzo 2006/Vol. 55/Nº 11
Reporte Semanal de Morbilidad y Mortalidad USA
• Clin Infect Dis. 2008 Aug 15;47(4):450-7.
 Tuberculosis Totalmente
Drogoresistente (TB TDR):
Es el Mycobacterium tuberculosis que ha desarrollado resistencia
a todos los medicamentos de primera lìnea Isoniacida,
Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol , Estreptomicina y a los
medicamentos de segunda línea: las Quinolonas , inyectables
Kanamicina, Amikacina, Viomicina, Capreomicina,
Protionamidas y Cicloserina.

Es la forma más grave y difícil de tratar de resistencia

bacteriana.
 Quienes padecen TB-MDR?
Los que fracasan a
tratamiento antituberculoso
Los casos crónicos
Los que se contagian con
cepas resistentes.

Existen poblaciones de alto riesgo de adquirir y transmitir

TB resistente
 Quienes padecen TB-MDR?
Las poblaciones de alto riesgo,
mas vulnerables y vulnerados, mas
dificíles de tratar con TAES (DOTS):
– Alcoholicos y otros
drogadictos
– Prisioneros
– Enfermos mentales
– Indigentes
– Personas con acceso a TAES
limitado por barreras sociales,
económicas y/o culturales (ie
desempleados)
 Bases Bacteriológicas del
Tratamiento de la TB
• Asociación de Fármacos: 4 fármacos en los casos
nuevos TB y 5 en los casos TB antes tratados.
• Tratamiento Prolongado: mínimo 6 meses para
casos TB nuevos, 8 meses en los casos TB antes
tratados, 12 a 24 meses en los casos TB
Resistentes.
• Administración en Monodosis: administrados
una vez al día consigue picos séricos, efecto post-
antibiótico, facilita su supervisión.
• Estrictamente supervisado en boca por personal
entrenado
Uso racional de los fármacos de
primera y segunda línea

Esquemas de tratamiento I Y II

Nunca Tratados Antes Tratados

2RHZE6/ 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3

Paciente Recaída
Nuevo Abandono Recuperado
Esquema I Esquema II
 Posibilidad de seleccionar MDR-TB y X-DR
en condiciones de PNT

2 HRZE / 4 H3R3

Bk (-) 2º Mes >>% CURACION

R. Inicial H
Prolongar 1ª fase
hasta negativizar esputo
Bk (+) 2º Mes
Pasar 2ª Fase

Alto Riesgo MDR-TB

Posibilidad de seleccionar MDR-TB y XDR
en condiciones de PNT
El resultado de la baciloscopía positiva al segundo mes
ha sido motivo de amplias discusiones:
1. Algunos casos pueden tratarse de la eliminación de
bacilos muertos o no viables, que no crecen en los
cultivos.
2. En otros implica la mantención de una elevada
carga bacilar totalmente sensibles a las drogas.
3. Puede producirse porque el paciente es portador de
bacilos con resistencia inicial a la H que puede
comprometer el resultado de la terapia
Lo más temido y difícil de manejar es la resistencia
bacteriana principalmente la MDR
 Prevención de la MDR-TB y XDR en
condiciones de PNT
Esta normado lo que se tiene que hacer en los casos
que no negativizan al segundo y tercer mes de TX:

1. Prolongar la fase intensiva con las 4 drogas básicas

HRZE hasta negativizar sus baciloscopías y/o
cultivos.
2. Uso de Genexpert-TB/RIF
3. Si el caso persiste positivo después del 4º mes de Tx
tiene que ser referido a la Clínica de Resistencias
para evaluación por experto.
Lo primordial es proteger la Rifampicina el principal
medicamento para curar la TB
 UNA PROPUESTA DE TRATAMIENTO RAZONABLE

TAES EXCELENTE
Tx en 2 fases

Caso nuevo 2HRZE / 4 HR

NO BUEN TAES
Bk (+) después del 4to mes Tx DIARIO
Bk (+) al 2do mes

FRACASO Genexpert TB-RIF

Vigilancia de los fracasos
CULTIVO + TSD

SUSCEPTIBLE RESISTENTE A R Ó TB-MDR

HRZE hasta negativizar TRATAMIENTO CON DSL

luego fase intermitente con
HRE
 Recomendaciones Internacionales
en el Tratamiento de la TB
• Preferible tratamiento diario.
• No se recomienda tratamiento intermitente
especialmente PVS y PPL.
• TB meníngea y de SNC duración de Tx de 12
meses.
• TB pleural y extrapulmonares complicadas
duración de Tx de 9 a 12 meses.
• Uso de esteroides en: deterioro clínico severo, TB
de SNC, TB diseminada con falla respiratoria,
pericarditis TB.

La Unión 2010, ATS y CDC 2009, WHO 2009

 Factores de Riesgo para Desarrollar
TB-MDR
• No administrar un buen TAES
• Mala Adherencia al tratamiento
• No supervisión del tratamiento
• Administrar tratamientos no estandarizados
• Desabastecimiento de Drogas
• Drogas Anti-TB de mala calidad
• No aplicar medidas de control de infecciones
hospitalarias
• Cepas TB altamente virulentas
El principal factor de riesgo son los pacientes mal
adherentes y faltistas a su tratamiento
 Manejo Inicial

Antes de iniciar el tratamiento debe conocerse

la función hepática y renal
 Categories of antituberculosis drugs The table is
adapted from World Health Organization.
*Not routinely available in the UK

1 First line oral agents Isoniazid (H), rifampicin

(R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E)
2 Injectables Streptomycin (S), kanamycin (Km),*
amikacin (Am), capreomycin (Cm)
3 Fluoroquinolones Moxifloxacin (Mfx), gatifloxacin (Gfx),*
levofloxacin (Lfx), ofloxacin (Ofx), ciprofloxacin (Cfx)
4 Second line oral agents Ethionamide (Eto),*
prothionamide (Pto),* cycloserine (Cs), terizidone (Trd),*
para-aminosalicylic acid (PAS),* thioacetazone (Th)*
5 Unclear efficacy (not recommended for routine use)
Clofazimine (Cfz), clarithromycin (Clr), amoxicillin-
clavulanate
 Tratamiento Ideal para MDR-TB

• Regímenes Estandarizados vs
Individualizados
• Ambos pueden estar Indicados, el
Problema es la Adecuada Selección de los
Pacientes
 Tratamiento Ideal según la
Clasificación de la MDR-TB
• Casos MDR-TB Iniciales.
Nunca han recibido drogas Anti-TB o lo han recibido menos
de 1 mes. Tratamiento es el mismo que el caso índice
• Casos que han recibido sólo DPL. El tratamiento es
Estándar.
• Casos que han recibido DPL y DSL
Recibido sólo DSL Concretas (AG y Quinol.)
Recibido Múltiples esquemas y DSL
El tratamiento debe ser individualizado según la historia de
drogas y el TSD

El historial de drogas que previamente ha recibido el paciente es

importante y va a Condicionar Estrategias Terapéuticas Diferentes
 Cuantas Drogas son Necesarias para
un Re-Tratamiento Sin H+R?
• Muchas veces en el historial de drogas
algunas ya están comprometidas, o son
débiles
• Por esta razón, en condiciones PNT, un
régimen con DSL debe tener …al menos
CUATRO drogas…
• A veces, cuando muchas drogas están
comprometidas o son muy débiles, puede
justificarse más de 4 Drogas
RADIOLOGIA EN TB-MDR
 ¿Cómo se produce?

• Por un mal tratamiento a consecuencia de un error

humano, principalmente cuando no se cumple el
TAES
• Cuando aplicamos quimioterapia insuficiente,
monoterapia real o encubierta, uso de dos o tres
medicamentos antituberculosos en la fase inicial de
tratamiento, dosis y duración inadecuada de
tratamiento. (Error médico)
 ¿Cómo se produce?

• Gestión deficiente de medicamentos o

dificultades financieras, con suministro
irregular al enfermo. (Falta de disponibilidad)
• Falta de supervisión estricta del tratamiento,
con irregularidad o toma incompleta de los
medicamentos. (no TAES)
 ¿Cómo se produce?

• Mala adherencia al tratamiento por parte del

paciente, por falta de información o por no haber
recibido una buena consejería antes de iniciar el
tratamiento
• Mal estado de conservación de los medicamentos,
que produce pérdida ó reducción de su poder
biológico
• Problemas de mala absorción propios del paciente
¿Cuándo sospechar si el paciente presenta
resistencia a los medicamentos?

• En los enfermos que mantienen baciloscopías

positivas al control del segundo y/o cuarto mes de
tratamiento de categoría I o al control del tercero y/o
quinto mes de tratamiento de categoría II, o al final
del tratamiento de categoría I y II
• Pacientes previamente tratados por tuberculosis, no
importa el tiempo y no importa si completó o no su
tratamiento
• Contactos con enfermos TB MDR
¿Cuándo sospechar si el paciente presenta
resistencia a los medicamentos?

• Privados de libertad, enfermos provenientes

de prisiones con altas tasas de TB MDR
• Pacientes con Coinfección TB-VIH/SIDA con
mala evolución clínica y baciloscópica durante
su tratamiento
 Consideraciones
• El diagnóstico de la tuberculosis
multidrogorresistente es responsabilidad exclusiva
del médico del establecimiento de salud, a través del
cultivo con prueba de sensibilidad
• La prioridad esencial no es el tratamiento de la
Tuberculosis Resistente sino su prevención, utilizando
TAES correctamente en los casos nuevos de TB
 Tratamiento de la tuberculosis
resistente

• El esquema de tratamiento para TB-MDR,

debe darse con 4 drogas a que el
Mycobacterium tuberculosis pueda ser
sensible, es llamado Tratamiento de categoría
IV
 Tratamientos de categoría IV

• Tratamiento estandarizado: Basado en el

patrón de resistencia de cada país.

• Tratamiento individualizado: Basado en la

prueba de sensibilidad del paciente.
Uso racional de los fármacos de
primera y segunda línea

Esquemas de tratamiento Cat IV

2RHZE6 / 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3

MDR

Estandarizado
6K-Et-Lv-E-Z / 18 Lv-Et-E
 TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2014
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO
• Esquema estándar: según el patrón de resistencia
de país
6Kn,Lvfx,Et,E,Z/18Lvfx,Et,E
• El Esquema Individualizado: esta sujeto al historial
de drogas, resistencia reportado en PSD, Reacciones
adversas a drogas y otros:
6Kn,Lvfx,Et,Cs,Z/18Lvfx,Et,Cs
Ó
6Kn,Lvfx,Et,PASER,Z/18Lvfx,Et,PASER
* Fecha de actualización marzo de 2016 56
 Duración de fase intensiva
• Hasta negativizar baciloscopías en la TB
sensible: generalmente 2 meses en los casos
nuevos y 4 meses en los antes tratados
• Hasta negativizar cultivos en la TB resistente:
mínimo de 3 a 4 meses si no hay
contraindicación como insuficiencia renal,
vertigo incapacitante, hipoacusia o sordera
por el inyectable
OMS esta recomendando 8 meses de duración de
fase intensiva con inyectable
 Recomendaciones

• Se considera la Curación del paciente MDR,

con 3 cultivos negativos en el último año de
TAES o al menos 3 cultivos negativos en el
último trimestre del último año de TAES.

Es más difícil curar un paciente con TB-MDR

 PROGRAMA NACIONAL DE TUBERCULOSIS Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
CURACION DE CASOS MDR
AÑOS 2005 A 2011

100
100 100 100
90

80
% DE CURACION DE CASOS MDR

70

60 62.5
60
50 54.5
50
40

30

20

10

0
% DE CURAC MDR
AÑO 2005 AÑO 2006 AÑO 2007 AÑO 2008 AÑO 2009 AÑO 2010 AÑO 2011
Tratamiento de la Tuberculosis XDR
El esquema de tratamiento para TB XDR tendrá como núcleo base
necesario a:
1. Linezolid
2. Moxifloxacina
3. Carbapenem: Imipenem/Cilastatina o Meropenem/Ácido
Clavulánico (administrado como Amoxicilina/Ac. Clavulánico)
4. Tioridazina y/o Clofazimina
5. Aminoglucosido segunda línea al que sea sensible o al que
haya sido menos expuesto (capreomicina, kanamicina o
amikacina)
6. A este núcleo se agregarán los medicamentos de los otros
grupos farmacológicos a los cuales sea sensible la cepa aislada.

Aún no hay consenso en los expertos para los esquemas

a utilizar en el tratamiento de la TB-XDR
Papel de la cirugía en el manejo de los
casos de TB-MDR y XDR

• Ya no se utiliza la cirugía en la TB sensible.

• Se esta utilizando en casos TB-MDR con mala
evolución bacteriológica en pacientes con
buena reserva pulmonar.
• Debe contemplarse en TB-XDR.
CONCLUSIONS: While the results suggest that surgical intervention is
associated with successful treatment outcomes in patients with
drugresistant TB, there is insufficient evidence to recommend
surgery plus chemotherapy over chemotherapy alone, to evaluate
the potential harm from surgery and to determine the optimal
conditions for surgery. Controlled studies are needed to better
assess the effectiveness of surgery and to investigate other
contextual issues.
Papel de la cirugía en el manejo de los
casos de TB-XDR

• Dada la fuerte evidencia de la asociación entre

cirugía torácica y buen pronóstico de casos de
TB XDR se recomienda operar a los casos de
TB XDR lo más precozmente posible y dentro
de los dos primeros meses de haber sido
diagnosticado

Debe utilizarse la cirugía siempre que sea posible

en los casos de TB-XDR
 NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS

• Nuevas rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifalazid)

• Nuevas quinolonas ( levofloxacina, moxifloxacina,
gatifloxacina)
• Oxazolidinonas ( linezolid, Sutezolid, PNU-100480,
AZT-5847)
• Nitroimidazoles ( PA824, OPC-67683)
• Pyrroles (LL3858)
• Diaminas (SQ 109)
• Nuevos macrólidos
 Tratamiento compasivo
• Utilización de medicamentos restringidos a
casos excepcionales antes de su autorización
para el tratamiento de determinadas
enfermedades en pacientes que padecen una
enfermedad crónica o gravemente debilitante,
o que se considera pone en peligro su vida y
que no pueden ser tratados satisfactoriamente
con un medicamento autorizado

Son tratamientos experimentales utilizados en casos de TB

resistente a todos los medicamentos conocidos o TB-TDR
 Condición de egreso al término de
tratamiento de TB XDR:
• Curado: Paciente que luego de lograda la conversión bacteriológica
mantenga cultivos negativos hasta culminar el tratamiento de la TB XDR.

• Fracaso: Paciente que no logre conversión bacteriológica al 8º mes de

tratamiento o cuando haya reaparición de más de 2 cultivos positivos
después del 8º mes de tratamiento.

• Fallecido: Paciente que ha fallecido por cualquier razón durante el curso

del tratamiento de la TB XDR.

• Pérdida en el seguimiento: paciente que ha interrumpido su tratamiento

por al menos un mes por cualquier razón sin aprobación médica.

La curación en los casos de TB-XDR se reduce

significativamente
Gracias

Vladimir.ascencio@gmail.com
Cel. 7854 7092