Reparacin_Conjuntivo

LA REPARACIN POR TEJIDO CONJUNTIVO: FIBROSIS. CURACIN DE LAS HERIDAS

Contenido
1 Cicatrizacin, regeneracin y reparacin de los tejidos: Introduccin
2 Curacin de las heridas
2.1 La curacin de las heridas vara segn sea por primera o por
segunda intencin
3 Tejido de granulacin. Regeneracin
3.1 Curacin por primera intencin.
3.2 Curacin por segunda intencin
3.3 Angiognesis
3.4 Matriz Extracelular: Colgeno y Sustancia Fundamental
4 Remodelado: Metaloprotenas y TIMP
5 Mecanismos moleculares que intervienen en la reparacin
6 Reparacin de los tejidos mesenquimales
7 Regeneracin y reparacin de las mucosas
8 Regeneracin de glndulas y rganos parenquimatosos
9 Factores que modifican la curacin de las heridas
10 Complicaciones de la curacin de las heridas
11 Bibliografa

Cicatrizacin, regeneracin y reparacin de los

tejidos: Introduccin
Los tejidos estn constantemente sometidos a fuerzas o estmulos que pueden causar el dao de los mismos. El
organismo responde mediante la reparacin del mismo, es decir, intenta restaurar el tejido lesionado a su estado
original. As, hablaremos de:

Regeneracin: implica la sustitucin de componentes tisulares, idnticos a aquellos extirpados o muertos.

Se produce en tejidos que son capaces de reconstruirse de forma completa tras el dao (Ej: tejido seo
tras una fractura, regeneracin de la superficie epitelial tras una herida cutnea).

La capacidad de regeneracin de los tejidos del hombre es limitada y est relacionada con el grado de evolucin
de cada tejido, as pues la capacidad de los tejidos para poder repararse viene determinada, en parte, por su
capacidad regenerativa intrnseca. Segn este criterio, los tejidos del cuerpo se dividen en:

1. Tejidos lbiles: las clulas de estos tejidos se destruyen y reponen continuamente, por maduracin a partir
de clulas madre adultas y por proliferacin de clulas maduras. Entre estas clulas se encuentran las
hematopoyticas de la mdula sea y la mayora de los epitelios superficiales (cavidad oral, cuello
uterino, vagina) ; los epitelios cbicos de los conductos que drenan los rganos exocrinos; el epitelio
cilndrico del tubo digestivo, tero y trompas de Falopio y el epitelio de transicin de las vas urinarias.
Estos tejidos se pueden regenerar fcilmente despus de una lesin, siempre que se encuentre preservada
la reserva de clulas madre.
2. Tejidos estables: las clulas de estos tejidos se encuentran en reposo (fase G0 del ciclo celular), sin
embargo son capaces de dividirse en respuesta a una lesin. Las clulas estables conforman el parnquima
de la mayora de los rganos slidos, como hgado, rin y pncreas y se incluye las clulas endoteliales,
fibroblastos y clulas del msculo liso. Estos tipos de tejidos (a excepcin del heptico) tienen una
capacidad limitada de regeneracin tras una lesin.

Cicatrizacin, regeneracin y reparacin de los tejidos: Introduccin 1

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3. Tejidos permanentes: las clulas de estos tejidos estn diferenciadas de modo permanente y no son
proliferativas en la vida posnatal, como ocurre con la mayora de las neuronas y de las clulas cardacas.
La reparacin predominante es la formacin de cicatriz y la lesin es irreversible.

Cicatrizacin o curacin: es una respuesta fibroproliferativa que ms que restaurar el tejido, lo "parchea".
Se lleva a cabo en tejidos que son incapaces de regenerarse, producindose un depsito de tejido
conjuntivo, formando una cicatriz. (Ej: curacin de heridas en la piel, o reemplazo de clulas
parenquimatosas por tejido conjuntivo en un infarto de miocardio):

Una agresin grave o persistente puede daar las clulas parenquimatosas de un tejido y llegar a afectar incluso a
su estroma. En este caso, se produce la sustitucin del mismo por tejido conjuntivo, que consta de CUATRO
FASES:

1. FASE TEMPRANA: ANGIOGNESIS: formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de otros vasos
preexistentes. * Hemostasis. * Inflamacin.
2. FASE INTERMEDIA: MIGRACIN y PROLIFERACIN de FIBROBLASTOS.
3. FASE TARDIA: DEPSITO de MEC: * Sntesis de colgeno y matriz. * Contraccin.
4. FASE FINAL Remodelacin: maduracin y organizacin del tejido fibroso.

Fibrosis: en inflamacin crnica, el dao tisular y la reparacin pueden ocurrir al mismo tiempo. En este caso, el
depsito de tejido conjuntivo produce una fibrosis. La fibrosis es el depsito anormal de tejido conjuntivo
independientemente de la causa.

Curacin de las heridas

La reparacin de los tejidos lesionados o muertos es crtica para la supervivencia. Cuando se produce la lesin, el
husped responde para eliminar el agente agresor, contener la lesin y preparar las clulas supervivientes para la
replicacin.

La curacin de una herida es un proceso complejo, aunque generalmente es ordenado e implica una combinacin
de regeneracin y depsito de tejido conjuntivo (fibrosis o cicatriz). La curacin se produce cuando los tejidos son
incapaces de regenerarse, si se desestructura el tejido conjuntivo subyacente, o despus de exudados extensos.

En el caso de ser un dao superficial, se puede curar de manera espontnea en tres fases:

Induccin de la inflamacin por la lesin inicial.

Formacin de tejido de granulacin y reepitelizacin.
Depsito de MEC y remodelacin con contraccin de la herida.

Durante la formacin del tejido cicatricial se produce la contraccin de la herida, debido a los miofibroblastos,
que pueden reducir la herida inicial hasta un 70% de su superficie inicial. Los miofibroblastos son clulas
intermedias entre fibroblastos y fibras musculares lisas; contienen filamentos de actina y miosina, estn rodeadas
de material de membrana y entre ellas existen complejos de unin. Aparecen a los dos o tres das de iniciada la
reparacin de la herida, probablemente derivadas de los pericitos perivasculares. La ausencia de miofibroblastos
impide la cicatrizacin final de la herida, mientras que su exceso favorece las contracturas patolgicas. En un mes
se completa la reparacin total de la herida con la colagenizacin.

Curacin de las heridas 2

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La curacin de las heridas vara segn sea por primera o por

segunda intencin
CLASIFICACIN:

Curacin por primera intencin o primaria (heridas con bordes opuestos) (dao mnimo): En primer lugar se
quitan los tejidos necrticos, se limpia y se sutura la herida aproximando los bordes de la misma. Uno de los
ejemplos ms simples de reparacin de las heridas es la cicatrizacin de una incisin quirrgica limpia, no
infectada, con los bordes aproximados mediante suturas quirrgicas. Es la forma ms deseable de curacin por sus
mltiples ventajas:

La incisin slo causa la muerte de un nmero relativamente escaso de clulas epiteliales y de tejido
conjuntivo.
La regeneracin epitelial predomina sobre la fibrosis.
La fibrina procedente de la sangre coagulada ocupa con RAPIDEZ el espacio de la incisin.
Se evitan muchas infecciones.
En general, causa menos deformidad despus de la retraccin de la cicatriz.

Curacin por segunda intencin o secundaria (heridas con bordes separados) (gran dao): tiene lugar cuando
los bordes de la herida no se aproximan quirrgicamente. Se produce en heridas grandes. La respuesta
inflamatoria resultante es mayor y va seguida de un tejido de granulacin mucho ms abundante, y la epidermis
de recubrimiento es delgada. De modo muy significativo, la cicatrizacin secundaria se ve caracterizada por la
contraccin de la herida en la que el defecto se ve acusadamente reducido a partir de su tamao original, en gran
parte por la actividad contrctil de los miofibroblastos.

Inconvenientes:

Se producen cicatrices mayores.

Hay mayor prdida de tejido.
Tardan ms en curar.
Hay mayor riesgo de infeccin.

Sin embargo, este ltimo tipo de curacin no presenta slo inconvenientes. Es preferible llevarla a cabo
en estas situaciones:

La cicatriz natural va a dar lugar a menor deformidad, ej: algunas heridas en la cara.
Se va a conservar mejor la funcin del tejido u rgano.
Se puede producir infeccin con una cura por aproximacin quirrgica. Principalmente en heridas
extensas infectadas inicialmente.
Riesgo de ruptura de la sutura (dehiscencia) por tratarse de pacientes obesos.

La resistencia de la herida depende, en gran medida de la sutura; cuando se quitan los puntos de sutura, la
resistencia de la herida es solo un 10% de la normal. La resistencia a la tensin alcanza en ltimo trmino una
meseta alrededor del 70-80% de la normal en 3 meses; esto se asocia a una mayor sntesis de colgeno que supera
a la degradacin.

Factores locales y sistmicos que influyen en la curacin de las heridas: el tamao y el tipo de herida, los factores
locales que retrasan la cicatrizacin (infeccin, riego sanguneo, movilidad de los tejidos, localizacin de la
herida, fuerzas mecnicas y cuerpos extraos), factores sistmicos (estado nutricional, alteraciones hematolgicas,
estado metablico, estado circulatorio y hormonas).

La curacin de las heridas vara segn sea por primera o por segunda intencin 3
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Complicaciones en la curacin de la herida cutnea son:

Formacin inadecuada de la cicatriz. Un tejido de granulacin o depsito y remodelacin del colgeno

inadecuados pueden llevar a la dehiscencia o ulceracin de la herida.
Reparacin excesiva. Un tejido de granulacin excesivo pude protruir por encima de la piel circundante
y bloquear la reepitelizacin. Un exceso en la acumulacin de colgeno forma una cicatriz hipertrfica
elevada; la progresin ms all del rea de la lesin original sin posterior regresin recibe la
denominacin de queloide.
Formacin de contracturas. Aunque la contraccin de la herida es una parte normal de la cicatrizacin,
un proceso exagerado recibe la denominacin de contractura. Causa de deformidad de la herida (p.ej.:
produce deformidades en garra, o limitan la movilidad articular).

Adems de la primera y segunda intencin, existe una curacin por tercera intencin, cuando se hace un cierre
diferido, y una curacin por cuarta intencin, cuando se utilizan injertos y colgajos.

Tejido de granulacin. Regeneracin

La granulacin de la herida es una etapa importante en la curacin, donde la lesin se llena con una matriz fibrosa
de tejido conectivo y vasos sanguneos. Incluso las heridas grandes pueden sanar con el tiempo si granulan
correctamente. El cuidado de las heridas incluye el apoyo a la granulacin de la herida.

Las lesiones pasan por tres etapas de curacin: En la fase inicial, defensiva, el cuerpo utiliza la creacin de
cogulos y otras medidas paliativas para abordar el problema de inmediato. Durante la proliferacin, la
granulacin de la herida comienza, las clulas crecen y se cierra la lesin. En la fase final, de maduracin,
consiste en el aislamiento lento de la superficie de la herida y la finalizacin del proceso de curacin.

Cuando una lesin es cerrada, hay pocas oportunidades para la granulacin. El tejido de granulacin es el
colgeno rico en tejido que se forma en el sitio de una lesin. A medida que el cuerpo se cura, este tejido se llena
de la lesin y con el tiempo puede cicatrizar ms. La cicatriz puede desaparecer con el tiempo, especialmente si la
herida es pequea. En algunos casos, el cuerpo produce demasiado tejido de granulacin, en cuyo caso el
tratamiento mdico puede ser requerido para detener la sobreproduccin.

La aparicin de tejido de granulacin es una buena seal. Cuando una herida comienza a crear tejido de
granulacin significa que el cuerpo est comenzando a reconstruir despus de la lesin. Este tejido fibroso es
normalmente de color rosa, debido a que el cuerpo produce numerosos vasos sanguneos para proporcionar un
suministro de oxgeno (O2) y nutrientes para eliminar los residuos.

Cualquiera que sea la distancia entre los bordes de la herida, la curacin y cicatrizacin tiene lugar de forma
cualitativamente similar. A los 2-3 das, a partir del fondo de la lcera o de los bordes de la herida prolifera un
tejido de granulacin constituido por fibroblastos, yemas endoteliales y algunas clulas inflamatorias,
especialmente leucocitos polimorfonucleares neutrfilos, monocitos y macrfagos,atradas por las citocinas
liberadas de las clulas del rea daada . La matriz del tejido de granulacin inicial contiene cido hialurnico,
proteoglucanos, glucoprotenas y colgeno tipo III. Alrededor del tercer da despus de la lesin, aparecen
fibroblastos activados y brotes capilares. Los fibroblastos de la herida cambian de ovales a bipolares a medida que
comienzan a sintetizar colgeno y fibronectina. La secrecin de colgeno tipo III predomina inicialmente, pero es
sobrepasado por el de tipo I que forma fibrillas de gran dimetro con mayor fuerza de tensin.

. El hematoma que se forma en las heridas suele brindar una buena estructura de fibrina para la proliferacin
celular. Los vasos crecen perpendiculares a la superficie epitelial, mientras que los fibroblastos se sitan
perpendiculares a los vasos y, por tanto, paralelos a la epidermis. Se llama tejido de granulacin porque en las

Tejido de granulacin. Regeneracin 4

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curaciones por segunda intencin, por debajo de la escara aparece una superficie abollonada o granular. Al 4-5
da el tejido de granulacin ocupa toda la herida. La proliferacin de los fibroblastos es mediada por varios
factores de crecimiento como el FGF, PDGF y TGF. En el tejido de granulacin es donde mejor se expresan las
cualidades funcionales y morfolgicas de las clulas fibroblsticas.

REGENERACIN: La reepitelizacin de la herida comienza a partir del epitelio de los bordes de la lcera,
cuyas clulas basales entran en un proceso acelerado y generalizado de mitosis, probablemente por la ausencia
local de secrecin de chalonas o antihormonas (sustancias endocrinas que tienen por efecto inhibir a otro rgano o
disminuir su actividad). La reepitelizacin comienza a los 2-3 das, y avanza lateralmente a una velocidad
aproximada de 0,5 mm/da, hasta que una capa de clulas basales cubre toda la herida. Posteriormente esta capa
de clulas, da lugar a un epitelio plano poliestratificado, lo que completar el proceso de reparacin. La
proliferacin del epitelio es igualmente mediada por factores de crecimiento y es inhibida por factores negativos,
que causan la denominada inhibicin de contacto. En las heridas de la piel las clulas basales de la epidermis
emigran lateralmente hasta que entran en contacto entre s, quedando nicamente el crecimiento y desplazamiento
vertical. En general, la reepitelizacin por segunda intencin slo es posible en lceras menores de 5 cm de
dimetro, ya que en lceras mayores, el tejido de granulacin central crece mucho y se infecta con facilidad, lo
que desemboca en la formacin de lceras trpidas de difcil tratamiento. En heridas muy superficiales pueden
quedar indemnes los anejos cutneos, e incluso, el epitelio de los anejos contribuye, a veces de forma
determinante, a la reepitelizacin de las heridas. Esto permite, que heridas muy superficiales, mayores de 5 cm de
dimetro mximo, puedan reepitelizarse. Si se destruyen los anejos cutneos, estos desaparecen en la zona
cicatricial reparativa. Cuando hay un retraso en la curacin de las heridas, puede formarse una lcera crnica. El
intento de regeneracin de la lcera crnica a partir del epitelio del borde provoca una reaccin hiperplsica
pseudocarcinomatosa que con el tiempo puede transformarse en un verdadero carcinoma escamoso. As ocurre en
las fstulas por osteomielitis, en lceras de quemaduras extensas y en lceras isqumicas crnicas.

Curacin por primera intencin.

En las primeras 24 horas se observan neutrfilos en los bordes de la incisin, que se desplazan hacia el
cogulo de fibrina. Las clulas basales del borde cortado de la epidermis comienzan a mostrar un aumento
de la actividad mittica.

En 24-48 horas, las clulas epiteliales de ambos bordes han comenzado ya a desplazarse y proliferar a lo
largo de la dermis, depositando componentes de la membrana basal conforme avanzan. Las clulas se
encuentran en la lnea media bajo la superficie de la costra y forman una capa epitelial delgada pero
continua.

En el da 3, gran parte de los neutrfilos se han reemplazado por macrfagos comenzando a aparecer un
volumen de tejido de granulacin que invade de forma progresiva el espacio de la incisin. Las fibras de
colgeno son ya evidentes en los bordes de la herida, pero estn orientadas verticalmente y no se
extienden de un borde a otro. La proliferacin de clulas epiteliales contina y la capa epidrmica es ms
gruesa.

En el da 5, la neovascularizacin alcanza su mxima expresin, a medida que el tejido de granulacin

ocupa el espacio de la incisin. Las fibrillas de colgeno son ms abundantes y comienzan a unir los
bordes de la herida.

La epidermis recupera su espesor normal a medida que la diferenciacin de las clulas de superficie
produce una estructura epidrmica madura con queratinizacin superficial.

Curacin por primera intencin. 5

 Reparacin_Conjuntivo

Durante la segunda semana tiene lugar una acumulacin continua de colgeno y proliferacin de
fibroblastos. El infiltrado leucocitario, el edema y la mayor vascularizacin son mucho menores. Se inicia
el proceso prolongado de "blanqueamiento", debido al depsito creciente de colgeno en el seno de la
cicatriz y a la regresin de los conductos vasculares. Al final del primer mes la cicatriz est formada por
un tejido conjuntivo celular, carente en gran parte de clulas inflamatorias, y recubierto por una epidermis
prcticamente normal. No obstante, los anejos cutneos destruidos en la lnea de incisin no se recuperan.
El tiempo aumenta la resistencia a la tensin de la herida.

Curacin por segunda intencin

Difiere de la primaria en: los defectos hsticos extensos contienen, por su propia naturaleza, mayores
volmenes de restos necrticos, exudado y fibrina que deben eliminarse. Por consiguiente, la reaccin
inflamatoria es ms intensa, con un mayor potencial de lesiones secundarias, mediadas por la inflamacin

La cantidad de tejido de granulacin formada es mucho mayor. Los defectos de mayor extensin
acumulan una mayor cantidad de soluciones de continuidad de la estructura del estroma que proporciona
el andamiaje subyacente para el crecimiento del nuevo tejido epitelial. En general, cuanto mayor es el
volumen de granulacin, mayor es la masa de tejido cicatricial. La cicatrizacin secundaria muestra el
fenmeno de contraccin de la herida. En un plazo de 6 semanas, los defectos cutneos extensos pueden
experimentar una reduccin del 5% al 10% de su tamao original, en gran parte por contraccin. Este
proceso se atribuye a la presencia de miofibroblastos, unos fibroblastos modificados que poseen muchas
de las caractersticas ultraestructurales y funcionales de las clulas contrctiles del musculo liso.
Contienen filamentos de actina y miosina, entre ellas existen complejos de unin y estn rodeadas de
material de membrana.

Angiognesis
La angiognesis es crucial en la inflamacin crnica, en la formacin de circulacin colateral y el crecimiento
tumoral. Adems es el fenotipo celular que interviene en el tejido de granulacin en el proceso reparativo. Los
vasos sanguneos se ensamblan unos a otros gracias a dos procesos:

VASCULOGENIA - creacin de la red vascular primitiva a partir de angioblastos, precursores de las

clulas endoteliales (durante el desarrollo embrionario).

ANGIOGENIA o Neovascularizacin - los vasos preexistentes emiten yemas capilares para formar vasos
nuevos. La angiogenia es una parte esencial de la cicatrizacin de zonas de lesin, del desarrollo de
circulacin colateral en reas de isquemia y del crecimiento tumoral ms all de lo que permite su lecho
vascular original. Por ello, los mecanismos subyacentes a esta neovascularizacin son objeto de una
abundante investigacin y estn empezando a aparecer tratamientos destinados a incrementar el proceso o
a inhibirlo. La angiognesis se puede producir a partir de clulas precursoras endoteliales (CPE) o por
ramificacin de los vasos que ya existen.

La angiognesis comprende muchas etapas:

Degradacin proteoltica de la MB del vaso progenitor, lo que permite la formacin de una yema capilar.
Migracin de las clulas endoteliales desde el capilar original hacia un estmulo angigeno.
Proliferacin de clulas endoteliales por detrs del frente de clulas emigrantes.
Maduracin de las clulas endoteliales, con inhibicin de su crecimiento y organizacin en tubos
capilares. Este paso comprende el reclutamiento y proliferacin de pericitos, en los capilares, y de clulas
musculares lisas, en los vasos de mayor calibre, para servir de sostn al tubo endotelial y proveer

Curacin por segunda intencin 6

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funciones accesorias.
Reclutamiento de las clulas periendoteliales (incluidos los pericitos de los pequeos capilares y las fibras
musculares lisas de los vasos ms gruesos) que han de servir de sostn a los tubos endoteliales, adems de
proporcionar una funcin celular accesoria al vaso.

Estos vasos nuevos son muy permeables porque las uniones interendoteliales an no se han formado
completamente y la transcitosis es muy pronunciada. De hecho, esta gran permeabilidad explica que el tejido de
granulacin se encuentre con frecuencia edematoso y justifica en parte la persistencia del edema en muchas
heridas en fase de curacin, mucho tiempo despus de que haya cedido la respuesta inflamatoria. En la
angiognia, influyen varios factores:

1) Los factores de crecimiento y los receptores: muchos factores de crecimiento tienen propiedades angigenas,
pero el VEGF y las angiopoyetinas (Ang) son importantes en la formacin y mantenimiento de los neovasos
sanguneos. Estos factores actuarn sobre los receptores de tirosina kinasa (VEGF-R) que expresan
exclusivamente las clulas endoteliales. El PDGF y sus receptores son importantes para la reclutacin de las
clulas periendoteliales.

2) Las protenas de la ECM, como reguladoras de la angiognesis: las integrinas por ejemplo regulan la motilidad
y emigracin dirigida a clulas endoteliales producidas durante la angiognesis.

3) Los inhibidores de la angiognesis: regulan el desarrollo de los neovasos. Comprenden a ciertas citocinas,
protenas matricelulares, etc.

Matriz Extracelular: Colgeno y Sustancia Fundamental

El espacio que rodea las clulas, llamado espacio extracelular, contiene un conjunto de macromolculas,
polisacridos o glucosaminoglicanos, protenas fibrosas, sales y agua. Este espacio extracelular se le da el nombre
de matriz extracelular. Las protenas estructurales principales son el colgeno y la elastina y las protenas de
adhesin: la fibronectina, la laminina y la entactina. Dependiendo de su composicin, la matriz extracelular puede
adoptar diversas consistencias: lquida como en el lquido intersticial o en el lquido sinovial, gelatinosa (y rica en
protenas fibrosas) como en los tendones, solida (y rica en fosfato de calcio) como en los huesos. La membrana
basal que separa el tejido epitelial del tejido conectivo es un tipo de matriz extracelular.

Los componentes de la matriz extracelular estn sintetizados y secretados por los fibroblastos y condroblastos y
luego desglosados por enzimas llamadas MMPs (metaloproteinasas de la matriz).

Estas metaloproteinasas se llaman as porque son enzimas de zinc con actividad endopeptidasa, es decir, que
hidrolizan protenas. La mayora de las metaloproteinasas son secretadas por las clulas en el espacio extracelular.

La matriz extracelular desempea un papel esencial en el establecimiento, mantenimiento y remodelacin de la

arquitectura tisular. Las MMPs participan en muchos procesos fisiolgicos: la embriognesis, la menstruacin,
ovulacin, la implantacin del blastocisto, cicatrizacin de heridas, la angiognesis, la migracin celular, la
morfognesis. En situaciones patolgicas, las MMPs facilitan la extensin de un tumor porque producen
alteraciones en la membrana basal de los tejidos epiteliales, metstasis, angiognesis tumoral y alteracin del
tejido normal.

El colgeno: las fibras ms abundantes son las fibras de colgeno y las producen los fibroblastos. Los
condroblastos, las clulas endoteliales y las clulas musculares lisas pueden producir tambin fibras de colgeno.
En el microscopio se presentan organizadas en haces ondulados de fibras, paralelos entre ellos y que no se
ramifican.

Angiognesis 7
 Reparacin_Conjuntivo
Los colgenos se componen de una triple hlice de tres cadenas polipeptdicas ? sintetizada por el fibroblasto,
poseyendo una secuencia repetida de gli-x-y. Hoy en da se conocen 27 tipo diferentes de colgeno codificados
por 41 genes dispersos en al menos 14 cromosomas. Los colgenos I,II,III son colgenos intersticiales o fibrilares,
y los ms abundantes. Los colgenos IV, V y VI son colgenos no fibrilares o amorfos, presentes en la membrana
basal. El colgeno tipo IV no es fibrilar y es el principal componente de la MB junto con la laminina.

El colgeno se sintetiza a partir de procolgeno, una molcula precursora derivada del preprocolgeno , que se
transcribe a partir de los genes del colgeno. Despus de la hidroxilacin de los residuos de prolina y lisina y de la
glicosilacin de la lisina, tres cadenas de procolgeno se alinean en fase para formar la triple hlice. El
procolgeno es secretado desde las clulas y escindido por proteasas para formar la unidad bsica de las fibrillas.
La formacin de fibras de colgeno se asocia con la oxidacin de residuos especficos de lisina e hidroxilisina por
la enzima lisiloxidasa extracelular. Esto produce una unin cruzada entre las cadenas de las molculas adyacentes,
estabilizando de este modo la disposicin ordenada que es caracterstica del colgeno. La vitamina C es necesaria
para la hidroxilacin del procolgeno, un requerimiento que explica la inadecuada curacin de las heridas en el
escorbuto.

Dependiendo del tipo, las fibras de colgeno pueden ser muy resistentes: en el tendn pueden soportar una tensin
de 500-1000 kg/cm. Son ligeramente extensibles pero no son elsticas.

La produccin de fibras de colgeno puede estar alterada por varias causas, enfermedades (Ehlers-Danlos tipo
4,6,7), falta de cofactores (escorbuto: falta de vitamina C, cofactor de la prolina-hidroxilasa), mutaciones
genticas (osteognesis imperfecta), defectos enzimticos...

Sndrome de Ehlers-Danlos: enfermedad caracterizada por defectos en la sntesis o la estructura del colgeno.
Todos los tipos son trastornos monogenticos, aunque puede transmitirse por cada uno de los tres patrones de
Mendel. A este sndrome brevemente se le denomina SED, del cual existen al menos 10 variantes genticas como
clnicas de l. Las caractersticas clnicas debido a la afectacin de las fibras de colgeno, dan lugar a
contorciones de articulaciones tales como la inclinacin del pulgar hacia atrs hasta alcanzar el antebrazo, o bien
la formacin de un ngulo casi recto por la inclinacin de la rodilla hacia delante, lo que predispone a los
pacientes que lo padecen luxaciones de las articulaciones. Este es un Sndrome presente en la mayora de los
contorsionistas profesionales.

Sustancia fundamental: es un conjunto de protenas (principalmente cido hialurnico) sobre el cual se fijan las
sales minerales para formar distintos tipos de tejido conjuntivo. La sustancia fundamental se llama tambin PARS
AMORFA. Es un gel amorfo formado por macromolculas en un medio acuoso.

Se distinguen dos tipos de macromolculas: las glicoprotenas y los proteoglicanos. Estas dos molculas estn
formadas por una asociacin de pectina y glcidos. Los proteoglicanos estn formados por glucosaminoglicanos y
una cadena proteica. En cuanto a las glicoprotenas, son estructuras ramificadas que no resultan de una
polimerizacin. La sustancia fundamental interviene en la composicin de los huesos y es un elemento central que
le da su forma.

Hay 6 tipos de glucoasminoglicanos: el cido hialurnico, la condroitn sulfato 4 y 6, el dermatn sulfato, el

queratn sulfato, el haparn sulfato y la heparina.

Remodelado: Metaloprotenas y TIMP

La transicin desde el tejido de granulacin a la cicatriz implica cambios en la composicin de la MEC; incluso
despus de su sntesis y depsito, la MEC de la cicatriz contina siendo modificada y remodelada. La degradacin
de los colgenos y de otros componentes de la MEC la lleva a cabo una familia de metaloprotenasas (MMP) que

Remodelado: Metaloprotenas y TIMP 8

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dependen de iones zinc para su actividad. Adems de las metaloprotenas existen las elastasas de los neutrfilos,
catepsina G, plasmina y otras serinproteasas que tambin pueden degradar la MEC. Las metaloproteinasas
incluyen colagenasas intersticiales, que separan el colgeno fibrilar de los tipos I, II, III; gelatinasas o
colagenasas tipo IV, que descomponen el colgeno amorfo y la fibronectina; y las estromelisinas, que catabolizan
diversos componentes de la MEC como proteoglucanos, laminina, fibronectina y colgeno amorfo. El colgeno
que los fibroblastos depositan es el colgeno tipo 3 y son las, colagenasas quienes lo transforman en el colgeno
tipo 1.

Las MMP son producidas por fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas epiteliales. Su
sntesis y secrecin estn reguladas por factores de crecimiento y citocinas (PDGF, EGF, IL-1/TNF). Sin
embargo su sntesis es inhibida por el TGF-b y puede ser suprimida farmacolgicamente con esteroides. Se
elaboran como precursores inactivos (zimgeno) que han de ser activados por mediadores o proteasas
(Ej.plasmina) presentes slo en los sitios de lesin. Adems las colagenasas activadas pueden ser inhibidas por
inhibidores tisulares especficos de las metaloproteasas (TIMP), producidos por la mayora de las clulas
mesenquimales.

Las MMP y sus inhibidores son esenciales para el desbridamiento de los sitios de lesin y en el remodelado de la
MEC.

Mecanismos moleculares que intervienen en la

reparacin
En el mecanismo de la reparacin intervienen numerosos mediadores qumicos (factores de crecimiento y
citocinas) que van a modular de uno u otro modo la respuesta reparadora, su intensidad y su eficacia final.

Proliferacin epitelial: EGF, TGFa, KGF, HGF

Quimiotaxis de los monocitos: PDGF, FGF, TGF-b

Migracin de fibroblastos: PDGF, FGF, TGF-b

Proliferacin de fibroblastos: PDGF, EGF, FGF, TNF

Angiognesis: VEGF,FGF, Ang (angiopoyetina)

Sntesis de colgeno: TGF-b, PDGF, TNF

Secrecin de colagenasa: PDGF, FGF, EGF, TNF, inhibe TGF-b

Reparacin de los tejidos mesenquimales

Como hemos visto en la reparacin de las heridas, el tejido de granulacin es el responsable mximo de la
reparacin de casi todos los tejidos, ya que cubre las deficiencias reparativas de cualquier otro tejido. Su
capacidad de regeneracin es tan grande que despus de inflamaciones puede formar cicatrices en zonas donde
previamente no exista ningn tejido, como ocurre despus de intervenciones quirrgicas, o de inflamaciones en

Reparacin de los tejidos mesenquimales 9

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cavidades del tipo del peritoneo, pericardio, pleura, trompas de Falopio, apndice etc. En general, puede decirse
que el tejido cicatricial cumple una funcin reparadora beneficiosa, pero en ocasiones, esta reaccin es exagerada
y forma cicatrices queloideas, o tiene lugar en reas no apropiadas y condiciona la aparicin de adherencias,
fibrosis, retracciones, limitaciones funcionales y obstrucciones.

1. Msculo esqueltico y cardaco: El msculo esqueltico y el msculo cardaco, por ser tejidos
permanentes, no tienen capacidad de divisin celular, por lo que la reparacin tiene lugar a travs de un
proceso de cicatrizacin fibrosa. Cuando se necrosa o destruye el tejido muscular, se reemplaza por un
tejido de granulacin que crece a partir del perimisio y endomisio, para fabricar colgeno y formar una
cicatriz fibrosa. Las fibras musculares alrededor de la cicatriz sufren una hipertrofia por hiperplasia de su
RER y aumento de la sntesis de DNA. As los ncleos aumentan de tamao e incluso aparecen con varios
ncleos semejantes a clulas multinucleadas, por sufrir divisiones amitticas. Con el tiempo, las clulas
sufren una hipertrofia, tanto mayor cuanto mayor haya sido la prdida celular. Si se necrosan fibras
aisladas sin lesin del endomisio, como ocurre en el msculo esqueltico en la llamada degeneracin de
Zenker de la fiebre tifoidea, difteria o de algunas viriasis puede haber una regeneracin completa de la
fibra muscular.
2. Tendones y fascias: La reparacin de tendones y fascias se produce de forma efectiva, si hay
aproximacin de los extremos, con la formacin de tejido cicatricial. El tejido fibroso de los tendones est
poco vascularizado, por lo que despus de una rotura, suele haber una isquemia focal de los extremos, que
limita las posibilidades de regeneracin. Por ello, la reparacin se realiza con frecuencia a partir del tejido
conectivo que existe alrededor del tendn. Los problemas que presenta esta reparacin son las
adherencias que se establecen con el tejido circundante, que impiden la correcta movilizacin del tendn,
y disminuyen la resistencia del tejido conectivo neoformado.
3. Cartlago: El cartlago hialino es un tejido estable, pero con poca capacidad de regeneracin , por lo que
su destruccin va seguida de una regeneracin incompleta, que no llega a suplir las necesidades
funcionales. La ausencia de vasos y la riqueza de sustancia fundamental probablemente juegan un papel
esencial en la limitada capacidad de regeneracin del cartlago. La formacin de tejido conectivo y de
fibrocartlago suple el defecto anatmico de la destruccin del cartlago hialino. Sin embargo, en muchas
cicatrices de tejido conectivo en tejidos no cartilaginosos pueden aparecer islotes de cartlago
metaplsico, formados a partir de fibroblastos.
4. Hueso : Las fracturas de hueso tienden a curar espontneamente siempre que exista una inmovilizacin y
mnima alineacin de los cabos de fractura. Las fracturas de hueso pueden mantener intacto el periostio o
formar mltiples fragmentos de hueso en el foco de fractura, lo que se denomina fractura conminuta. La
fractura puede ser adems simple o cerrada si no lesiona la piel, o compuesta y abierta si se rompe la piel
y la fractura est abierta al exterior, lo que facilita las infecciones secundarias. En el estadio inicial es
preciso que se forme un hematoma entre los dos extremos, lo cual sirve de base a la produccin de tejido
de granulacin a partir del periostio. Este hematoma se acompaa de una inflamacin local,
especialmente si la fractura es abierta. Si se han separado fragmentos de hueso, estos se necrosan, y hay
un tiempo en el que pueden aparecer embolias de grasa, por movilizacin del tejido adiposo de la mdula.
La primera reaccin sea proviene del periostio, del que emigran clulas de aspecto fibroblstico, que se
transforman en osteoblastos para formar osteoides. Igualmente, muchas clulas mesenquimales de tejido
de granulacin del foco adoptan las caractersticas morfolgicas de los osteoblastos, los cuales forman
colgeno con cristales de hidroxiapatita, en forma de trabculas irregulares, que posteriormente son
remodeladas por los osteoclastos y calcificadas, para formar el callo de fractura. As se forman dos callos,
uno perifrico a partir del periostio, y uno central, a partir del tejido de granulacin. En algunos huesos,
como las costillas y la clavcula, se forman grandes callos perifricos, debido a la existencia de msculo,
muy unido al periostio, que ayuda a irrigar el foco de fractura. La remodelacin y ordenacin definitiva
del callo es lenta y se debe a la accin coordinada de osteoblastos y osteoclastos siguiendo las exigencias
de las fuerzas que actan sobre el hueso. La remodelacin final es muy rpida en los nios y mucho ms
lenta en los ancianos. La curacin de las fracturas seas precisa de una correcta inmovilizacin de los
extremos del hueso, pero manteniendo un cierto grado de tensin, ya que la trabeculacin sea depende

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de las fuerzas que en situacin normal soporta el hueso. La movilizacin precoz del hueso es causa de
pseudoartrosis o sustitucin del hueso por un rodete de tejido conectivo, que puede tener islotes de
cartlago y con el tiempo llegar a formar cavidades irregulares a modo de sinoviales; la inmovilizacin
con reposo total del hueso favorece la formacin de callos exuberantes y osteoporosis. La unin primaria
de dos superficies seas o artrodesis, es rara de forma espontnea, y frecuentemente utilizada como
mtodo quirrgico.

Regeneracin y reparacin de las mucosas

Prcticamente todos los epitelios de las mucosas, como la epidermis, tienen una gran capacidad de regeneracin,
por tratarse de tejidos lbiles. Los epitelios monoestratificados como el epitelio del crvix uterino se regeneran a
partir de clulas basales de reserva cuando la destruccin celular es superficial, o de las clulas laterales de
reserva, si la destruccin es profunda. Si la destruccin celular es continua, la regeneracin del epitelio es hacia
metaplasia escamosa.

Las erosiones superficiales de la mucosa intestinal van seguidas de una regeneracin completa a partir de las
clulas proliferantes del fondo de las criptas. La regeneracin continua con disminucin del tiempo de recambio
del epitelio condiciona una disminucin de la diferenciacin de las clulas y aparicin de displasia del epitelio.
Este hecho es ms evidente en el estmago; as, en las gastritis crnicas la zona regenerativa del cuello de la
glndula, situado en la zona superior del tercio medio, se desplaza hacia el fondo de la cripta, al mismo tiempo
que tiene lugar una metaplasia entrica. En las lceras crnicas, la regeneracin de la pared se realiza con tejido
de granulacin, que forma una cicatriz en el fondo, mientras que el epitelio se repara a partir del epitelio de los
bordes, que cubre la lcera inicialmente con una sola capa de clulas, que posteriormente regeneran toda la
mucosa: los fenmenos continuos de regeneracin incompleta de las lceras favorecen la aparicin de metaplasia
entrica, displasias y neoplasias en los bordes de las lceras.

Regeneracin de glndulas y rganos

parenquimatosos
Las glndulas y rganos parenquimatosos estn formados por tejidos estables con una limitada capacidad de
regeneracin, si bien las prdidas celulares que no alteran la arquitectura del rgano son neutralizadas por una
rpida proliferacin celular y restitutio ad integrum.

La reparacin del hgado est limitada por la conservacin de la red de fibras de reticulina, ya que si sta se altera,
la regeneracin heptica es lenta, incompleta y anormal.

En el rin los glomrulos no tienen capacidad de regeneracin. El epitelio tubular tiene gran capacidad de
regeneracin, mientras se mantienen intactas las membranas basales; en situaciones de destruccin parcial del
epitelio tubular como en el shock o despus del trasplante renal el epitelio tubular en reposo (Go) no necrosado
entra rpidamente en el ciclo celular y aparecen mitosis y clulas epiteliales multinucleadas, que regeneran el
sistema tubular en pocos das. En la necrosis total o parcial con destruccin de la membrana basal como ocurre en
las pielonefritis agudas, en los infartos o en las necrosis corticales, la regeneracin es escasa o nula, y se produce
una cicatrizacin focal o difusa del parnquima renal.

El epitelio que reviste el tracto respiratorio puede regenerarse hasta cierto lmite, siempre que no se destruya la
estructura de la matriz extracelular subyacente. Las lesiones superficiales a los epitelios traqueal y bronquial
cicatrizan por regeneracin a partir del epitelio adyacente. El resultado de la lesin alveolar va desde una
regeneracin completa de la estructura y funcin hasta la fibrosis incapacitante.

Regeneracin de glndulas y rganos parenquimatosos 11

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Las glndulas de secrecin exocrina como las salivares o el pncreas tienen una capacidad de regeneracin ms
limitada, ya que son capaces de regenerar nicamente las prdidas de clulas aisladas. La necrosis o destruccin
de masas celulares mayores son reparadas por medio de tejido de granulacin y formacin de la consiguiente
cicatriz. El epitelio de los conductos excretores tiene mayor capacidad de regeneracin que los acinos.

Las glndulas de secrecin endocrina tienen una capacidad de regeneracin muy escasa y solamente las prdidas
de clulas aisladas pueden ser reemplazadas por clulas de la misma estirpe. La destruccin ms extensa del
parnquima va seguida de la aparicin de tejido de granulacin y cicatricial. Las clulas indemnes pueden
aumentar su capacidad funcional con la hipertrofia subsiguiente. La regeneracin es lenta, incompleta y anormal.

El dao cerebral o de la mdula espinal es seguido por un crecimiento de los capilares y gliosis (proliferacin de
astrocitos y microgla). La gliosis equivaldra a la formacin de cicatriz de otros tejidos y es permanente.

La capacidad de regeneracin del sistema nervioso perifrico se puede atribuir al hecho de que la barrera entre la
sangre y el nervio no se restaura hasta los dos o tres meses y a la presencia de clulas de Schwann con membranas
basales. La laminina, un componente de la membrana basal, y el factor de crecimiento nervioso (NGF) guan y
estimulan el crecimiento de las neuritas.

Factores que modifican la curacin de las heridas

En el proceso de reparacin de las heridas hay influencias generales y locales, positivas y negativas. Por un lado
est la herida limpia y delimitada, en un sujeto joven y en un asiento anatmico bien irrigado como es la cara. Por
otro est una herida sucia, irregular, en el pie de un anciano diabtico.

A. Factores generales:

1. Nutricin. Hipoproteinemias severas: la cicatrizacin est retrasada por entorpecimiento de la fase

anablica y por la presencia de edema.
2. Hipovitaminosis C. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se sabe que en el escorbuto est
retrasada la produccin de colgeno y por tanto la cicatrizacin, alteraciones que revierten con la
administracin de vitamina C. Ya que la vitamina C al igual que el hierro se encargan de la hidroxilacin
de las fibras de colgeno, para la produccin de la triple hlice.
3. Hipovitaminosis A. Se cree que influye negativamente en la cicatrizacin por la accin trfica y
protectora del epitelio de la vitamina A.
4. Anemia. Una anemia intensa se asocia a vasoconstriccin, hipovolemia y aumento de la viscosidad de la
sangre, con esto, se produce una disminucin prolongada de la tensin tisular de oxgeno, lo que influye
negativamente en la curacin de las heridas.
5. Edad. El tiempo de cicatrizacin completa de una herida, est directamente relacionado con la edad del
paciente, siendo mucho ms corto en nios que en personas mayores.
6. Alteraciones endocrinas. La obesidad contribuye a la aparicin de dehiscencias por aumento de tensin
en las lneas de sutura. La diabetes condiciona una serie de anomalas, como la acidosis tisular, la
tendencia a la infeccin y los trastornos vasculares, que dificultan la curacin de las heridas.
7. Frmacos: ACTH y cortisona. Su uso en dosis altas retarda la sntesis proteica y la fibroplastia.
8. Infecciones sistmicas.
9. Circulacin: La insuficiencia circulatoria determina una disminucin local del flujo sanguneo.
10. Enfermedades sistmicas crnicas: Los pacientes con enfermedades sistmicas como lupus eritematoso,
neoplasias, diabetes mellitus, artritis reumatoide... sufren un retraso e incluso una incapacidad para
cicatrizar heridas.
11. Corticosteroides: Algunas hormonas influyen en la cicatrizacin de las heridas. Son especialmente
importantes los corticoides, que a su efecto antiinflamatorio hay que unir el retraso en la formacin de

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tejido de granulacin y en la sntesis de colgeno.

B. Factores locales:

1. Aporte sanguneo. Cuanto mejor sea la vascularizacin de la zona herida, mejor cicatrizar. En la cara las
heridas curan ms rpido que en las extremidades inferiores. La hipertensin venosa facilita el edema y
dificulta la cicatrizacin.
2. Tipo de herida: las heridas limpias con poca necrosis, se reparan antes que las que tienen bordes
desgarrados y/o con necrosis tisular.
3. Tamao de la herida: cuanto mayor sea el tamao de la herida, ms tiempo tardar en curarse
4. Ubicacin de la herida: una herida en la piel no puede contraerse en los lugares donde la piel est
separada de los huesos por escaso tejido. Las lesiones cutneas en tales zonas, en especial las
quemaduras, requieren a menudo injertos de piel debido a que sus bordes no pueden unirse.
5. Distraccin. La presencia de colecciones hemticas, serosas o cuerpos extraos, facilitan la infeccin, por
lo que tambin retrasan la cicatrizacin.
6. Radiaciones. Las radiaciones ultravioleta aceleran la curacin de las heridas. Sin embargo, las radiaciones
ionizantes retrasan la curacin por retrasar la formacin de tejido de granulacin e impedir las mitosis de
clulas endoteliales y fibroblastos.
7. Inervacin. Se ha demostrado que la piel denervada cicatriza igual que la piel inervada adecuadamente,
sin embargo la alteracin de las aferencias nerviosas con la prdida de los mecanismos de defensa
incitados por la sensacin de dolor facilita la aparicin de complicaciones que impiden la cicatrizacin.
8. Infeccin. Las heridas infectadas no cicatrizan. Si no se toman las medidas oportunas (desbridamiento,
lavados, cierre de cavidades?) la infeccin es la regla y la causa ms importante de cicatrices retardadas y
defectuosas.
9. Agentes corrosivos. El uso indiscriminado de ciertos antispticos que pueden daar los tejidos, retrasa
lgicamente la cicatrizacin.

Complicaciones de la curacin de las heridas

Cualquier herida puede retrasar la curacin por diversas alteraciones que afectan a la reparacin, contraccin o
regeneracin de los tejidos. Las complicaciones ms frecuentes de la curacin de las heridas son: defecto de la
cicatrizacin, dehiscencia de la herida, ulceracin, hipertrofia de la cicatriz, exceso de contraccin, infecciones y
alteraciones de la regeneracin.

Entre las complicaciones que pueden aparecer, encontramos:

1. Defecto de la cicatrizacin.
2. Dehiscencia o separacin de los bordes de la herida provocada por factores mecnicos, como el aumento
de la presin local o la torsin.
3. Ulceracin.
4. Hipertrofia de la cicatriz: formacin de queloide, por no producirse en la remodelacin de la herida el
paso de colgeno tipo III a tipo I. Parece existir una predisposicin hereditaria a la formacin de
queloides. La raza negra presenta mayor predisposicin a desarrollar queloides.
5. Exceso de contraccin: se asocia a quemaduras graves que estn cicatrizando y puede afectar al
movimiento de las articulaciones.
6. Infecciones: son la causa aislada ms importante de retraso de la cicatrizacin porque prolonga la fase
inflamatoria del proceso y puede contribuir a la lesin local del tejido.
7. Alteraciones de la regeneracin.

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Bibliografa
1. Compendio de anatoma patolgica, F. J. Pardo Mindn.
2. Patologa estructural y funcional, Robbins y Cotran, 7edicin.
3. Cicatrizacin - Vdeo en YouTube

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