Gluconeogenesis PDF

GLUCONEOGNESIS
Es la ruta metablica por la que se sintetiza glucosa a partir de

precursores que no son carbohidratos:
Lactato (formado en msculo).
Glicerol (proveniente de la degradacin de triglicridos).
Aminocidos a excepcin de leucina y lisina (provenientes de la
dieta o de degradacin de protenas en msculo).
En animales los cidos grasos provenientes de la degradacin de

triglicridos no pueden producir glucosa porque el acetil CoA no
puede ser convertido en piruvato.
Las plantas poseen una ruta metablica (ciclo del glioxilato) que les
permite sintetizar glucosa a partir de cidos grasos.
La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la

gluclisis.
Rosario A. Muoz Clares
NECESIDAD DE LA
GLUCONEOGNESIS
Las clulas del cerebro y los eritrocitos dependen casi

exclusivamente de glucosa como fuente de energa.
Las reservas de glucosa en forma de glucgeno en el hgado

slo bastan para unas horas de ayuno.
Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor

parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren
por la gluconeognesis.

GLUCONEOGNESIS
Incorporacin de los sustratos

gluconeognicos:
glicerol a nivel de
dihidroxiacetona fosfato.
algunos aminocidos
a nivel de oxaloacetato.
lactato y algunos
aminocidos a nivel de piruvato.
Las enzimas en rojo son las

diferentes a las de la gluclisis.

GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE LACTATO Y
AMINOCIDOS

GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE GLICEROL

GLUCONEOGNESIS A PARTIR DE GLICEROL

GLUCONEOGNESIS
Las tres reacciones irreversibles de la gluclisis se llevan a cabo en

forma inversa en la gluconeognesis en los siguientes pasos:
Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones

catalizadas por la piruvato cinasa (PK) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa
(PEPCK).
Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la

fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa).
Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa

(G6Pasa). Esta enzima es una protena integral de la membrana del
retculo endoplsmico y slo existe en hgado y rin.

REACCIONES DE LA GLUCONEOGNESIS

BIOTINA
La piruvato carboxilasa poseee un grupo prosttico, la

biotina, que es un transportador de CO2 activado en las
reacciones de carboxilacin.
La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se

presentan normalmente deficiencias porque es abundante
en la dieta y la sintetizan las bacterias del tracto intestinal.
Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de

huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una
protena, avidina, que se une muy fuertemente a la biotina.

REACCIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA
La reaccin ocurre en dos pasos que tienen lugar en

sitios activos alejados uno del otro.
1. Carboxilacin de biotina a expensas de

bicarbonato y ATP. Ocurre en dos pasos:
El ATP transfiere su grupo fosfato al bicarbonato para formar un
carboxifosfato que produce CO2 libre.
El CO2 carboxila a la biotina.
2. Transferencia del grupo carboxilo de la

carboxibiotina al piruvato (tres carbonos) para
formar oxaloacetato (cuatro carbonos).

REACCIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA
CO2
activado El largo brazo de la biotina permite
llevar al CO2 desde el sitio de
carboxilacin de la biotina hasta el
sitio de carboxilacin del piruvato.
Lisina

REGULACIN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA
La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la

biotina no se carboxila si no est unido acetil CoA a
la enzima).

DESTINOS DEL OXALOACETATO
El oxaloacetato (OAA) es un intermediario tanto de la gluconeognesis
como del ciclo del cido ctrico.
Un aumento en la [acetil CoA] indica que ste no est siendo usado en

el ciclo del cido ctrico a la misma velocidad a la que se est
produciendo, ya sea porque
el ciclo est inhibido por un exceso de ATP y/o NADH, o
porque su velocidad ha disminuido por un descenso en los niveles de sus
intermediarios, debido a que stos hayan sido usados en biosntesis.
Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la

necesidad de ms oxaloacetato, ya sea para
aprovechar el exceso de energa y sintetizar glucosa mediante la
gluconeognesis, o
abastecer al ciclo del cido ctrico de un intermediario y as incrementar su
velocidad de flujo y producir energa a partir del acetil CoA.
A esta funcin de relleno de los intermediarios del ciclo del cido

ctrico se le conoce como funcin anaplertica.
Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a

gluconeognesis.
TRANSPORTE DEL OXALOACETATO
La reaccin de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria,

mientras que la PEPCK puede ser mitocondrial o citoslica.
Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al

citosol por protenas transportadoras especficas, para que se
incorpore a la gluconeognesis.
Si PEPCK es citoslica, el OAA que va a entrar a la

gluconeognesis ha de ser transportado al citosol para ser
convertido en PEP.
Puesto que no existen transportadores para el OAA, ste se

transporta en forma de aspartato o malato mediante dos vas
diferentes: la de la aspartato transaminasa y la de la malato
deshidrogenasa.

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA
MITOCONDRIA Y EL CITOSOL



TRANSPORTE DEL NADH
La lanzadera de la malato deshidrogenasa, adems

de transportar OAA transporta equivalentes de
reduccin en forma de NADH de la mitocondria al
citosol. Este NADH se necesita para la
gluconeognesis que no sea a partir de lactato o
glicerol.
Las dos reacciones involucradas en las dos vas de

transporte de oxalacetato son reversibles.
Por ello pueden funcionar en forma conjunta en el
metabolismo oxidativo para transportar el NADH
producido en el citosol a la mitocondria (lanzadera
malato-aspartato).
REACCIN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA (PEPCK)
En esta reaccin el oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado

simultneamente. El GTP es el donador del grupo fosfato.
GTP y ATP se interconvierten por la reaccin de la nuclesido

difosfato cinasa.
GDP + ATP GTP + ADP
El CO2 que se aadi al piruvato por la piruvato cinasa se elimina

en esta reaccin. De hecho, la descarboxilacin es lo que hace
que la reaccin de la PEPCK sea termodinmicamente posible.
La descarboxilacin a menudo dirige reacciones que de otra

forma seran altamente endergnicas.

REACCIN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA (PEPCK)
Este es el paso comprometido de la gluconeognesis, por lo

que est muy regulado.
Su regulacin se lleva a cabo casi exclusivamente por

control transcripcional .
El glucagn, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas

estimulan la transcricpcin del gen de la PEPCK, mientras
que la insulina la inhibe.

REACCIN DE LA FRUCTOSA 1,6-
BISFOSFATASA (FBPasa)
Es una reaccin de hidrlisis de un enlace fosfato no rico en

energa.
Su regulacin se lleva a cabo fundamentalmente por la fructosa

2,6-bisfosfato (F-2,6-BP) (una molcula seal).
La [F-2,6-BP] es baja durante ayuno y alta despus de la ingesta

de alimento por la accin opuesta sobre su sntesis y degradacin
de glucagn e insulina.
La sntesis de la enzima FBPasa tambin es incrementada por

glucagn.



REACCIN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA
La G6Pasa es una protena integral de la membrana del retculo

endoplsmico.
Esta enzima slo existe en hgado y rin, que son los organos
que suministran glucosa proveniente de la gluconeognesis al
resto del organismo.
No est presente ni en cerebro ni en msculo, que por lo

tanto no pueden formar glucosa a partir de glucosa 6-P.
Su actividad est acoplada a los transportadores de glucosa y Pi.

REACCIN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA
Se necesitan cinco protenas para producir glucosa a partir de G6P.

La SP es una protena estabilizadora que une Ca2+ y es esencial para
la actividad G6Pasa.

BALANCE ENERGTICO DE LA
GLUCONEOGNESIS
La estequiometra de la gluconeognesis es:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H2O
glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+
Go= -9 kcal mol-1
Se necesitan seis enlaces ricos en energa para sintetizar una

molcula de glucosa a partir de dos de piruvato, mientras que se
producen dos enlaces ricos en energa en la conversin de una
molcula de glucosa en dos de piruvato en la gluclisis.

REGULACIN RECPROCA DE GLUCLISIS
Y GLUCONEOGNESIS
Las dos rutas son altamente exergnicas bajo

condiciones fisiolgicas, por lo que podran estar
funcionando simultneamente.
Sin embargo, las concentraciones y actividades

de las enzimas clave de ambas rutas se regulan
en forma recproca, de manera que cuando una
est activa no lo est la otra.

REGULACIN RECPROCA DE GLUCLISIS Y
GLUCONEOGNESIS EN HGADO

CICLOS DE CORI Y DE ALANINA
Los principales substratos gluconeognicos son el lactato y

la alanina producidos por el msculo y los eritrocitos.
El lactato es un producto final del metabolismo que es

transportado al msculo para ser all convertido a glucosa, la
que es entonces transportada al msculo (ciclo de Cori)
La alanina, producida en msculo por transaminacin del

piruvato, tambin se transporta al hgado para ser convertida
en glucosa y sta de regreso al msculo (ciclo de la alanina).

CICLO DE CORI
Es muy activo durante periodos de ejercicio

extenuante, debido a que el msculo est
activamente produciendo lactato.
Se genera una deuda de O2 por el incremento en la

fosforilacin oxidativa en el hgado para suministrar
el ATP que requiere la sntesis de glucosa a partir de
lactato.
La glucosa (polar no cargada) y el lactato (cargado)

tienen sistemas de transporte especficos.

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI

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Es la ruta metablica por la que se sintetiza glucosa a partir de

En animales los cidos grasos provenientes de la degradacin de

La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la

Las clulas del cerebro y los eritrocitos dependen casi

Las reservas de glucosa en forma de glucgeno en el hgado

Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor

Rosario A. Muoz Clares

Incorporacin de los sustratos

Las enzimas en rojo son las

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Las tres reacciones irreversibles de la gluclisis se llevan a cabo en

Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones

Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la

Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

La piruvato carboxilasa poseee un grupo prosttico, la

La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se

Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de

Rosario A. Muoz Clares

La reaccin ocurre en dos pasos que tienen lugar en

1. Carboxilacin de biotina a expensas de

2. Transferencia del grupo carboxilo de la

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la

Rosario A. Muoz Clares

Un aumento en la [acetil CoA] indica que ste no est siendo usado en

Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la

A esta funcin de relleno de los intermediarios del ciclo del cido

Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a

La reaccin de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria,

Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al

Si PEPCK es citoslica, el OAA que va a entrar a la

Puesto que no existen transportadores para el OAA, ste se

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

La lanzadera de la malato deshidrogenasa, adems

Las dos reacciones involucradas en las dos vas de

En esta reaccin el oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado

GTP y ATP se interconvierten por la reaccin de la nuclesido

El CO2 que se aadi al piruvato por la piruvato cinasa se elimina

La descarboxilacin a menudo dirige reacciones que de otra

Rosario A. Muoz Clares

Este es el paso comprometido de la gluconeognesis, por lo

Su regulacin se lleva a cabo casi exclusivamente por

El glucagn, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas

Rosario A. Muoz Clares

Es una reaccin de hidrlisis de un enlace fosfato no rico en

Su regulacin se lleva a cabo fundamentalmente por la fructosa

La [F-2,6-BP] es baja durante ayuno y alta despus de la ingesta

La sntesis de la enzima FBPasa tambin es incrementada por

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

Rosario A. Muoz Clares

La G6Pasa es una protena integral de la membrana del retculo

No est presente ni en cerebro ni en msculo, que por lo