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DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL PER

Ao de la Integracin Nacional y el Reconocimiento de Nuestra Diversidad

INFORME TCNICO N 01- 2012

Fluticasona 250mcg + salmeterol 50mcg/dosis polvo seco para


inhalador

I. DATOS DE LA SOLICITUD

Medicamento solicitado : Fluticasona 250mcg + salmeterol 50mcg /dosis

Polvo seco para inhalador

Indicacin/Condicin Clnica: Asma bronquial persistente moderada a grave


II. ANLISIS DE LA LITERATURA CIENTFICA

El asma es un sndrome que incluye diversos fenotipos que comparten manifestaciones


clnicas similares pero de etiologas probablemente diferentes. Ello condiciona la
propuesta de una definicin precisa; las habitualmente utilizadas son meramente
descriptivas de sus caractersticas clnicas y fisiopatolgicas. Desde un punto de vista
pragmtico se podra definir como una enfermedad inflamatoria crnica de las vas
respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas clulas y mediadores de la
inflamacin, condicionada en parte por factores genticos y que cursa con hiperrespuesta
bronquial y una obstruccin variable al flujo areo, total o parcialmente reversible, ya sea
por la accin medicamentosa o espontneamente. 1

La OMS2 calcula que en la actualidad hay 235 millones de pacientes con asma. Es la
enfermedad crnica ms frecuente en los nios y est presente en todos los pases,
independientemente de su grado de desarrollo. Ms del 80% de las muertes por asma
tienen lugar en pases de ingresos bajos y medios-bajos. A menudo el asma no se
diagnostica correctamente ni recibe el tratamiento adecuado, creando as una importante
carga para los pacientes y sus familias, y pudiendo limitar la actividad del paciente
durante toda su vida.

Patogenia1
La inflamacin de las vas respiratorias se asocia a obstruccin e hiperrespuesta
bronquial, causante de los sntomas. No obstante, la relacin entre estos fenmenos no
est bien establecida, al igual que sucede con la relacin entre la intensidad de la
inflamacin y la gravedad del asma. El proceso inflamatorio es bastante consistente en

1
GEMA 2009.Gua Espaola para el Manejo del Asma. 2009, SEPAR, SEAIC, SEORL, semFYC,
SEMERGEN, SEMG, GRAP, SEICAP y SENP. Disponible por URL: http://www.gemasma.com/
2
Asma. Organizacin Mundial de la Salud. Disponible por URL:
http://www.who.int/respiratory/asthma/es/index.html

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todos los fenotipos de asma, aunque pueden existir ciertas diferencias entre pacientes y
en distintos momentos evolutivos de la enfermedad.
El patrn de inflamacin del asma es similar al de otras enfermedades alrgicas, con
activacin de mastocitos, aumento del nmero de eosinfilos activados, linfocitos T
cooperadores con perfil de citocinas de predominio Th2 y clulas natural killer. Las clulas
estructurales de la va area juegan un papel fundamental en la patogenia, no slo como
diana, sino como parte activa en el proceso inflamatorio y de reparacin de la va area.
Las interacciones celulares que hacen posible este proceso inflamatorio se realizan a
travs de mediadores celulares y molculas con funciones muy variadas.
Es frecuente constatar un engrosamiento de la capa reticular de la membrana basal,
fibrosis subepitelial, hipertrofia e hiperplasia de la musculatura lisa bronquial, proliferacin
y dilatacin de los vasos e hiperplasia de las glndulas mucosas e hipersecrecin, que se
asocian con una prdida progresiva de la funcin pulmonar que no se previene o no es
del todo reversible mediante la terapia actual. Este fenmeno, conocido como
remodelacin, ocasiona que el paciente responda parcialmente al tratamiento.

Fisiopatologa 1
El hecho fisiolgico principal de la exacerbacin asmtica es el estrechamiento de la va
area y la subsiguiente obstruccin al flujo areo, que de forma caracterstica es
reversible. Se produce por contraccin del msculo liso bronquial, edema e hipersecrecin
mucosa. Diversos factores desencadenantes pueden ocasionar la exacerbacin.
La broncoconstriccin aguda inducida por alrgenos es consecuencia de la liberacin de
mediadores de los mastocitos. Los AINE pueden tambin causar obstruccin aguda de la
va area en algunos pacientes por un mecanismo no dependiente de la IgE. Otros
estmulos como el ejercicio, el aire fro o irritantes inespecficos pueden causar
obstruccin aguda de la va area. La intensidad de la respuesta a estos estmulos se
relaciona con la inflamacin subyacente.
La variacin o fluctuacin de los sntomas y de la funcin pulmonar en el tiempo, incluso
en un mismo da, ms all de los cambios fisiolgicos circadianos, es una caracterstica
tpica del asma que se puede determinar con la medida diaria del flujo espiratorio mximo
y se conoce como variabilidad. Conforme la enfermedad se hace ms persistente y la
inflamacin progresa, otros factores contribuyen a la limitacin del flujo areo: el edema
de la va area, la hipersecrecin de moco y la formacin de tapones compuestos por
exudados celulares y restos mucosos.
Los ataques de asma (o exacerbaciones) son episdicos, sin embargo la inflamacin en la
va area es crnica

El abordaje escalonado para el tratamiento farmacolgico en los pacientes asmticos se


cre con el fin de lograr y mantener un adecuado control del asma, tomando en cuenta la
seguridad, posibles efectos adversos y costos de dicho tratamiento.3
Las exacerbaciones agudas del asma a menudo son tratadas con glucocorticoides
sistmicos y la iniciacin de la terapia del asma en un paciente estable, que no est
recibiendo medicamentos se basa en la gravedad del asma de la persona. El tratamiento
farmacolgico de acuerdo a la categora de gravedad del asma es:

3
Fanta C, Fletcher S. An overview of asthma management. [Monografa en Internet]. Walthman (MA):
UpToDate; 2012 [acceso 25 de febrero de 2012]. Disponible en: http://www.uptodate.com/

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Intermitente (Paso 1). Los pacientes con asma leve intermitente se tratan mejor
con un agonista adrenrgico beta-2-selectivo de accin rpida.
Persistente leve (Paso 2). Para el control a largo plazo del asma persistente el
tratamiento de eleccin son dosis bajas de glucocorticoides inhalados y como
alternativas incluyen a los antagonistas de los receptores de leucotrienos,
la teofilina y cromoglicatos.
Persistente moderada (Paso 3). Para el asma persistente moderada las terapias
de eleccin son dosis bajas de un glucocorticoide inhalado ms un beta agonista
de accin prolongada inhalado o dosis media de un glucocorticoide inhalado. Las
alternativas incluyen la adicin de un modificador de leucotrienos o teofilina a dosis
bajas de un glucocorticoide inhalado. En nios de 0 a 4 aos de edad solo
recomiendan dosis media de glucocorticoide inhalado.
Persistente grave (paso 4 o 5) - Para el asma persistente grave, los tratamientos
de eleccin son dosis medias (paso 4) o altas (paso 5) de glucocorticoides
inhalados (GCI), en combinacin con un beta-agonista de accin prolongada
inhalado. (Paso 6) La terapia para el tratamiento del asma grave implica adems
la adicin de glucocorticoides orales sobre una base diaria o en das alternos.

FARMACOLOGIA DE FLUTICASONA Y SALMETEROL

La combinacin de fluticasona (corticosteroide) y salmeterol (agonista beta 2 de accin


prolongada), fue diseada para mejorar la funcin pulmonar y el control que se produce
por cualquiera de los agentes cuando se utilizan solos.4

La fluticasona propionato es un corticosteroide sinttico trifluorado con poderoso efecto


anti-inflamatorio. Es un agonista del receptor de glucocorticoides humano que inhibe
mltiples tipos de clulas y mediadores de produccin o secrecin implicada en la
respuesta asmtica. 5
El Salmeterol xinafoato, es un agonista beta-2 adrenrgico de accin prolongada, estimula
a la adenilciclasa intracelular para catalizar la conversin de adenosin trifosfato (ATP) a
adenosin monofosfato cclico (AMP cclico). El incremento de los niveles de AMP cclico
da como resultado la relajacin del msculo liso bronquial y la inhibicin de la liberacin
de los mediadores de hipersensibilidad instantnea de los mastocitos.5

La combinacin a dosis fija de fluticasona / salmeterol estn contenidas en una serie de


dispositivos. A nivel internacional estos dispositivos reciben diferente denominacin, por
ejemplo: Los dispositivos de aerosol para inhalacin estndar de dosis medidas son
denominados "Evohaler" en Mxico y el Reino Unido y los dispositivos de polvo seco son
denominados "Accuhaler" en Australia y el Reino Unido, y "Diskus" en Francia y los
EE.UU.4 En el Per son denominados Evohaler a los dispositivos de aerosol para
inhalacin y, Diskus y Rotacaps a los dispositivos de polvo seco.13

4
Fluticasone and salmeterol: Drug information. Lexicomp. UptoDate. [Monografa en internet 2012] [Acceso el
28 de Marzo 2012]. Disponible en: www.uptodate.com
5
Micromedex..Drugdex Evaluations. Healthcare series.Budesonide [Monografa en internet 2012] [Acceso
el 25 de Febrero 2012]. Disponible en: http://www.thomsonhc.com/

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La combinacin a dosis fija de fluticasona propionato/salmeterol, est aprobado por la


Food and Drug Administration (FDA)6 para el tratamiento del asma en pacientes mayores
de 4 aos de edad.

La combinacin a dosis fija de Fluticasona/salmeterol no se encuentra considerada en la


Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.7
En el PNUME se encuentra considerada en la forma farmacutica de aerosol para
inhalacin en las siguientes concentraciones: 8 Fluticasona/salmeterol 125/25 mcg y
fluticasona/salmeterol 250/25 mcg. Pero no en la concentracin de fluticasona/salmeterol
250/50 mcg polvo seco para inhalacin.

La dosis en adolescentes > 12 aos y adultos es: 5


Polvo seco para inhalador (fluticasona/salmeterol 100/50 mcg, 250/50 mcg o
500/50 mcg): Una inhalacin oral dos veces al da.
Aerosol para inhalacin (fluticasona/salmeterol 50/25 mcg, 125/25 mcg o 250/25
mcg): Dos inhalaciones orales dos veces al da.
La dosis inicial se basa en la severidad del asma.

La dosis en nios de 4 a 11 aos es: 5


Polvo seco para inhalador (fluticasona 100 mcg/salmeterol 50mcg): Una inhalacin
oral dos veces al da
Aerosol para inhalacin (fluticasona/salmeterol 50/25 mcg): Dos inhalaciones
orales dos veces al da

No se tienen datos disponibles del uso de fluticasona/salmeterol en nios < de 4 aos de


edad.

2.1 EFICACIA Y SEGURIDAD

En la gua publicada por Global Strategy for Asthma Management and Prevention
2011(update)9 y la gua del British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (updated May 2011)10. Mencionan que los agonistas beta-2 de
accin prolongada (su siglas en ingls: LABA) que incluyen formoterol y salmeterol
no deben ser usados como monoterapia en el asma ya que estos medicamentos
no parecen influir en la inflamacin bronquial. Ellos son ms efectivos cuando son
combinados con glucocorticoides inhalados y esta terapia de combinacin es el
tratamiento de eleccin cuando dosis media de un glucocorticoide inhalado no
logran controlar el asma persistente de moderado a grave. La adicin de un LABA
a un rgimen diario de glucocorticoide inhalado mejora los sntomas, disminuye los
sntomas de asma nocturno, mejora la funcin pulmonar, disminuye el uso de
agonistas beta-2 de accin corta, reduce el nmero de exacerbaciones, no
incrementa el riesgo de hospitalizaciones relacionadas por asma, y alcanza el
control clnico del asma en ms pacientes, ms rpidamente y con bajas dosis de

6
U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation And Research.Budesonide [Monografa en
internet 2012] [Acceso el 01 de marzo 2012]. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/index.html.
7
WHO. Model List of Essential Medicines. 17th list, March 2011.
8
Petitorio Nacional nico de Medicamentos esenciales (PNUME). Per 2010. MINSA -DIGEMID
9
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from:
http://www.ginasthma.org/.
10
Advice on the management of chronic asthma is based on the recommendations of the British Thoracic Society and
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011); updates available at www.brit-thoracic.org.uk

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glucocorticoide inhalados que los glucocorticoides inhalados cuando se


administran solos.

GINA 2011. 11 La terapia con agonistas beta-2 de accin prolongada inhalados


causa menos efectos adversos tales como estimulacin cardiovascular, temblor
musculo esqueltico e hipopotasemia que la terapia oral. En base a los datos que
indican un posible incremento del riesgo de muerte relacionado a asma asociado
con el uso de salmeterol en un pequeo grupo de individuos, los LABA no deben
ser usados como un sustituto de los glucorticoides orales o inhalados, y deben ser
usados nicamente en combinacin con una dosis apropiada de
glucocorticoesteoide inhalado. Un metaanlisis de estudios de agonistas beta-2 de
accin prolongada mostraron numricamente incrementos muy pequeos en el
nmero de muertes en pacientes que recibieron LABA con glucocorticosteroides
inhalados, cuando se compar con glucocorticoesteroides solos. En la actualidad,
los tamaos del efecto son extremadamente pequeos y se necesita sopesar con
los beneficios en la mejora del control del asma y la reduccin de las
exacerbaciones.

En micromedex12 sealan que los agonistas beta 2 de accin prolongada


aumentan el riesgo de muertes relacionadas con el asma. En un estudio a gran
escala realizado en Estados Unidos (Salmeterol Multicenter Asthma Research
Trial - SMART, 2006) en el cual compararon la seguridad de salmeterol o placebo
adicionada a la terapia usual, salmeterol se asoci con un incremento significativo
en el nmero de muertes relacionadas con el asma. No hay datos disponibles para
determinar si la adicin de un corticosteroide inhalado disminuye este aumento del
riesgo de muerte asociado con el uso de los LABA. Por lo tanto al tratar a
pacientes con asma, la combinacin de fluticasona propionato/salmeterol en polvo
seco para inhalacin o en aerosol para inhalacin slo debe utilizarse en pacientes
no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados o cuya gravedad de
la enfermedad justifique claramente el inicio del tratamiento con las dos terapias
de mantenimiento (fluticasona propionato/salmeterol). Una vez que el control del
asma es alcanzado y mantenido, se debe evaluar al paciente en intervalos
regulares y reducir la terapia si es posible sin prdida de control del asma y
mantener al paciente con un medicamento para el control del asma a largo plazo.
No se debe usar el propionato de fluticasona / salmeterol en pacientes cuyo asma
se controla adecuadamente con dosis bajas o medias de corticoides inhalados.

2.3 REGISTROS
13
A Marzo 2012 , Existen
02 Registros sanitarios vigentes de Fluticasona 125mcg + salmeterol 25mcg/dosis
aerosol para inhalacin.
01 registro sanitario vigente de Fluticasona 250mcg + salmeterol 25mcg/dosis
aerosol para inhalacin y
02 registros sanitarios de Fluticasona/salmeterol polvo seco para inhalacin en la
concentracin de 250/50mcg (en Diskus y rotacaps).

11
From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2010. Available
from: http://www.ginasthma.org/.
12
Fluticasone propionate/salmeterol xinafoate. Drugdex Evaluations. Micromedex. Healthcare series. Available from
http://www.thomsonhc.com/ el 30/03/2012
13
Sistema Integrado de Informacin (SI-DIGEMID) Accesado el 01/03/2012

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2.4 COSTO /DISPONIBILIDAD

Los costos obtenidos del Observatorio de precios14 en el sector privado de


Fluticasona/salmeterol 250/50mcg x 60 dosis polvo seco para inhalacin (Diskus)
es desde S/ 125.82 a S/ 279.60.

Los costos obtenidos del SEACE.15


Fluticasona/salmeterol 125/25mcg x 120 dosis aerosol para inhalacin: S/ 30
Fluticasona/salmeterol 250/25mcg x 120 dosis aerosol para inhalacin: S/ 35

Considerando las dosis de administracin, fluticasona/salmeterol polvo seco para


inhalacin por 60 dosis y aerosol para inhalacin por 120 dosis aseguran el
tratamiento por 30 das. Por lo tanto, comparando los costos con las alternativas
del PNUME, fluticasona/salmeterol 250mcg/50mcg polvo seco para inhalacin
sera 4 a 9 veces ms costoso.

III. CONCLUSIN

1. El asma una enfermedad inflamatoria crnica de las vas respiratorias, en cuya


patogenia intervienen diversas clulas y mediadores de la inflamacin,
condicionada en parte por factores genticos y que cursa con hiperrespuesta
bronquial y una obstruccin variable al flujo areo, total o parcialmente reversible,
ya sea por la accin medicamentosa o espontneamente.

2. El abordaje escalonado para el tratamiento farmacolgico en los pacientes


asmticos se cre con el fin de lograr y mantener un adecuado control del asma,
tomando en cuenta la seguridad, posibles efectos adversos y costos de dicho
tratamiento. Las categoras segn la gravedad del asma son: Asma intermitente
(Paso 1), asma persistente leve (Paso 2), asma persistente moderada (Paso 3) y
asma persistente grave (Paso 4,5 y 6).

3. La Fluticasona/salmeterol fue diseada para mejorar la funcin pulmonar y el


control que se produce por cualquiera de los agentes cuando se utilizan solos.
Est autorizado por la FDA para el tratamiento del asma en adultos y nios
mayores de 4 aos. Las guas de prctica clnica recomiendan el uso de esta
combinacin como tratamiento de eleccin cuando dosis media de un
glucocorticoide inhalado por s solo no logra controlar el asma persistente de
moderado a grave

4. En base a los datos del estudio SMART en la que indican un posible incremento
del riesgo de muerte relacionado a asma asociado con el uso de salmeterol en un
pequeo grupo de individuos y un metaanlisis de estudios de agonistas beta-2 de
accin prolongada que mostr incrementos muy pequeos en el nmero de
muertes asociado con el uso de la combinacin de agonistas beta-2 de accin

14
Observatorio de productos farmacuticos.Sistema Nacional de Infromacin de Precios. Accesado por:
http://observatorio.digemid.minsa.gob.pe/ el 30-03-2012.
15
Sistema Electrnico de Contrataciones del Estado (SEACE). Adquisicin de Fluticasona/salmeterol por el Seguro Social
(Enero 2012). Accesado por: http://www2.seace.gob.pe/ el 30/03/2012

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prolongada asociado con glucocorticoides inhalados en comparacin con


glucocorticoide solo, se recomienda usar la combinacin de fluticasona/salmeterol
slo en pacientes no controlados adecuadamente con corticoides inhalados o cuya
gravedad de la enfermedad justifique claramente el inicio del tratamiento con las
dos terapias de mantenimiento. Adems, el tamao del efecto es extremadamente
pequeo que se necesita sopesar los beneficios en el control del asma y la
reduccin de las exacerbaciones.

5. Fluticasona/salmeterol no se encuentra considera en la Lista Modelo de


Medicamentos Esenciales de la OMS.

6. En el PNUME se encuentran las concentraciones de Fluticasona/salmeterol


125/25mcg y 250/25mcg en aerosol para inhalacin, pero no la concentracin de
Fluticasona/salmeterol 250/50mcg polvo seco para inhalacin.

7. En cuanto a los costos, Fluticasona/salmeterol 250mcg/50mcg polvo seco para


inhalacin result ser 4 a 9 veces ms costosa que las alternativas del PNUME

8. En base a la informacin revisada, la Direccin General de Medicamentos,


Insumos y Drogas, considera que la adquisicin de Fluticasona/salmeterol
250mcg/50mcg en la forma farmacutica de polvo seco para inhalador, no se
encuentra justificada para el tratamiento de asma moderada a grave debido a que
se dispone en el PNUME con alternativas ms costo efectivas.

Lima 27 de Abril del 2012

MCN/SVL/JGM/jgm

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