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Terlipresina
en el tratamiento
del sndrome
hepatorrenal
Puntos clave
ROLANDO ORTEGA Y PERE GINS
El SHR es la complicacin Unitat dHepatologia. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clnic. Barcelona.
ms grave de la cirrosis
heptica y es consecuencia de la
disfuncin circulatoria que ocurre
en pacientes con cirrosis
avanzada.
El sndrome hepatorrenal (SHR) es una complicacin
El trasplante heptico es el
tratamiento definitivo del que se presenta en pacientes con cirrosis heptica
SHR, pero la elevada mortalidad avanzada e hipertensin portal grave, y se caracteriza
de estos pacientes a corto plazo
a menudo impide su realizacin. por una insuficiencia renal de tipo funcional
secundaria a una intensa vasoconstriccin de la
La terlipresina es un potente
vasoconstrictor esplcnico, circulacin renal1,2. El trasplante heptico es el nico
capaz de revertir la disfuncin tratamiento disponible en la actualidad que modifica
circulatoria y la insuficiencia renal
que caracterizan al SHR. la historia natural del SHR3, pero no todos los
pacientes que lo presentan son candidatos a
La asociacin de albmina al
tratamiento con terlipresina trasplante. Adems, slo una pequea proporcin de
parece aumentar su eficacia para pacientes con SHR candidatos a trasplante pueden
revertir la disfuncin circulatoria y
la insuficiencia renal. beneficiarse de ste debido a que su supervivencia es
muy corta y la mayora fallecen mientras se hallan en
La terlipresina es un frmaco
con un buen perfil de lista de espera4. En los ltimos aos se han producido
seguridad, pero se necesitan ms importantes avances en el conocimiento de la
estudios controlados antes de
recomendar su uso a gran escala patogenia de la disfuncin circulatoria que acompaa
en la prctica clnica. al SHR, lo que ha permitido aplicar nuevas
En la actualidad se intervenciones teraputicas5. Se han ensayado
desconoce si la reversin del distintos tipos de frmacos con el objetivo de mejorar
SHR mejora la supervivencia de
estos pacientes. la disfuncin circulatoria y la subsiguiente
hipoperfusin renal6. Dentro de stos, los anlogos de
la vasopresina, como la ornipresina y la terlipresina,
han sido los ms utilizados. La ornipresina ha sido
prcticamente abandonada por sus efectos isqumicos
asociados, y actualmente es la terlipresina el frmaco
ms utilizado en el tratamiento del SHR y que ser el
objeto de esta revisin.
Vasopresina
Figura 2.
Estructura Gly Arg Pro Cys Asn Gln Phe Tyr Cys
qumica de la
arginina
vasopresina
y de su derivado Terlipresina
sinttico la Gly Gly Gly Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys GlyNH2
terlipresina.
Tabla 2. Efecto de la terlipresina sobre la hemodinmica sistmica y la funcin renal en pacientes con SHR en las distintas series publicadas
Pacientes 9 9 12 13 8
Creatinina basal 2,6 0,7 3,9 0,7 3,4 (2,5-4) 3,6 0,5 3,4 0,3
Creatinina final ND 1,5 0,2a 1,6 (1,2-2)a 1,5 0,2a 3,4 0,7
ND: no disponible; F.G.: filtrado glomerular; PAM: presin arterial media; ARP: actividad de renina plasmtica; NORE: norepinefrina plasmtica.
*pg/ml, **ng/ml/h.
ap < 0,05 respecto al valor basal. +Albmina 1g/kg inicial, seguido por 20 a 60 g/da.
tracin de terlipresina mejora de forma notable las altera- do fue muy poco frecuente, nicamente el 8%. Adems,
ciones circulatorias que caracterizan al SHR. en los pacientes que presentaron recidiva, la administra-
En tres de los estudios publicados, la terlipresina fue ad- cin de terlipresina produjo de nuevo una reversin del
ministrada junto a la expansin de volumen plasmtico SHR.
con albmina29-31. En uno de ellos se compar la res- Los resultados obtenidos en estos estudios piloto indican,
puesta obtenida en los pacientes tratados con terlipresina por tanto, que la administracin de terlipresina, preferi-
y albmina con la obtenida en los pacientes tratados con blemente asociada a albmina, es muy eficaz en el trata-
terlipresina sola, siendo la reversin del SHR ms fre- miento del SHR. No obstante, se desconoce si la mejora
cuente en los pacientes que recibieron albmina (77 frente observada en la funcin renal se acompaa de una mejora
a 25%)31. Estos resultados, aunque se deben tomar con de la supervivencia y/o de la evolucin tras el trasplante
cautela puesto que se obtuvieron en una serie relativa- heptico en aquellos pacientes que alcanzan el trasplante.
mente corta de pacientes, sugieren que la administracin
concomitante de albmina mejora la eficacia de la terli- Efectos secundarios. Los efectos secundarios reportados
presina. Se requieren estudios realizados en series ms con el uso de la terlipresina son menos frecuentes que con
amplias de pacientes para confirmar esta suposicin. la ornipresina o la vasopresina, y ocurren en menos del
Un hallazgo inesperado y de gran trascendencia clnica 10% de los pacientes. Se han descrito fenmenos isqu-
de estos estudios fue que, al igual que se haba observado micos en el sitio de administracin del medicamento16,
en las series de pacientes tratados con ornipresina, la reci- isquemia subepicrdica17, un posible caso de pancreatitis
diva del SHR despus de parar el tratamiento con terli- isqumica29, hipernatremia en tres pacientes30 y un caso
presina en los pacientes en los que el SHR haba reverti- de necrosis digital que mejor al suspender el frmaco31.
Bibliografa Bibliografa
recomendada
Gins A, Escorsell A, Gins P, Sal J, Jimnez W,
Inglada L, et al. Incidence, predictive factors, and
prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis.
Importante Muy importante
Gastroenterology 1993;105:229-36.
Metaanlisis
En este estudio se investigan la incidencia, factores
Ensayo clnico controlado predictivos y pronstico de los pacientes con
1. Bataller R, Gins P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis SHR. La probabilidad de aparicin del SHR fue
1997;17:233-48. de 18 y 39% a uno y 5 aos, respectivamente. En
2. Gins P, Arroyo V. Hepatorenal Syndrome. J Am Soc Nephrol 1999;10:1833-9. un anlisis multivariado, los factores predictivos
3. Gonwa TA, Wilkinson AH. Liver transplantation and renal function: Results in patients with
and without hepatorenal syndrome. En: Epstein M, editor. The kidney in liver disease. 4th ed. independientes de aparicin de SHR fueron la
Phyladelphya: Hanley&Belfus, 1996: p. 529-42. hiponatremia, el aumento de la actividad de renina
4. Gins A, Escorsell A, Gins P, Sal J, Jimnez W, Inglada L, et al. Incidence, predictive fac-
tors, and prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gastroenterology 1993;105:229-36.
plasmtica y la ausencia de hepatomegalia.
5. Crdenas A, Ortega R, Gins P. The hepatocirculatory syndrome in cirrhosis. En: Arroyo V,
Bosch J, Bruix J, Gins P, Navasa M, Rods J, editors. Therapy in Hepatology. Barcelona: Ars Arroyo V, Gins P, Gerbes A, Dudley FJ, Gentilini P,
Medica, 2001: p. 33-42. Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of
6. Dagher L, Patch D, Marley R, Moore K, Burroughs A. Pharmacological treatment of the hepa- refractory ascites and hepatorenal syndrome in
torenal syndrome in cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:515-21. cirrhosis. Hepatology 1996;23:164-76.
7. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rods J. Peripheral arterial va-
sodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrho- En este artculo se presentan los criterios del Club
sis. Hepatology 1988;8:1151-7.
8. Gins P, Schrier R. The arterial vasodilation hypothesis of ascites formation in cirrhosis. En: Internacional de Ascitis para el diagnstico de
Arroyo V, Gins P, Rods J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver disease. ascitis refractaria y SHR. Asimismo, se definen los
Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Philadelphia: Blackwell Science, 1999: p. 411-30. criterios de respuesta a la terapia diurtica y las
9. Maroto A, Gins P, Arroyo V, Gins A, Sal J, Clria J, et al. Brachial and femoral artery blood
flow in cirrhosis: relationship to kidney dysfunction. Hepatology 1993;17:788-93.
complicaciones relacionadas con su uso.
10. Guevara M, Bru C, Gins P, Fernndez-Esparrach G, Sort P, Bataller R, et al. Increased cerebro-
vascular resistance in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 1998;28:39-44.
11. Arroyo V, Jimnez W. Complications of cirrhosis.II. Renal and circulatory dysfunction. Lights Escorsell A, Bandi JC, Moitinho E, Feu F, Garca-Pagn
and shadows in an important clinical problem. J Hepatol 2000;32(Suppl 1):157-70. JC, Bosch J, et al. Time profile of the
12. Jimnez W, Poo JL, Leivas A. Endothelin and systemic, renal, and hepatic hemodynamic disturban- haemodynamic effects of terlipressin in portal
ces in cirrhosis. En: Arroyo V, Gins P, Rods J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in hypertension. J Hepatol 1997;26:621-7.
liver disease. Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Philadelphia: Blackwell Science, 1999;291-306.
13. Arroyo V, Gins P, Gerbes A, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic En este estudio se evala en 23 pacientes los
criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164-76. efectos de la terlipresina sobre la hemodinmica
14. Rabol A, Juhl E, Schmidt A, Winkler K. The effect of vasopressin and triglicyl-lysin-vasopressin
(Glypressin) on the splanchnic circulation in cirrhotics patients with portal hypertension. Diges- esplcnica y sistmica cuando es administrada en
tion 1976;14:285-9. dosis nica de 1 y 2 mg. Pudo observarse una
15. Lenz K, Hrtnagl H, Druml W, Reither H, Schmidt R, Schneeweisz B, et al. Ornipressin in the reduccin significativa de la presin portal y del
treatment of functional renal failure in decompensated liver cirrhosis. Gastroenterology flujo sanguneo de la vena azigos con ambas dosis,
1991;101:1060-7.
16. Ganne-Carrie N, Hadengue A, Mathurin P, Durand F, Erlinger S, Benhamou JP. Hepatorenal mantenindose el efecto hasta 4 h despus de la
syndrome. Long-term treatment with terlipressin as a bridge to liver transplantation. Dig Dis administracin del frmaco.
Sci 1996;41:1054-6.
17. Cervoni JP, Lecomte T, Cellier C, Auroux J, Simon C, Landi B, et al. Terlipressin may influence
the outcome of hepatorenal syndrome complicating alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol Uriz J, Gins P, Crdenas A, Sort P, Jimnez W,
1997;92:2113-4. Salmern JM, et al. Terlipressin plus albumin
infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal
18. Guevara M, Gins P, Fernndez-Esparrach G, Sort P, Salmern JM, Jimnez W, et al. Reversi-
bility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume syndrome. J Hepatol 2000;33:43-8.
expansion. Hepatology 1998;27:35-41.
19. Glberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome En este estudio piloto se evala el efecto que tiene
type 1 with ornipressin and dopamine. Hepatology 1999;30:870-5. la administracin de terlipresina asociada a la
20. Forsling ML, Aziz LA, Miller M, Davis R. Conversion of triglycyl-vasopressin to lysine-vaso- expansin de volumen con albmina en la
pressin in man. J Endocrinol 1980;85:237-44.
21. Thibonnier M, Coles P, Thibonnier A, Shoham M. The basic and clinical pharmacology of
reversin del SHR. En 7 de 8 pacientes tratados,
nonpeptide vasopressin receptor antagonits. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:175-202. con una dosis promedio de 1 mg, se observ la
22. Lebrec D. Pharmacological treatment of portal hypertension: Hemodynamics effects and pre- reversin de la insuficiencia renal y la mejora de la
vention of bleeding. Pharmacol Ther 1994;61:65-107. hemodinmica sistmica valorada por la presin
23. Merckel C, Gatta A, Bolognesi M, Finucci G, Battaglia G, Angeli P, et al. Haemodynamic
changes of systemic, hepatic and splenic circulation following triglycyl-lysine-vasopressin admi-
arterial media y la actividad del sistema renina-
nistration in alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci 1988;33:1103-9. angiotensina.
24. Escorsell A, Bandi JC, Moitinho E, Feu F, Garca-Pagn JC, Bosch J, et al. Time profile of
the haemodynamic effects of terlipressin in portal hypertension. J Hepatol 1997;26:621-7.
Thibonnier M, Coles P, Thibonnier A, Shoham M. The
25. Moller S, Hansen EF, Becker U, Brinch K, Henriksen JH, Bendtsen F. Central and systemic ha-
emodynamic effects of terlipressin in portal hypertensive patients. Liver 2000;20:51-9. basic and clinical pharmacology of nonpeptide
vasopressin receptor antagonist. Annu Rev
26. DAmico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review.
Hepatology 1995;22:332-54. Pharmacol Toxicol 2001;41:175-202.
27. Escorsell A, Ruiz del rbol L, Planas R, Albillos A, Baares R, Cals P, et al. Multicenter ran-
domized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal Esta revisin actualiza los tipos de receptores
bleeding: the Test study. Hepatology 2000;3:471-6. existentes para la vasopresina y sus anlogos. Los
28. Hadengue A, Gadano A, Moreau R, Guiostra E, Durand F, Valla D, et al. Beneficial effects of
2-day administration of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J He-
receptores V1 estn implicados en la
patol 1998;29:565-70. vasoconstriccin esplcnica y son miembros de la
29. Uriz J, Gins P, Crdenas A, Sort P, Jimnez W, Salmern JM, et al. Terlipressin plus albu- superfamilia de receptores de la protena G. Su
min infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000;33:43-8. efecto es mediado por la activacin de fosfolipasas,
30. Mulkay JP, Louis H, Donckier V, Bourgeois N, Adler M, Deviere J, et al. Long-term terlipressin
administration improves renal function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a
proteincinasa C y cinasa-II dependiente de
pilot study. Acta Gastroenterol Belg 2001;64:15-9. Ca+/calmodulina.
31. Gins P, Ortega R, Uriz J, Calahorra B, Crdenas A, de las Heras D, et al. Effects of terlipressin
administration with and without albumin in hepatorenal syndrome (HRS). A phase-II Study.
Hepatology 2001;34:186A.