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Sepsis Neonatal. Nuevas Estrategias Terapeuticas PDF
Sepsis Neonatal. Nuevas Estrategias Terapeuticas PDF
ACTUALIZACIN
y reducen la capacidad de las clulas de producir aisladas y caracterizadas, slo cuatro citoquinas
citokinas proinflamatorias. tienen un rol clnicamente importante: factor de
Otro componente fundamental del sistema necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleuquina 1
es el endotelio. Normalmente las clulas beta, IL-6 e IL-8. Estas citoquinas se secretan
endoteliales expresan un fenotipo anticoagulante, secuencialmente en los modelos experimentales de
anti-adhesin celular y vasodilatador. Cuando son sepsis. Adems se encuentran en estos modelos
activadas, como en la inflamacin, expresan molculas naturales y especficas que neutralizan
propiedades procoagulantes y pro-adhesin celular. las citoquinas, que se dividen en receptores
En ocasiones la homeostasis no se solubles y antagonistas de receptores. La
restablece, inicindose una respuesta sistmica interaccin entre estas citoquinas y las molculas
masiva. El efecto de las citokinas se transforma en neutralizantes se cree define la presentacin clnica
deletreo y los mediadores inflamatorios disparan y el pronstico de la reaccin sptica.
distintas cascadas con activacin sostenida del La endotoxina de los gram-negativos, que entra
sistema reticuloendotelial, prdida de la integridad a la circulacin sistmica, es el principal inductor
microvascular y disfuncin de rganos distantes del primario de la reaccin sptica, pero en los recin
sitio de la injuria inicial. nacidos los grmenes causales de la sepsis son
Las fuerzas antagnicas entre la gram-positivos y sus exotoxinas.
inflamacin y la antiinflamacin pueden tender a un A diferencia de adultos y nios mayores, en los
estado de equilibrio o desequilibrio. El desequilibrio que coexisten y se superponen dos fenmenos
con un mayor insulto inflamatorio produce un hemodinmicos llamados shock fro y shock
estado de shock profundo, con gran mortalidad, que caliente, los recin nacidos spticos se presentan
se presenta en forma fulminante, ej: sepsis por clnicamente ms parecidos al shock fro, con
meningococo. El predominio de la antiinflamacin, disminucin del gasto cardaco, mal perfundidos,
lleva al paciente luego de los primeros das de la vaso contrados e hipotensos, agregndose
sepsis a un estado de anergia o parlisis adems un fenmeno de aumento de la resistencia
inmunolgica. Esta situacin define un cuadro vascular pulmonar, que deriva en hipertensin
llamado, en ingls, compensatory antiinflammatory pulmonar. Esto probablemente tenga relacin, en el
response syndrome (CARS), que explica el recin nacido, con inhibicin del factor de relajacin
aumento de sobreinfecciones, como las producidas del endotelio (xido ntrico) y con un importante
por catteres o heridas. aumento del tromboxano A2, ampliamente
demostrado en modelos animales.
Fisiopatologa de la sepsis y el shock sptico en
neonatos Uso de terapias inmunes en la sepsis del
neonato
En los ltimos aos se han ampliado de
manera impresionante los conocimientos sobre la Probablemente ningn aspecto de la sepsis
fisiopatologa de la sepsis en neonatos. Hoy se neonatal ha sido tan estudiado y controversial como
sabe que el fenmeno de cascada sptica, que la utilizacin de terapias que interfieran o bloqueen
lleva a la falla orgnica mltiple, se debe ms a una la cascada infamatoria sistmica de la sepsis. A
inadecuada respuesta autoinmunitaria que al dao pesar de la aparicin de mltiples terapias en
tisular directo de la bacteria. modelos experimentales en animales -tanto de uso
Como se mencion, la evidencia clnica y profilctico como teraputico- con resultados
experimental indica que la fisiopatologa de esta alentadores, no existe una correlacin satisfactoria
reaccin inflamatoria es mediada por citoquinas que con estudios clnicos en seres humanos. Adems la
aparecen en la circulacin sistmica. Esta evidencia mayora se realiza en adultos y nios, existiendo
se desprende de tres elementos esenciales: muy pocos estudios randomizados en recin
Existe un incremento de las citoquinas nacidos.
plasmticas en todos los sndromes spticos. Tcnicas de biologa molecular han permitido
La infusin endovenosa de citoquinas resulta en desarrollar citoquinas recombinantes, anticuerpos
un estado similar al sptico. especficos con alta afinidad y receptores de
Los bloqueadores de citoquinas abortan algunos citoquinas que se transfectan como vectores en
de los efectos fisiolgicos de la sepsis. modelos experimentales. Las estrategias para
Aunque muchas citoquinas juegan un posible bloquear las citoquinas incluyen molculas
rol en la patognesis y todas estas han sido neutralizantes que se unen a las citoquinas y
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bloqueo de los receptores donde interactan las subgrupo con hemocultivos positivos a gram-
citoquinas en el rgano blanco. Los posibles sitios negativos hubo una significativa reduccin de la
de intervencin en la cascada sptica incluyen los mortalidad. Pero en 1993 se suspendi un estudio
siguientes: con este anticuerpo (HA-1A) porque el grupo con
Bloqueadores de la endotoxina y la exotoxina. sepsis no tratada tena una mayor mortalidad que el
Bloqueadores de mediadores prximos: IL-1 y grupo de tratamiento cuando la sepsis no era por
TNF-alfa. gram-negativos. No se encontr respuesta a esta
Bloqueadores de otras citoquinas pro- situacin y se abandon (19).
inflamatorias, inducidas por mediadores Otras aproximaciones potenciales son:
prximos: IL-6, TX, PAF, IL-8, interfern gamma, bloquear el LPS con neutralizantes endgenos o
leucotrienos, eucosanoides, fibrinolticos, etc. naturales (protenas catinicas-CAP-7 y 18 y la
Citoquinas antiinflamatorias: IL-10. IL-4. protena que aumenta la permeabilidad-BPI),
Factores de crecimiento del sistema inmune: G- bloquear la interaccin del LPS con su receptor
CSF y GM-CSF. celular (CD14) y utilizar agonistas del lpido A que
Uso de transfusiones de neutrfilos para compiten con el receptor. Ninguna de estas terapias
potenciar respuesta celular del husped. se ha probado en recin nacidos (16).
Uso de inmunoglobulinas exgenas para
potenciar defensa humoral del husped. Estrategias para bloquear citoquinas
Frmacos que disminuyan el dao en el rgano
El TNF-alfa y la IL-1 son considerados los
blanco. antioxidantes, inhibidores de radicales
principales mediadores proximales de la sepsis
libres y de proteasas, inhibidores del xido
porque sus niveles plasmticos se elevan
ntrico.
tempranamente en el curso del sndrome sptico.
Frmacos antinflamatorios generales
Su infusin provoca fiebre, catabolismo, sntesis
(corticoides, pentoxifilina, etc.) y antinflamatorios
heptica de reactantes de fase aguda, hipotensin
especficos (linfocitos Th1/Th2).
y taquicardia, adems de una disminucin
Remocin de citoquinas de la circulacin: transitoria de los granulocitos. El incremento del
exsanguneo transfusin, hemofiltracin, TNF se ha asociado a mayor mortalidad (10-14).
plasmafresis. Dos ensayos en adultos con anticuerpos
monoclonales contra TNF-alfa no mostraron
Estrategias para bloquear endotoxinas beneficio en pacientes spticos con o sin shock.
Otros dos estudios, ms recientes, tambin en un
Como se dijo, la liberacin bacteriana de la pequeo nmero de adultos, usando anticuerpos
endotoxina (cpsula lipopolisacrida) es el monoclonales de la fraccin F(ab)2 del anticuerpo
fenmeno ms proximal de la cascada sptica, y su contra TNF-alfa (altamente especficos), mostraron
infusin puede remedar todos los fenmenos reduccin de la mortalidad cuando se usaba la IL-6
presentes en la sepsis. Se han desarrollado como marcador de sepsis grave (13,15). Tambin
anticuerpos contra la endotoxina (LPS) y su se han ensayado receptores solubles de superficie
principal componente, el Lpido A, por ingeniera para TNF, sin resultados (15).
gentica (Anticuerpos monoclonales) y otros La pentoxifilina, una xantina con efecto
murinos. Las aproximaciones iniciales estaban inhibitorio de TNF-alfa en monocitos/macrfagos
dirigidas a bloquear el LPS con antisuero de E. coli (inhibidor de fosfodiesterasa), ha demostrado
(Anticuerpos policlonales humanos J5). Estudios reducir el riesgo de sepsis tarda (mayor a 7 das)
iniciales mostraron reduccin de la mortalidad en en neonatos prematuros en dos estudios
adultos con bacteremia por Gram-negativos, lo que randomizados de uso profilctico, sin efectos
no se confirm en estudios posteriores (17, 18). adversos demostrables. Faltan estudios con mayor
Dos anticuerpos monoclonales tipo IgM han sido nmero de pacientes para tener una conclusin
ampliamente estudiados. Dos estudios grandes con (22).
E5 (compuesto murino) no mostraron mejorar la El uso de anticuerpos monoclonales contra
sobrevida en septicemia por gram-negativos. Otros IL-6 y de INF gamma no ha mostrado beneficios en
extensos estudios con un anticuerpo humano los estudios realizados (15).
contra la endotoxina (HA-1A) mostraron resultados Otras anticitoquinas naturales como TNF
contradictorios. Mientras que en el estudio inicial no soluble y el anticuerpo IL-1ra, mostraron efectos
se mostr beneficio en reducir la mortalidad global beneficiosos en animales, pero en un gran estudio
en pacientes con sepsis, cuando se analiz el
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una reduccin marginal de la mortalidad (RR 0.06, probado en recin nacidos, pero estn en
95% CI 00-1,04, con NNT 2.7, 95% CI 1,6-9,1). evaluacin.
Positive end expiratory pressure effects on lung 18. Benveniste D., Berg O., Pedersen J.E. A
mechanics of premature lambs. Biol Neonate technique for delivery of continuous positive
1978; 34:1-10. airway pressure to the neonate. J Pediatr
11. Martin R.J., Nearman H.S., Katona P.G., Klaus 1976;88:1015-1019.
M.H. The effect of a low continuous positive 19. Gittermann M.K., Fusch C., Gittermann A.R.,
airway pressure on the reflex control of Regazzoni B.M., Moessinger A.C. Early nasal
respiration in the preterm infant. J Pediatr 1977; continuous positive airway pressure treatment
90:976-981. reduces the need for intubation in very low birth
12. Miller M.J., Carlo W.A., Martin R.J. Continuous weight infants. European Journal of Pediatrics
positive airway pressure selectively reduces 1997;156:384-388.
obstructive apnea in preterm infants. J Pediatr 20. Lindner W., Vossbeck S. Humler H., Pohland F.
1985; 106:91-94. Delivery room management of extremely low
13. Annat G., Viale J.P., Bui Xuan B., Hadj Aissa birth weight infants spontaneous breathing or
O., Benzoni D., Vincent M., Gharib C., Motin J. intubation? Pediatrics 1999;103:961-967.
Effect of PEEP ventilation on renal function, 21. Gerard ., Fox W.W., Outerbridge E.W., Beaudry
plasma renin, aldosterone, neurophysins and P.H. Early versus late introduction of continuous
urinary ADH and prostaglandins. positive airway pressure in the management of
Anesthesiology 1983; 58:136-141. the idiopathic respiratory distress syndrome. J
14. Kamper J., Ringsted C. Early treatment of Pediatr 1975;87:591-595
idiopathic respiratory distress syndrome using 22. Krouskop R.W., Brown E.G., Sweet A.. The
binasal continuous positive airway pressure. early use of continuous positive airway pressure
Acta Paediatr Scand 1990;79:581-586. in the treatment of idiopathic respiratory distress
15. Wung J.T., Driscoll J.M., Epstein R.A., Hyman syndrome. J Pediatr 1975;87:263-267.
A.I. A new device for CPAP by nasal route. 23. Verder H., Robertson B., Greisen G. et al.
Critical Care Medicine 1975;3:76-78. Surfactant therapy and nasal continuous
16. Lee K.S., Dunn M.S., Fenwick M., Shennan positive airway pressure for newborn with
A.T. A comparison of underwater bubble respiratory distress syndrome. N Engl J Med
continuous positive airway pressure with 1994;331:1051-1055.
ventilator derived continuous positive airway 24. Verder H., Albertsen P., Ebbesen F., Greisen
pressure in premature neonates ready for G. et al. Nasal continuous positive airway
extubation. Biol Neonate 1998;73:69-75. pressure and early surfactant therapy for
17. Courtney S.E., Pyon K.H., Saslow J.G. et al. respiratory distress syndrome in newborns of
Lung recruitment and breathing pattern during less than 30 weeks gestation. Pediatrics
variable versus continuous flow nasal 1999;103(2):e24.
continuous positive airway pressure in 25. Thomson M.A. Early CPAP + prophylactic
premature infants: an evaluation of three surfactant at risk of RDS. The IFDAS trial
devices. Pediatrics 2001;107:304-308. (abstract) Pediatr Res 2001;50:304A.
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