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EL ROL DE LA HEPCIDINA EN TRASTORNOS METABOLICOS DEL HIERRO

Karen Yael Negrete Zuno, Norma Sarai Martnez Rodrguez, Mariel Muoz Rodrguez, Miguel
Angel Lozano Ortiz, Luis Miguel Snchez Ceniceros, Felipe Murgia

HEMATOLOGA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD AUTNOMA DE GUADALAJARA

RESUMEN

La hepcidina es un pptido de origen heptico que acta como regulador de la homeostasis del
hierro, es un elemento esencial para la vida, ya que participa prcticamente en todos los procesos
de oxido-reduccin, es importante para la formacin de hemoglobina, la liberacin de oxigeno en
los tejidos y la produccin de energa en las mitocondrias. Sus receptores y otras protenas estn
involucrados en la patogenia de la anemia, los procesos inflamatorio y la obesidad. La mutacin del
gen TMPRSS6 produce dficit de hierro refractario y la mutacin HFE 6p22.2 produce
hemocromatosis. Analizaremos en detalle las propiedades genticas y morfolgicas, la
homeostasis de la hepcidina y los factores que activan su expresin. Existe una inminente relacin
entre la hepcidina y las enfermedades metablicas del hierro, por ello, revisaremos a nivel
molecular la fisiopatologa de la anemia ferropnica y la hemocromatosis hereditaria y el rol de la
hepcidina en ellas. Mltiples factores son los que llevan al cuerpo a un dficit o sobreproduccin de
hepcidina, ser nuestro trabajo mencionar los principales en el siguiente trabajo.

INTRODUCCIN

La anemia es una de las principales causas de consulta medica en el rea de


hematologa, y de ellas la mas comn es la anemia ferropriva, as como en la
consulta del medico general, adems debido al aumento de la longevidad por los
avances en la medicina, la expectativa de vida se ha aumenta, haciendo que las
enfermedades crnicas aumente de manera lineal relacionadas a la tasa de
poblacin mayor de 60 aos. Esto sin tomar en cuenta que los cambios en los
estilos de vida en los pases desarrollados estn tendiendo como consecuencia
aparente un reduccin de la edad de inicia de padecimientos crnicos. Una parte
muy importante de los padecimientos crnicos se caracteriza por tener un
componente inflamatorio, lo cual, como se expondr ms adelante esta
relacionado de manera fundamental con la hepcidina y sus efectos en la absorcin
del hierro, esto hace que la comprensin de esta molcula y su actividad biolgica
sean temas de inters mdico actual.

La hepcidina es un pptido rico en cistena que proviene del gen HAMP, es


producida en el hgado y se le dio un valor de primer orden para la homeostasis
del hierro en el organismo. El hierro es un mineral necesario para una gran
variedad de funciones corporales: hematopoyesis y componente de enzimas. Este
mineral, adquirido por su mayor parte en la dieta, es bastante txico cuando se
encuentra a niveles elevados en los tejidos y causa una disminucin de la
formacin del grupo HEM en los eritroblastos. El cuerpo ha desarrollado
mecanismos precisos para controlar los niveles del hierro. Estos mecanismos se
encuentran a nivel gastrointestinal, en las clulas duodenales, en la sangre, dentro
de los macrfagos, entre otros. El organismo trabaja de manera coordinada para
mantener niveles normales del hierro y si por alguna razn este equilibrio se
rompiera, la concentracin del mineral en el cuerpo se vera afectada.

Una de las protenas implicadas en la homeostasis del hierro y que est en


constante investigacin es la hepcidina. Aunque el mecanismo regulador de la
produccin de hepcidina es complicado, se cree que es regulada por estmulos
tales como inflamacin, actividad eritropoytica y carga de hierro. La produccin
insuficiente/excesiva de hepcidina, contribuye a la patogenia de la anemia
ferropnica y hemocromatosis hereditaria. La mayora de los defectos en la
sntesis de hepcidina se deben a mutaciones genticas que condicionan una
prdida o ganancia de funcin, segn sea el caso.

Estamos ante una protena de conocimiento reciente, implicada en la regulacin


del metabolismo del hierro, cuyo exceso determina anemia de enfermedades
crnicas y su defecto, hemocromatosis hereditaria. La funcin normal de la
hepcidina y ambas patologas sern discutidas en detalle a continuacin. Nuestro
objetivo es recoger informacin actualizada sobre el rol de la hepcidina y sus
receptores en enfermedades carentes o de exceso de hierro, como anemia o
hemocromatosis.

MARCO TEORICO

La hepcidina

La hepcidina es un pptido de 25 aminocidos, con una vida media circulante de


escasos minutos, que se encuentra principalmente a nivel heptico, aunque
tambin se ha aislado en tejido adiposo, y tiene una asociacin muy importante
con la absorcin del hierro y los procesos inflamatorios, es regula de manera
positiva por los niveles de reserva del hierro, procesos inflamatorios y estrs
endoplsmico. Y regulada de manera negativa por anemia, hipoxia y estrs
oxidativo.14 Si bien se conoce desde hace algunas dcadas su importancia en
procesos como la anemia en padecimientos crnicos, la hemocromatosis y la
acumulacin de hierro, se han encontrado diferentes procesos donde podra tener
un papel fundamental en la patognesis y regulacin de diferentes enfermedades.
El ligando de la hepcidina es la ferroporina, esta protena es un canal que se
encuentra en la membrana de clulas como los enterocitos o los macrfagos, con
el fin de facilitar la salida de hierro al plasma, la unin ferroporina/hepcidina causa
la sntesis de un complejo ubicutina-proteasa que elimina el canal y reduce la
salida del mineral.
Los principales genes relacionados con la hepcidina son HFE,TfR2 y HJV, los
cuales al verse alterados se observan niveles anormalmente bajos de hepcidina. A
nivel intracelular la sntesis de hepcidina depende de la proteasa de serina
TMPRSS6 y neogenina, sin embargo existe aun controversia de los mecanismos
que son usados para estimular la sntesis de ARNm y la concerniente sntesis de
hepcidina6, 7, 9.

La va de la hepcidina
Grosso modo la va de la hepcidina se ve principalmente afectada por factores
pro-hemopoyticos, niveles de hierro e interleucinas proinflamatorias. La principal
va a nivel molecular, que inicia la expresin de hepcidina es la mediada por la
BMP/Smad1/5/8, la cual depende de la respuesta a las concentraciones de hierro.
La BMP se une a su correceptor hemojuvelina y receptores tipo I y II de BMP, que
inducen la fosforilacin de las protenas Smad1/5/8, lo cual forma un complejo con
las protenas Smad4 y otros elementos para promover la transcripcin de ARNm
de hepcidina. Aunque bien las maneras en que la sensibilidad del hierro induce
esta cascada aun estn en proceso de investigacin. Un aumento en los niveles
de hierro a nivel heptico induce la expresin de BMP, principalmente en clulas
hepticas no parenquimatosas, mientras que las alteraciones en el hierro
circulante inducen la fosforilacin de las protenas Smad1/5/8 de una manera
independiente de la BMP y ltimamente de la hepcidina.
La TMPRSS6 elimina a la hemojuvelina, fungiendo como un regulador negativo
en respuesta al dficit de hierro
La neogenina es una protena que puede interactuar con la hemojuvelina,
pudiendo participar tambin en la regulacin del la hepcidina(Latour et al). Estos
son slo los principales mecanismos descritos, quedando claro que hace falta
realizar mucha investigacin en los mecanismos moleculares de la regulacin del
hierro. La activina B puede activar tambin la va Smad1/5/8 de una manera que
an no est clara en los hepatocitos.7

La va de la hepcidina en el proceso inflamatorio

En el proceso inflamatorio la IL-6 regula la transcripcin de la hepcidina por va


del transductor de seal de Janus, el patgeno causante parece se una variable
irrelevante, mientras que una deplecin de los genes encargados de la sntesis de
IL-6 anula la respuesta de la hepcidina ante el proceso inflamatorio. Aunque bien
tambin la IL-22 tiene un rol menor tanto in vivo como ex vivo mediados por la
sntesis de lipopolisacaridos, sus efectos parecen ser muy tenues y se necesitan
ms estudios. Algunos estudios ex vivo sugieren que la IL-1 puede activar la
sntesis de hepcidina por la va Smad 1/5/8 mediante la estimulacin de IL-6 o
independiente de ella, sin embargo esto no se ha demostrado ni en animales ni en
seres humanos. Algunos estudios muestran una posible asociacin entre la
hepcidina y la resistencia a la eritropoyetina en pacientes con hemodilisis por
insuficiencia renal, en la cual en los pacientes con deficiencia de hierro se
observaban niveles altos de hepcidina, resistencia a la eritropoyetina y niveles
elevados de IL-6, sin embargo no es claro si la hepcidina es estimulada por la
eritropoyetina o existe un patologa inflamatorio subyacente que ocasione el
aumento de hepcidina, la disminucin del hierro de almacn y por ende la pobre
respuesta a la eritropoyetina.

Produccin de hepcidina en respuesta a la carga de hierro, regulado por sensores


extrahepticos de Hierro
Se sugiere que las clulas epiteliales del intestino delgado pueden ser uno de los
sensores de hierro. La (BMP6) Protena morfogentica sea 6, es el regulador
endgeno de la expresin de hepcidina, el cual ha sido reportado como
expresado por las clulas del intestino delgado. 3 Algunos estudios sugieren que la
sobrecarga de hierro induce la expresin de BMP6 en el hgado pero no en el
duodeno. La produccin en co-cultivo de HepG2 y THP-1 a travs de los factores
humorales para determinar qu clulas del bazo afectan la produccin de
hepcidina en respuesta al hierro, se comprob que en el sistema retculo
endotelial los monocitos son clulas sensibles al hierro. El bazo produce y
almacena monocitos. Se sabe que los monocitos implicados en la modulacin del
metabolismo del hierro. El gen TfR2 es altamente expresado en el hgado, y
dbilmente expresado en el bazo y en la mdula sea. TfR2 se asocia con HFE,
que es esencial para la expresin de la hepcidina, y la sealizacin BMP va las
protenas relacionadas con Sma y Mad (SMAD) para la hepcidina. 6

(Ruchala y Nemeth 2014)

Regulacin de la transcripcin de hepcidina


A)Regulacin de la hepcidina por hierro extracelular. La va BMP/Smad es central para la
regulacin de la expresin de la hepcidina. La va de la BMP es ulteriormente modulada por la
hemojuvelina, un co-receptor de la BMP. La sensibilidad a la holotransferrina se teoriza que opera a
travs del siguiente mecanismo: la unin de holotransferrina al receptor TfR1, lo cual desplaza al
HFE del complejo de la TfR1 y promueve su interaccin con TfR2.
La protena TfR2 es a su vez estabilizada por la unin con la holoferritina. El ligando HFE/TfR2 se
propone que promueve la sealizacin de la va BMP mediante la formacin de un complejo junto a
HJV, o inclusive actuando de manera independiente a HJV o de una de la otra. Algunas protenas
adicionales(TMPRSS6/matriptasa-2 y neogenina) la cantidad de HJV a nivel de membrana, por lo
tanto afectando ltimamente los niveles de transcripcin de hepcidina. B) La hepcidina regulada
por un proceso inflamatorio. La IL-6 y otras citosinas(e.g. oncostatina M, IL-22) han demostrado
regular la expresin de hepcidina activando la va de sealizacin Stat3. La activina B acta por la
va de los receptores BMP y la va de sealizacin Smad1/5/8 y es tambin propuesta como una
estimulante de la expresin de hepcidina en los procesos inflamatorios(Ruchala and Nemeth). 16
HFE: protena humana de la hemocromatosis, es un pptido de 343 aminocidos que predomina
en clulas del epitelio intestinal, gstricas, macrfagos, monocitos y granulocitos, su principal
funcin conocida es mediar la unin del receptor de transferrina y la trasnferrina.
Hemojuvelina: tambin llamada protena de la hemocromatosis tipo II, esta se encuentra
principalmente en el msculo esqueltico y el hgado, se sabe que interacciona con la BMP y acta
sealizando la va Smad para regular la produccin de hepcidina.
BMP: protena morfognica sea, esta es un factor de crecimiento, con toda una familia de
subtipos , a nivel del metabolismo del hierro actan como una sealizacin altera de la va Smad,
posiblemente no dependiente del hierro.
Activina B: un miembro de la familia de los factores de crecimiento transformante, acta como un
componente inflamatorio es activa la va Smad de una manera no cannica.
TfR1:protena del receptor de transferrina 1, es una glucoprotena, cuya principal funcin es unirse
a la holotransferrina para formar un complejo y permitir la entrada del hierro.
TMPRSS6: proteasa de serina trasnmembranal 6 o matriptasa-2, como su nombre lo indica es una
enzima que se encarga de la degradacin de la hepcidina, inhibiendo tambin su sntesis,
aumentando finalmente la absorcin de hierro de la dieta.
Neogenina: es un receptor multifuncional perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas,
posee muchas funciones involucradas con la diferenciacin de tejidos en la etapa embrionaria, se
puede unir a la hemojuvelina, junto o sola con la BMP, pudiendo influenciar de manera indirecta la
sntesis de hepcidina.

Anemia y hepcidina

El pptido heptico hepcidina, reprime el trasporte basolateral del hierro en el


intestino, as como la liberacin de hierro de los macrfagos y otras clulas, sirve
como regulador central del trnsito corporal del hierro. Responde a los cambios de
las necesidades corporales de hierro, por medio de seales que son reguladas por
la transferrina difrrica, a travs de dos mecanismos: en uno participan HFE y
TfR2, mientras que en el otro participan hemojuvelina (HJV) y la va de la protena
morfogentica sea (BMP)/ Smad. Por lo anterior, se sabe que cualquier
alteracin en estos mecanismos producirn Anemia, ya que la hepcidina
disminuye la absorcin de hierro, posteriormente se explicaran los diferentes
escenarios que modifican los niveles de hepcidina. 1
Cuando se agotan los depsitos de hierro, el hierro srico empieza a descender.
Por definicin, no existen depsitos de hierro cuando la concentracin srica de
ferritina es <15 g/L. Una vez que la saturacin de la transferrina desciende a 15 a
20%, se altera la sntesis de hemoglobina. Se trata de un periodo de eritropoyesis
Ferropnica. Cuando la anemia es moderada (hemoglobina 10 a 13 g/100 ml), la
mdula sea permanece hipoproliferativa. Si la anemia es ms intensa
(hemoglobina 7 a 8 g/100 ml), la hipocroma y la microcitosis se hacen ms
acentuadas, aparecen en el frotis sanguneo eritrocitos en forma anormal, de puro
o de lpiz (poiquilocitos) y dianocitos, haciendo a la la mdula eritroide es cada
vez ms ineficaz. En consecuencia, con una anemia ferropnica grave
prolongada, en lugar de hipoproliferacin en la mdula sea se observa
hiperplasia eritroide.1
Interaccin de la inflamacin e infecciones

La hepcidina est implicada en diversos trastornos, como la anemia y en


enfermedades crnicas (ACD). Donde interactan IL-6 e IL-1b, ya que regulan la
expresin de la hepcidina y por lo tanto causan deficiencia de hierro. La
expresin de hepcidina es inducida por el aumento del hierro y la inflamacin,
mientras que es suprimido por el bajo contenido de hierro y la hipoxia / anemia. El
efecto estimulador de IL-6 sobre la hepcidina es transcripcional y depende de una
seal del transductor y activador de la transcripcin (STAT) por medio 3
interacciones con un elemento de unin a STAT3 en la hepcidina. 6
Estudios recientes confirman Papel de la IL-6 en la induccin de hepcidina por
diferentes infecciones, incluyendo Streptococcus pneumoniae y al virus de la
Influenza A, as como la mayora de los patgenos extracelulares asociados con
patrones moleculares. La IL-1 puede regular la hepcidina, ya sea por induccin de
IL-6 o por mecanismos independientes a la IL-6 Los microorganismos patgenos
requieren hierro para crecer, as como para su supervivencia. Por lo que han
desarrollado sofisticados mecanismos para la adquisicin de hierro del huesped. 7
Adems, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), al actuar por
medio de la liberacin de IFN- por parte de clulas del estroma de mdula sea,
suprime tambin la respuesta a la eritropoyetina. La hepcidina, elaborada por el
hgado, aumenta en casos de inflamacin y suprime la absorcin de hierro y su
liberacin de los sitios de almacenamiento. El resultado global es la anemia
hipoproliferativa crnica con cambios clsicos en el metabolismo del hierro. 1
Dentro de las nuevas estrategias teraputicas se ha encontrado que el
anticuerpo del receptor de IL-6 tocilizumab reduce la hepcidina y mejora la anemia
y el hierro parmetros en pacientes con artritis reumatoide. El anticuerpo IL-6
siltuximab redujo la hepcidina y anemia mejorada en pacientes con enfermedad
multicntrica como la enfermedad de Castleman.7
Pacientes con hemodilisis (HD)

La disminucin de la ferroportina en los monocitos de los pacientes con HD


acompaa al aumento de la hepcidina. La Inflamacin, est relacionada con
disminucin de la disponibilidad de hierro y est correlacionada con resistencia al
tratamiento con eritropoyetina (rHuEp). 5 La inflamacin induce la hormona
reguladora del hierro hepcidina y suprime la ferroportina exportadora de hierro
restringiendo el suministro de hierro para la eritropoyesis. 7
En un estudio realizado en 34 pacientes ( 23 hombres) que cursaban con
Hemodilisis (HD) y 12 paciente sanos voluntarios, se evaluaron el efecto de la
hepcidina sobre la homeostasis del hierro y la resistencia al tratamiento con
rHuEpo, donde se evalu por primera vez el efecto de ferroportina, sobre la
resistencia a rHuEpo en el tratamiento. El anlisis Occidental Blotting revel que la
ferroportina esta disminuida en los monocitos de pacientes con hemodilisis. La
hepcidina acta induciendo la internalizacin y la degradacin del nico exportador
de hierro conocido, la ferroportina, en los lisosomas de enterocitos, hepatocitos y
los macrfagos, conduciendo a la disminucin de hierro. 5
La razn para la regulacin positiva de la hepcidina en hemodilisis podra ser la
Inflamacin. La IL-6 aument notablemente en los pacientes con hemodilisis.

Pacientes con deficiencia de hierro refractaria y mutacin del gen TMPRSS6

Es la anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro (IRIDA), la condicin se


ha relacionado con mutaciones que causan enfermedades en la Serinproteasa 6
de transmembrana (TMPRSS6). La matriptase-2 regula el metabolismo del hierro
en hepatocitos con un control indirecto de la expresin HAMP, el gen que codifica
la Hepcidina. La matriptase-2 escinde HJV, por lo que la produccin de hepcidina.
En consecuencia, la deficiencia de matriptase-2 conduce a niveles
inapropiadamente elevados de hepcidina. Por este motivo se realiz un estudio
en pacientes los cuales fueron evaluados a partir de un anlisis de ADN y la
reaccin en cadena de la polimerasa por medio de una secuenciacin
automatizada con BigDye Terminator V1.1 en ABI PRISM 3100 (Applied
Biosystems). Se identificaron cinco pacientes: tres de ellos eran de origen turco y
dos hermanos de origen alemn con mutaciones por perdida de sentido en
TMPRSS6.4 De acuerdo con los datos obtenidos a partir de este estudio, se
especulan que TMPRSS6 puede actuar como un mediador de la sntesis de BMP
en la mdula sea. 4
El trastorno se caracteriz como recesivo, caracterizado por anemia microctica
e hipocrmica: sin respuesta relevante a la sustitucin oral de hierro y una mejora
moderada despus de la administracin intravenosa de hierro . 4 A pesar de que la
hemoglobina no se corrigi por completo en la mayora de los casos, se considera
a la rHuEp como un tratamiento ptimo, ya que ha demostrado disminuir la
hepcidina plasmticas, constituyendo un remedio potencial para los pacientes con
IRIDA.4 Esto se debe a que fisiolgicamente, la actividad rHuEp suprime la
expresin de la hepcidina garantizando un suficiente suministro de hierro al
compartimento eritropoytico.

Hepcidina y obesidad

Se ha encontrado hepcidina no slo a nivel heptico, si no tambin en el tejido


adiposo, aunque en concentraciones ms bajas. Un hallazgo de importancia es la
asociacin entre un aumento de los niveles de IL-6, PCR y niveles de hepcidina en
tejido celular subcutneo, esta promete fungir como un marcador de importancia
en la inflamacin crnica.
Estudios muestran un aumento significativo de niveles de hepcidina(p=.0001) en
asociacin con obesidad grado I y II medidos segn criterios de la OMS de IMC,
as como tambin estar relacionados con factores como ferritina, bilirrubinas
totales, esteatosis heptica no alcohlica, ALT y sexo femenino.
Estudios comparativos han demostrado un diferencia significativo en las
cantidades de hierro en pacientes obesos, as como de ferritina, esto demostrando
que los pacientes con obesidad o sobrepeso tienen un mayor riesgo de sufrir
anemia por deficiencia de hierro lo que las personas de peso normal, sin embargo
queda la pregunta, es la obesidad y sus complicaciones inflamatorias por medio
de la va de la hepcidina la causante de la deficiencia de hierro, o hay algn otro
factor que coadyuve a la hepcidina y de origen a la patologa. Es bien conocido el
componente inflamatorio de la obesidad, ya que los adipocitos en la actualidad son
considerados como verdaderas glndulas endocrinas gracias a su sntesis de
interleucinas como el TNF y INF, actuando como mediadores de la intensidad de
las reacciones inflamatorias, por lo que es de esperarse su papel en la regulacin
de la hepcidina, aunque mucho de su mecanismo sigue permaneciendo en las
sombras.
El papel de la hemooxigensa (HO)

La HO-1 es importante como parte de la Mecanismo de defensa contra el estrs


oxidativo y la inflamacin. 9 La hemooxigenasa (HO) cataliza la descomposicin
del grupo Hemo en Monxido de carbono (CO), hierro libre y biliverdina que se
convierte rpidamente en bilirrubina por la accin de la biliverdin reductasa. 9 La
HO-1 no slo es vital para el reciclaje de hierro, liberando hierro del grupo Hemo y
hemoprotenas, si no es tambin crucial para la resolucin del estrs oxidativo y
otras condiciones inflamatorias. La deficiencia de la HO-1 result en anemia as
como hemosiderosis heptica o renal. En la deficiencia de la HO-1, la haptoglobina
se encontr notablemente elevada. Probablemente como un efecto principal de la
inflamacin que por la hemolisis observada.9
Hemocromatosis hereditaria y su relacin con la hepcidina

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad autosmica recesiva


que afecta al metabolismo del hierro. Los pacientes con HH se caracterizan por
tener mutaciones genticas en el cromosoma 6, esto se traduce en una ganancia
o perdida de funcin de sus productos proteicos. Estos genes estn involucrados
en el manejo del hierro, en especial de su absorcin en la clula duodenal. La
combinacin de mutaciones genticas resulta en una absorcin excesiva de
hierro.
El hierro es una molcula difcil de excretar y cuando esta en su forma libre en
plasma es fcil que infiltre a los tejidos. La acumulacin de hierro en los tejidos
produce daos en el ADN celular y por consiguiente, la perdida de la funcin. El
hgado es el rgano mas frecuentemente afectado, el deposito crnico de hierro
suele progresar a cirrosis o un carcinoma hepatocelular, no obstante la mayora de
los rganos sufre alguna consecuencia. 2,3
Manifestaciones clnicas de la hemoromatosis herditaria 3
rgano afectado Clnica
Hipfisis Hipogonadismo hipogonadotrfico
Miocardiopata dilatada
Corazn
Arritmias
Cirrosis
Hgado
Carcinoma hepatocelular
Pncreas Diabetes
Atrofia testicular
Gnadas Amenorrea
Perdida de libido
Hiperpigmentacin
Piel
Perdida de vello
Artropatas
Articulaciones
Condrocalcinosis
Gracias a las investigaciones sobre el genoma humano se han localizado los
genes responsables de la HH. La alteracin mas conocida corresponde a una
mutacin puntual (C282Y) del gen HFE 6p22.2 que codifica a la Protena de la
Hemocromatosis Familiar. Regularmente la protena HFE es un regulador de la
actividad del receptor de transferrina, por lo que su alteracin conduce a un
aumento en los niveles de hierro corporal. Se calcula que el 90 % de aquellos con
HH poseen la mutacin HFE (C282Y). En algunas regiones del norte de Europa
donde la HH es bastante frecuente, la mutacin heterocigtica C282Y esta
presente en 1:10 personas, mientras la adquisicin de la mutacin del segundo
alelo se produce solo en algunos (homocigtica) 1:250. 2,13
El 10% remanente de aquellos con HH permanecieron sin explicacin gentica
hasta un estudio realizado en 2001, donde se encontr la relacin entre los
fenotipos ms graves (Hemocromatosis Hereditaria Juvenil o tipo 2) y una
mutacin distinta a la HFE (C282Y). Por medio de el mapeo gentico de un grupo
de afectados con HH tipo 2 (<30 aos) se localizaron 2 mutaciones frecuentes en
el cromosoma 19. El gen HAMP codifica al precursor de la hepcidina, un
polipptido de 84 aminocidos, que en su forma madura es conocida como
hepcidina, la principal reguladora inhibitoria de la ferroportina. El gen HAMP es el
objeto de dichas mutaciones; la primera es debido a una delecin de la guanina en
el exn 2 de la posicin 93 (93 del G) que produce un pptido elongado 179
aminocidos. En segundo lugar, relacionaron una mutacin en la posicin 166 del
exn 3 que provoca un codn de terminacin en el pptido aun inmaduro, el
producto de esta mutacin puntual es un pptido no funcional de 55
aminocidos.10,13
Otra investigacin sobre los genes implicados en la patognesis de la HH
demostr que no solamente mutaciones en el HFE y HAMP causan HH, si no que
otros genes tambin pueden producir la enfermedad si se daasen ambos alelos.
El gen TFR2 codifica al receptor de transferrina, una protena moduladora de la
absorcin de hierro unido a la transferrina y secundariamente regula la secrecin
de hepcidina. La mutacin homocigtica del TRF2 (7q22) es clsico de la
Hemocromatosis hereditaria tipo 3. En 8 de10 pacientes con esta mutacin se
detectaron niveles bajos o inexistentes de hepcidina urinaria. 11,13
El diagnstico definitivo de la HH se realiza mediante clnica y con mediciones
elevadas de ferritina, aumento de la porcin saturada de transferrina, mas la
evidencia de mutacin HFE C282Y, HAMP 93 del G, HAMP R56x o TRF2. El
tratamiento regular es iniciar con flebotomas 400-500ml de sangre cada 15 das y
mantener hasta que los niveles de ferritina desciendan a 50microgramos/ml. En
algunos casos donde la enfermedad ha progresado a cirrosis o insuficiencia
heptico se precisa el trasplante. Un estudio clnico de 18 pacientes con HH y
mutacin HFE C282Y evalu la respuesta secretora del hgado tras someterles a
trasplante heptico. Antes del trasplante los niveles de hepcidina eran de 0.54 +-
2.5 nmol/L (normal: 4-30 nmol/L), despus de la ciruga 10 pacientes llegaron a
niveles normales de secrecin de hepcidina y con esto su sintomatologa
mejor.2,3,12
DISCUSION

Si bien la relacin entre hepcidina/absorcin de hierro y hepcidina/inflamacin


son bastante evidentes y no existe evidencia que las desacredite, hay aun muchas
cosas que no son del todo entendidas, como por ejemplo las vas que sigue la
inflamacin para la estimulacin de la sntesis de hepcidina, si bien se tiene
marcado como la principal citosina a la IL-6, otras como la IL-1 y 22, y otros
factores de crecimiento transformante podran estar asociadas tambin, ejerciendo
efectos diferentes en diferentes procesos inflamatorios. Sin embargo, de acuerdo
con nuestra investigacin se encontr gran importancia a el factor de necrosis
tumoral (TNF, tumor necrosis factor), debido que es activado en la inflamacin
por medio de la liberacin de IFN- por parte de clulas del estroma de mdula
sea, el cual suprime tambin la respuesta a la eritropoyetina.

La hepcidina, elaborada por el hgado, aumenta en casos de inflamacin y


suprime la absorcin de hierro y su liberacin de los sitios de almacenamiento, se
sabe que los depsitos son inexistentes cuando la concentracin srica de ferritina
es <15 g/L. Se destaca la participacin dos mecanismos relacionados con la
produccin de anemia: HFE y TfR2, y por otro lado participa hemojuvelina (HJV) y
la va de la protena morfogentica sea (BMP)/ SMAD. Una vez que la saturacin
de la Transferrina desciende a 15 a 20%, se altera la sntesis de hemoglobina. Se
trata de un periodo de eritropoyesis Ferropnica. Cuando la anemia es moderada
(hemoglobina 10 a 13 g/100 ml), la mdula sea permanece hipoproliferativa. El
resultado global es la anemia hipoproliferativa crnica con cambios clsicos en el
metabolismo del hierro.

La manera en que las concentraciones de hierro afectar la sntesis de esta


molcula siguen siendo un misterio, si bien se ha observado evidencia de que el
hierro es de los principales mecanismos de autorregulacin de la hepcidina, las va
molecular por la que esto ocurre sigue eludiendo a los investigadores.
Estudios farmacolgicos han demostrado una aparente relacin entre la
hemopoyesis y la inhibicin de la sntesis de hepcidina, sin embrago no se han
descrito ninguna interaccin qumica que la explique, por lo que bien podra ser
como consecuencia de la movilizacin de hierro durante momentos de aumento de
demanda o bien un efecto directo de hormona.

Ya mencionado todas las vas implicadas en la regulacin del hierro y el papel de


la hepcidina en estas es de esperarse la utilizacin de alguna de ellas para la
elaboracin de frmaco, si bien no existe ninguno libre en el mercado, ya se han
aislado compuesto con caractersticas agonistas y antagonistas a la hepcidina, sin
embargo estos estudios aun se encuentran en pruebas alfa, y ninguna molcula
de utilidad medica, sin efectos colaterales de importancia a iniciado fase de
pruebas. Por mencionar algunos compuestos existen las microhepcidinas, que son
pptidos ms pequeos que conservan la actividad biolgica de la hepcidina y
activadores del BMP, los cuales tienen un efecto agonista. Los inhibidores de la
va del BMP, estimulantes de la eritropoyesis, anticuerpos contra hepcidina y anti
ferroportina tienen un efecto antagonista.
En Mxico no existe mucha informacin sobre la prevalencia de la
hemocromatosis hereditaria, sin embargo es aceptado que en la poblacin
caucsica mexicana la prevalencia es de 1:300 pacientes con mutacin
heterocigtica. La importancia de conocer la enfermedad y sus signos es vital ya
que en estadios avanzados el hierro daa de manera permanente la funcin
normal de mltiples rganos y culmina en la muerte.

Gracias a todos los avances en gentica se han podido encontrar las mutaciones
responsables. Los 4 subtipos de la enfermedad se presentan con un patrn
hereditario autosmico recesivo , por lo que existen portadores asintomticos de la
mutacin. Las personas que adquieren un alelo terminal mutado, estn
predispuestas a la enfermedad ya que pueden sufrir la mutacin del alelo sano por
factores ambientales. Como regla general aquellos que sufren de una mutacin
homocigtica tienen mas probabilidad de desarrollar la enfermedad a una menor
edad y con fenotipos mas graves. La serie de mutaciones ocurren en protenas
necesarias para el metabolismo del hierro, la hepcidina juega un rol muy
importante en la fisiopatologa de la enfermedad, ya que la mutacin directa de su
gen culmina en hemocromatosis, as como la mutacin del gen que regula su
actividad.

Una vez que se sospecha de HH el establecimiento del diagnstico no es


complejo y el manejo de la enfermedad bien tolerado. Las flebotomas son una
solucin que puede llevarse a largo plazo y por lo general no conlleva a muchos
efectos adversos.

El objetivo es diagnosticar de forma precoz, antes de que se establezca un dao


multiorgnico y deban tomarse medidas ms agresivas como trasplantes.

CONCLUSIN

La hepcidina es un pptido que regula de manera indirecta los niveles de


absorcin de hierro, por lo que su importancia en padecimientos como la anemia
por procesos crnicos, la hemocromatosis o el proceso inflamatorio no puede ser
menospreciada, adems, es imprescindible su estudio, la falta de entendimiento
de su regulacin positiva por el hierro basal, as como sus interacciones con otros
factores de la inflamacin hacen que sea difcil controlarla, o darle un uso
inmediato a sus derivados en el mbito farmacolgico. Se concluye que es
necesario realizar ms investigacin sobres esta molcula, sus mecanismos de
retroalimentacin e interaccin con la pltora de interleucinas y mediadores
presentes en el humano, as como darle una aplicacin a lo mencionado en este
articulo en el mbito clnico, tristemente es muy poca la divulgacin mdica que
tiene, y si bien su papel en enfermedades como la hemocromatosis hereditaria es
bien entendido, en procesos ms afines a la prctica clnica del da a da como en
artritis reumatoide, lupus o enfermedad de Graves, por nombrar algunos
(procesos) con un componente inflamatorio importante, se toma muy poco en
cuenta si es que es considerada en absoluto.

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