FISIOLOGA DEL SISTEMA DIGESTIVO (aspectos moleculares)

I.- SECRECIONES SALIVALES Y GSTRICA.

1.- SECRECIN SALIVAL.

El humano adulto produce aprox. 1500 mL de saliva por da. La saliva tiene pH alcalino, con alta concentracin de Na+, K+,
HCO3- y Cl-, y concentraciones bajas de Ca2+, yoduro, fluoruro, fosfato y tiocianato (SCN-). Sus principales componentes
orgnicos son -amilasa ( ptialina) y mucinas (glicoprotenasricas en prolina). Tambin contiene inmunoglobulina A
secretoria, lisozima, lactoferrina,lactoperoxidasa, lipasa lingual, calicrena, ribonucleasa y desoxirribonucleasa.

Funciones de la saliva. La saliva contribuye al desmenuzamiento de los alimentos, y sus mucinas lubrican el bolo. Evita
lesiones de la mucosa y facilita la deglucin. Por su pH y su contenido de flor y agentes antimicrobianos, la saliva protege
los dientes y la mucosa oral y farngea. La -amilasa salival puede digerir ms de 50 % del almidn ingerido si la masticacin
es prolongada. Es activa entre pH 4 y 11 (ptimo 7), de modo que su accin cesa en el medio cido del estmago. La accin
disolvente de la saliva es importante para la percepcin gustativa. La saliva facilita la fonacin.

Formacin de la saliva. Las glndulas pares partida, submaxilares y sublinguales secretan ms de 90 % del total de saliva.
La secrecin salival se clasifica en serosa (alto contenido de a-amilasa) y mucosa (alto contenido de mucinas).

La secrecin parotdea es serosa; la secrecin submaxilar y sublingual es mixta, serosa y mucosa. Otras glndulas menores
son slo mucosas. Las glndulas poseen acinos donde se produce la secrecin primaria, y una serie de conductillos
convergentes que modifican la composicin hidroelectroltica (Fig 1). A travs de las clulas acinares se produce ultrafiltracin
de plasma.

El pasaje es principalmente paracelular y en menor medida transcelular para el agua (acuaporina 5). El ultrafiltrado se
enriquece en HCO3- cuya produccin en la clula acinar es catalizada por la anhidrasa carbnica. Los H+ abandonan la
clula hacia el intersticio por antiporte con Na+. El HCO3- sale por la membrana apical mediante un canal aninicoactivado
por Ca2+. Excepto con tasas muy bajas de secrecin salival, la concentracin salival de HCO3 es mayor que la plasmtica.
En los ductos, se reabsorbe Na+ y Cl-. Parte del Cl reabsorbido es intercambiado por HCO3- producido en la clula ductal. El
epitelio ductal es muy poco permeable al agua,por lo que la absorcin neta de Na+ y Cl reduce la osmolaridad de la saliva.
Por ello la saliva es siempre hipoosmticacon respecto al plasma. No obstante, la diferencia de osmolaridad se reduce con
altas tasas de secrecin, pues se acorta el tiempo disponible para la reabsorcin de Na+ y Cl- en los ductos y por tanto su
concentracin luminal aumenta (ver el grfico, 2)
Regulacin de la secrecin salival. La secrecin estimulada de saliva alcanza 1 mL/min/g de glndula, lo que significa que
las glndulas pueden producir en cada minuto un volumen de saliva equivalente a su propia masa. La secrecin salival es
controlada por el sistema nervioso autnomo, principalmente el parasimptico (por los pares craneales VII y IX). La liberacin
de acetilcolina (ACh) y sustancia P producen vasodilatacin, aumentan el caudal sanguneo y la presin hidrosttica capilar y
por tanto incrementan la ultrafiltracin en los acinos. La ACh activa adems la secrecin de HCO 3-, la sntesis y secrecin de
-amilasa y mucinas, y los procesos de transporte en los ductos. Finalmente, la acetilcolina induce la contraccin de las
clulas mioepiteliales que rodean los acinos. La estimulacin parasimptica produce secrecin salival abundante, acuosa y
rica en HCO3-, que persiste mientras las glndulas continen siendo estimuladas. El parasimptico posee adems un efecto
trfico sobre las glndulas salivales, que se atrofian si son desnervadas. Por el contrario, la desnervacin simptica no
produce atrofia. La estimulacin simptica tambin aumenta la secrecin, pero de manera transitoria y la saliva producida es
viscosa (rica en -amilasa y mucina) y escasa. Esto ltimo se debe a que la noradrenalina produce vasoconstriccin
(receptores 1) y por tanto reduce la ultrafiltracin en los acinos. Las hormonas y secreciones paracrinas tienen efectos de
menor importancia.

2.- SECRECIN GSTRICA.

Diariamente el estmago produce cerca de 2000 mL de jugo gstrico (JG), aprox. isotnico con el plasma. El JG es una
mezcla de secreciones del epitelio superficial y de las glndulas gstricas. El epitelio superficial produce una secrecin
alcalina, rica en Na+ (150 mmol/L), con una [HCO3-] de 45mmol/L ([HCO3-] plasmtica = 24 mmol/L). La secrecin de las
glndulas posee alta [HCl]. Es escasa en condicin basal, pero aumenta mucho por diferentes estmulos. Por esta razn, la
composicin del JG vara con la tasa de secrecin (Grfico3).
 Con baja tasa, el componente superficial domina la composicin, en tanto que con tasas elevadas (estimuladas) cae [Na+] y
se eleva [H+]. El JG posee siempre una [K+] superior a la plasmtica, por lo cual los vmitos profusos, adems de baseosis
metablica, pueden causar hipokalemia. Los principales componentes orgnicos del jugo gstrico son el pepsingeno, las
mucinas y el factor intrnseco. La secrecin de las glndulas gstricas vara segn la regin del estmago. Las glndulas de
la pequea regin cardial, prxima al esfago, secretan mucus. En el resto del estmago, el mucus es producido por el
epitelio superficial y clulas mucosas de la desembocadura de las glndulas. Las glndulas del cuerpo gstrico poseen
clulas principales que secretan pepsingeno, y clulas parietales u oxnticas, que secretan HCl y factor intrnseco (Fig,
abajo). Las glndulas del antro carecen de clulas oxnticas, pero abundan en clulas endocrinas G y D, que segregan
respectivamente gastrina y somatostatina al torrente sanguneo.

Secrecin de HCl. La tasa de secrecin de HCl depende del nmero total de clulas parie-tales y de su estado de
estimulacin. Basalmente se produce 1 a 5 mEq/h; con estmulos intensos alcanza 40 mEq/h. La clula oxntica no
estimulada presenta una red de vesculas tubulares y un canalculo intracelular. Cuando la clula se activa, las vesculas se
fusionan con el canalculo, aumentando enorme-mente la superficie apical de la clula.

En esta superficie se produce la secrecin de H+ y Cl-. Con tasas mximas, la concentracin de [H+] luminal alcanza 100
mmol/L (pH 1), un milln de veces mayor que la intracelular (0,0001 mmol/L, pH 7).

La clula produce H+ a partir de CO2 y H2O, en una reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica (Izq.). Los H+ son
secretados a la luz del canalculo en intercambio electroneutro con K+ presente en el canalculo (que sale hacia l
pasivamente, por canales inicos). El intercambio H+/K+ es producido por un transporte activo primario, la H,K-ATPasa,
presente en la membrana apical. El Clingresaal canalculo por gradiente

electroqumico a travs de canales. El Cl- proviene del lquido extracelular e ingresa a la clula en intercambio con HCO3-.
ElHCO3 - transferido al intersticio pasa al torrente sanguneo, aumentando el pH de la sangre venosa gstrica (marea
alcalina).

Funciones del cido clorhdrico.

1. Es un eficaz bactericida que elimina lamayor parte de las bacterias que ingresan al estmago.

2. Desnaturaliza protenas, lo cual favorece su ataque por proteasas.

3. Activa el pepsingeno a pepsina y le proporciona el pH ptimo.

4. Reduce el hierro dietario de Fe3+ (frrico) a Fe2+ (ferroso), lo cual favorece su absorcin en el intestino delgado.

Regulacin de la secrecin de HCl:

Los principales estimulantes son; ACh, gastrina e histamina. La histamina estimula directamente la clula parietal; la
ACh y la gastrina tienen efectos directos e indirectos. La clula oxntica posee receptores H 2 para histamina, acoplados por
protena Gs a la adenilatociclasa. La histamina aumenta el cAMP intracelular y activa la protenokinasa A, que fosforila
diversas protenas, entre ellas la H-K-ATPasa. El efecto directo de la ACh involucra la ocupacin de receptores muscarnicos
M3, acoplados por protena Gq a la fosfolipasa C. Esta ltima forma diacilglicerol, que estimula la protena kinasa C, e
inositoltrifosfato, que libera Ca2+ de depsitos intracelulares. La gastrina se liga a un receptor llamado CCKB, que tiene
aprox. igual afinidad por gastrina que por colecistokinina (los receptores CCKA poseen mayor afinidad por la colecistokinina).
El receptor CCKB est, como los M3, acoplado a fosfolipasa C mediante protena Gq, y su activacin causa el mismo efecto
que la ACh. En forma indirecta, la ACh y la gastrina aumentan la secrecin de HCl estimulando la liberacin de histamina (el
ms potente de los tres secretagogos) por parte de clulas enterocromafinespresentes en la mucosa del cuerpo gstrico. La
ACh adems reduce la liberacin de somatostatina, potente inhibidor de la secrecin (ver abajo).
Fases de la secrecin de HCl. Durante el ayuno hay una escasa secrecin basal de HCl, que aumenta con la ingesta de
alimentos. Se distinguen tres fases de estimulacin: ceflica, gstrica e intestinal, que se superponen. La fase ceflica es
responsable por 30 % de la secrecin total. Se inicia por la vista, olfato, degustacin o deglucin de alimentos (e incluso por
pensar en comida). Los estmulos convergen en el ncleo motor dorsal del vago. La descarga vagal libera ACh, con sus
efectos directos e indirectos ya descriptos. Adems, el vago activa fibras posganglionares que liberan en el antro el pptido
liberador de gastrina (GRP). La fase gstrica es responsable de 50 a 60 % de la secrecin. Se inicia por la distensin del
estmago, que produce reflejos vago-vagales y reflejos locales mediados por el sistema nervioso entrico. Como resultado se
libera ACh y GRP, con los efectos ya mencionados.

Adems, los pptidos resultantes de la digestin de protenas por la pepsina (peptonas), y aminocidos como L-triptofano,
estimulan desde la luz a las clulas G del antro con liberacin de gastrina. La somatostatina, sintetizada en las clulas D,
acta sobre receptores acoplados por protena Gi (inhibitoria) a la adenilatociclasa. As antagoniza el efecto estimulante de la
histamina sobre la clula oxntica.
Adems, la somatostatina inhibe la secrecin de gastrina y de histamina actuando respectivamente sobre las clulas G y
enterocromafines. La secrecin de somatostatina por clulas D del antro se estimula por la disminucin del pH gstrico
causada por la secrecin de HCl y es por tanto un mecanismo de autorregulacin de la secrecin cida (realimentacin
negativa). La fase intestinal explica slo 10 % de la secrecin cida. En el duodeno hay clulas G que son estimuladas por
peptonas; stas tambin promueven la liberacin de otra hormona estimulante, la entero-oxintina. Los aminocidos
absorbidos en el duodeno estimulan la secrecin de HCl (mecanismo desconocido). Por otra parte, el duodeno y el yeyuno
secretan hormonas que inhiben la secrecin cida gstrica; se postul que la inhibicin se deba a una hormona
(enterogastrona) pero hoy se cree que varias hormonas cumplen tal funcin: secretina, colecistokinina, pptido intestinal
vasoactivo (VIP), pptido inhibidor gstrico (GIP), neurotensina, somatostatina, neuropptido YY y prostaglandina E2. La
principal es la secretina (ver Secrecin Exocrina Pancretica) que reduce la secrecin de gastrina, aumenta la secrecin de
somatostatina y posee un efecto inhibidor directo sobre la clula oxntica.

Aunque los alimentos estimulan la secrecin cida, paradjicamente el pH gstrico es menordurante el ayuno. Esto se debe a
que los alimentos contienen bases que amortiguan los H+ secretados. Al evacuarse el contenido gstrico, aunque la
secrecin cida disminuye, la [H+] gstrica aumenta.

Secrecin de pepsingeno. Es un grupo de precursores de endopeptidasas llamadas colectivamente pepsina. Es producido

por las clulas principales de las glndulas gstricas y se secreta basalmente, pero la tasa de secrecin aumenta cinco veces
frente a dos clases de agonistas: los que actan por activacin de la adenilatociclasa, como secretina y VIP, y los que activan
la fosfolipasa C, como gastrina, colecistokinina y ACh. Esta ltima, liberada por fibras posganglionaresvagales y neuronas
intrnsecas, es el secretagogo ms importante en este caso. El pepsingeno es transformado en pepsina en medio cido por
escisin de un pptido. La activacin es ms rpida con pH < 3. Una vez que seproduce algo de pepsina, sta puede
catalizar su propia formacin. El pH ptimo de la pepsina es de aprox. 2. Con valores de pH superiores a 7 se inactiva de
manera irreversible, con lo cual cesa su accin.

Las clulas principales tambin secretan pro-quimosina, que en medio cido forma quimosina (antes llamada renina),
importante en lactantes, pues coagula la casena de la leche y facilita su digestin.

Secrecin de factor intrnseco (FI) y haptocorrina. Las clulas oxnticas secretan el FI, glicoprotena indispensable para la
absorcin de cobalamina (vitamina B12). La cobalaminadietaria est unida a protenas. Es liberada por accin de la pepsina y
el medio cido. Se liga a haptocorrina, una glicoprotena de las glndulas gstricas. En el yeyuno, la cobalamina es liberada
de la haptocorrina por proteasas pancreticas, y se une al FI. El complejo cobalamina-FI esendocitado por interaccin con
receptores en el epitelio del leon. All la cobalamina se disocia del FI y se liga a transcobalamina II, para salir por la
membrana basolateral.

Barrera mucosa gstrica. El epitelio de superficie que debe soportar el agresivo medio de la luz gstrica est en constante
renovacin por divisin de clulas mucosas de las fositas gstricas. Las uniones intercelulares del epitelio, muy
impermeables, contribuyen a evitar la retrodifusin de H+. El epitelio secreta mucinas y HCO3-. Las mucinas estn
polimerizadas y forman una capa de gel adherente de alta viscosidad y 200 mm de espesor, en el cual hay alta [HCO3 -]. En
la interfase entre el gel y la luz, la pepsina despolimeriza las mucinas y facilita su disolucin. Aqu tambin se produce la
neutralizacin de los H+ por el HCO3-. El gel de mucus y el HCO3 atrapado en l son igualmente importantes para
defender la mucosa. La acidificacin de la luz y la ACh, estimulan la secrecin de HCO3 - y mucus. La prostaglandina E2
(PGE2) producida localmente tambin activa dicha secrecin y mantiene, junto con el xido ntrico, el flujo sanguneo a la
mucosa.

Los AINEs antiinflamatorios no esteroides (aspirina y otros), que inhiben la ciclooxigenasa, predisponen al desarrollo de
lceras ppticas. El misoprostol, un anlogo de PGE2, protege la mucosa. No obstante, como sin cido no hay lcera pptica,
son ms eficaces los frmacos que reducen la secrecin de HCl. Los ms efectivos son inhibidores irreversibles de la H,K-
ATPasa, como el omeprazol. Los antagonistas de los receptores histaminrgicos H2 (ranitidina, etc) son apenas menos
eficaces. La patogenia de la lcera pptica incluye otros factores importantes, como la bacteria Helicobacter pylori, que no
corresponde tratar aqu.