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Estudios Cohorte PDF
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Estudios de cohorte.
Metodologa, sesgos y aplicacin
Eduardo Lazcano-Ponce, Dr. en C.,(1) Esteve Fernndez, Dr. en C.,(2)
Eduardo Salazar-Martnez, Dr. en C.,(1) Mauricio Hernndez-Avila, Dr. en C. (1)
cohorte
Del latn cohors, cohortis: squito, agrupacin. Entre los romanos, cuerpo de infantera
que comnmente constaba de 500 hombres, y era la dcima parte de una legin.
Por lo general, los veteranos ocupaban la primera y ltima fila de la cohorte.
Puede provenir del verbo latino cohortari, arengar, toda vez que la fuerza de la cohorte se ajust generalmente
al nmero de hombres que podan escuchar juntos la voz del jefe que les diriga la palabra
(1) Centro de Investigacin en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pblica. Cuernavaca, Morelos, Mxico.
(2) Departamento de Salud Pblica, Universidad de Barcelona. Barcelona, Espaa.
Solicitud de sobretiros: Dr. Eduardo Csar Lazcano Ponce. Centro de Investigacin en Salud Poblacional,
Instituto Nacional de Salud Pblica. Avenida Universidad 655, colonia Santa Mara Ahuacatitln, 62508 Cuernavaca, Morelos, Mxico.
Correo electrnico: elazcano@insp3.insp.mx
A B
inicio del estudio ingreso de inicio del estudio
poblacin blanco participantes poblacin blanco ingreso de
participantes
no periodo de reclutamiento
expuesta expuesta
no
expuesta expuesta
Sin el evento de estudio Exposicin a un factor de riesgo Dimensin tiempo Evento resultado
C
ED
N EC
ED
C
ED
EC
ED
Seguimiento
sicin refleja un ndice de exposicin acumulada. El de enfermedad). En ambos casos, al observar el even-
tiempo transcurrido desde la exposicin til al evento to en cada unidad de anlisis el seguimiento termina;
es tambin referido como latencia y, finalmente, el tiem- b) eventos mltiples o raros (enfermedades recurren-
po desde el final de la exposicin puede reflejar de- tes, sintomatologa o eventos fisiolgicos). Al presentar
clinacin en el riesgo. el evento el individuo deja de estar en riesgo por lo
Los sujetos no-expuestos han de ser similares a que ya no cumple con el criterio de permanencia en la
los expuestos en todos sus aspectos excepto en que no cohorte. Se puede reiniciar el seguimiento cuando se
han estado sometidos a la exposicin que se estudia. restablece el riesgo, es decir, cuando hay curacin y el
La captacin de los sujetos no-expuestos debe ser la individuo vuelve a estar en riesgo de presentar el even-
misma que se aplic a los sujetos expuestos. Deben te- to; c) modificacin de medida eje (funcin broncopleu-
ner, adems, el mismo riesgo potencial de presentar el ral en el tiempo, modificacin de la funcin pulmonar
evento de estudio, y tener las mismas oportunidades hacia un aumento o disminucin; crecimiento), que son
que los expuestos de ser diagnosticados del evento re- evaluados mediante tasa de cambio, y d) marcadores
sultado en estudio. intermedios del evento (cuenta de apolipoprotenas A
Las opciones utilizadas para la conformacin de y B como marcadores de predisposicin a enfermedad
las cohortes varan segn la exposicin que es objeto cardiovascular).
de estudio. As, por ejemplo, el estudio de la dieta o El periodo de seguimiento puede abarcar aos,
estilos de vida se ha estudiado en cohortes confor- meses, semanas o das, dependiendo de la frecuencia
madas con muestras de la poblacin general, mientras del evento estudiado. Dos momentos definen el perio-
que exposiciones poco frecuentes se han estudiado en do de seguimiento: el examen inicial (medicin basal)
cohortes ocupacionales. y el final del seguimiento. El inicio del seguimiento
depende del tipo de cohorte: si es cerrada o dinmica,
Medicin de evento resultado ya que en el caso de esta ltima, el inicio del seguimien-
y seguimiento to se define para cada participante a travs de un largo
periodo de tiempo. El seguimiento, dependiendo del
Los eventos de estudio pueden ser: a) evento simple evento de inters, puede ser activo o pasivo. Activo es
(fijo en el tiempo) o evento raro (muerte o incidencia aquel en el que se utilizan contactos repetidos por di-
versos medios; nueva entrevista y obtencin de
Cuadro II muestras, cuestionarios autoaplicables o llamadas te-
OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE COHORTE lefnicas. El seguimiento pasivo es el que se realiza
mediante bsqueda sistemtica de sistemas de in-
Caractersticas Evaluar Ejemplo formacin en registros prestablecidos (registros de
en comn el efecto de:
cncer, hospitalarios, registro civil, entre otros).
Edad Edad Esperanza de vida de los indi-
viduos de 70 aos (con inde- Prdidas en el seguimiento
pendencia de cundo
nacieron)
Las prdidas en el seguimiento pueden originarse prin-
Fecha de Cohorte Tasa de cncer cervical para cipalmente por tres razones: a) abandono del estudio,
nacimiento mujeres nacidas en 1910
b) muerte por otra causa al evento de inters, y c) pr-
Exposicin Factor de riesgo Cncer de pulmn en indi- didas, llamadas administrativas, originadas por la
viduos que fuman terminacin temprana del estudio por razones ajenas
Enfermedad Pronstico Tasa de supervivencia de mu- a las que se plantearon originalmente (ejemplo: ago-
jeres con cncer cervical tamiento de la fuente de financiamiento).
Cuantificar las causas que producen prdidas en
Intervencin Prevencin Disminucin de la incidencia
preventiva de cncer de hgado despus el seguimiento es importante para evaluar la validez
de la vacunacin vs. hepati- del estudio.
tis B
Cuadro IV Cuadro V
CLCULO DE LA RAZN DE RIESGOS PARA SUJETOS CON ANLISIS DE UN ESTUDIO DE COHORTE PARA ESTIMAR
BAJO ESTADO NUTRICIONAL CON RELACIN A LEUCEMIA RAZN DE TASAS DE INCIDENCIA
Tasa de incidencia en el grupo de expuestos (TI1) = a / tpe = 0.0245 Tipos de medida Probabilidad Tasa (densidad)
Tasa de incidencia en el grupo de no-expuestos (TI0) = b / tpne = 0.0045 de incidencia (condicional y
Razn de tasas = TI1 / TI0 = 5.4 acumulada)
Diferencia de tasas = TI1 - TI0 = 0.2
IC 95% para la razn de tasas = 2.12 14.9 Anlisis unifactorial Comparacin de Comparacin de tasas
curvas de super- Razn de tasas (densidades)
* das-persona vivencia Razn estandarizada de
Eventos
los estudios de cohorte es importante considerar fac- en estudio No-expuestos
Tiempo-persona
tores que se asocien independientemente tanto con la
Inicia el
exposicin como con la condicin o evento estudiado, estudio
Tiempo (registramos en el futuro)
que no sean pasos intermedios en el proceso causal, ya
que stos pueden hacer aparecer una asociacin fic- Dado que el evento an no ocurre es poco probable que
Poblacin
ticia entre la exposicin y el factor en estudio.6 Dado elegible ocurra seleccin diferencial entre expuestos y no-
que el procedimiento para la identificacin y el con- que no expuestos con base en el evento
participa Los participantes representan adecuadamente la
trol de la confusin (mediante el anlisis estratificado distribucin de la exposicin en la poblacin blanco?
y modelos multivariados, principalmente) es concep-
Poblacin Qu pasa con los sujetos que tienen la enfermedad en Dado que el evento ya ocurri en algunos miembros de
etapa preclnica o incipiente? Poblacin la cohorte, esto puede influir sobre la probabilidad de ser
elegible
Tiempo de induccin? elegible incluido en la poblacin de estudio
que
Qu pasa con sujetos que deciden participar porque que no La seleccin diferencial entre expuestos y no-expuestos
participa
conocen que tienen otros factores de riesgo para el particip con base en el evento es fuente potencial de sesgo en
evento en estudio? cohortes retrospectivas
Prdidas Podemos asumir que la tasa de eventos en los que se Dado que pueden estar relacionadas con la ocurrencia
perdieron durante el seguimiento es igual que para los Prdidas del evento, las prdidas de seguimiento deben ser
de
que s completaron el estudio? de consideradas como una fuente de sesgo de seleccin,
seguimiento
seguimiento especialmente cuando las tasas de seguimiento son
diferentes entre expuestos y no-expuestos
(como pueden ser los trabajadores de una determina- particularmente serio cuando los participantes cono-
da fbrica o sector industrial o grupos profesionales cen tambin su condicin de exposicin y cuando la
determinados como mdicos, enfermeras o de profe- presencia conjunta de estos eventos (exposicin y en-
sionales de la educacin). Las prdidas en el seguimien- fermedad) motiva una participacin diferencial en el
to no invalidan per se el estudio, pero los investigadores estudio.
deben utilizar procedimientos para minimizar su ocu- Otro tipo de sesgo de seleccin, acaso el ms pro-
rrencia y, en caso de que se presenten, considerar si blemtico y frecuente en los estudios de cohorte, es el
afectan o no los resultados observados en el estudio. debido a prdidas en el seguimiento. Si las prdidas
Para ello, se intentar recoger informacin clave de los estn relacionadas con alguna caracterstica de los par-
participantes que abandonen el estudio, en especial para ticipantes como puede ser la misma exposicin o el
investigar si el abandono tiene alguna relacin con desenlace estudiado, las prdidas determinarn de
las exposiciones o con las enfermedades o eventos alguna manera (es decir, estarn sesgando) los resul-
estudiados. tados obtenidos. As, las prdidas deben ser inde-
Un claro ejemplo de sesgo de seleccin que puede pendientes de la condicin de exposicin, es decir, se
alterar considerablemente los resultados obtenidos es deben presentar con la misma frecuencia en los gru-
el llamado efecto del trabajador sano, observado fre- pos expuesto y no-expuesto. En este caso, como en el
cuentemente en cohortes laborales cuando el grupo no- caso del efecto del trabajador sano, el sesgo de selec-
expuesto queda constituido por la poblacin general. cin introducido por las prdidas durante el seguimien-
Por ejemplo, al estudiar la mortalidad por cncer y por to compromete la validez interna del estudio, es decir,
enfermedades cerebrovasculares de los trabajadores de los grupos expuesto y no-expuesto no son compara-
una determinada empresa relacionada con productos bles por lo que se pierde la veracidad de los resulta-
radioactivos, y compararla con la mortalidad esperada dos. Uno de los motivos ms frecuentes de prdidas
de acuerdo con las tasas observadas en la poblacin en el seguimiento obedece a la movilidad de los par-
general, se observa que el riesgo relativo de muerte ticipantes de la cohorte, que dificulta los contactos
por esas causas es de 0.78 y 0.81, ambos con intervalos repetidos que se utilizan tanto para realizar nuevas
de confianza que no incluyen la unidad.10 Los resulta- determinaciones de las exposiciones como para conocer
dos pareceran sugerir que el trabajo en esa empresa el desarrollo de las condiciones estudiadas (incidencia
protege a sus empleados con una disminucin de la de enfermedades o muerte). Para mantener y maximi-
frecuencia con la que se presentan las enfermedades zar la participacin, y minimizar las prdidas en el se-
estudiadas. Cmo explicar estos resultados? La co- guimiento, es necesario implementar diferentes
horte de trabajadores representa un grupo especial de estrategias durante el desarrollo del estudio.12
personas de la poblacin general: son personas en edad Un ejemplo de estudio de cohorte en el que se ha
laboral y con capacidad fsica ptima, existe una au- invertido grandes esfuerzos en el seguimiento es el
toseleccin de las personas que van a desarrollar ta- estudio de las enfermeras estadunidenses. Este estu-
reas concretas en esa fbrica, de manera que personas dio comenz en 1976, con la inclusin de 121 700 en-
con determinados trastornos crnicos se autoexcluyen fermeras certificadas, en edades comprendidas entre
(o son excluidos por la direccin de la empresa) o pasan 30 y 55 aos, que contestaron un cuestionario postal
a trabajos menos pesados. As, al comparar la mor- sobre estilos de vida y condiciones mdicas.13 Su ob-
talidad en ese grupo de trabajadores sanos con el jetivo primario era investigar la relacin entre el con-
experimentado en la poblacin general del pas, la ob- sumo de anticonceptivos orales y el cncer de mama,
servada en la empresa debe ser inferior a la de aqul. y tras ms de 25 aos de seguimiento ha generado
Una manera de evitar este tipo de sesgo de seleccin mltiples resultados con relacin a ese y a otros nume-
es realizando comparaciones internas en el seno de la rosos problemas de salud. Cmo han conseguido los
cohorte (por ejemplo, la mortalidad por cncer en los investigadores realizar un seguimiento continuado de
trabajadores de una misma empresa pero expuestos a las ms de 100 000 participantes?
diferentes niveles de radiacin) con lo que se puede
eliminar en buena parte el sesgo del trabajador sano.11 1. El diseo inicial se centr en enfermeras certifica-
Los estudios de cohorte retrospectiva son ms vulne- das, de manera que aunque cambien de domicilio
rables a los sesgos de seleccin, esto se debe a que al y de localidad de residencia, si siguen ejerciendo
inicio de este tipo de estudios el evento ya ocurri en su profesin, seguirn activas y podrn ser locali-
un buen nmero de los participantes y a que esto puede zadas.
influir en la probabilidad de participacin en el estu- 2. En el cuestionario inicial se solicit, adems del
dio. Este tipo de sesgo en estudios retrospectivos es nombre de la participante, su nmero de la segu-
ridad social, la fecha de nacimiento y el nombre, adicionales como es la deteccin oportuna de cncer
la direccin y el nmero de telfono de un contac- de mama, lo que hara ms probable la deteccin de
to personal. tumores mamarios en este grupo de la cohorte, en com-
3. Adems, gran parte del esfuerzo se concentra en paracin con las enfermeras posmenopusicas que no
el seguimiento mediante el cuestionario postal: se siguen un tratamiento sustitutivo y llevan un seguimien-
envan cuestionarios postales de seguimiento cada to mdico y ginecolgico habitual.15 As, al cuantificar
dos aos, que se acompaan de una carta de pre- la asociacin entre la terapia hormonal sustitutiva y el
sentacin y un boletn con informacin actualizada riesgo de cncer mamario se observara un incremento
de los progresos del estudio; se actualiza la infor- de la incidencia de la enfermedad debido al sesgo de
macin de los contactos personales cada cuatro informacin (mayor deteccin de cncer de mama)
aos; se enva hasta cinco veces el cuestionario (la entre las enfermeras en tratamiento sustitutivo.
quinta vez se trata de una versin abreviada) en En ocasiones es el propio investigador quien eva-
caso de no respuesta. la de forma sesgada la presencia o no de la condicin
4. Tras el quinto envo postal se realiza un seguimien- de inters, puesto que conoce las hiptesis bajo inves-
to telefnico, se utiliza correo certificado o de tigacin o la historia de exposiciones de los partici-
mensajera privada, se consulta a los carteros lo- pantes. Este tipo de error se conoce como sesgo del
cales, los colegios de enfermera y los contactos observador. Imaginemos que en el estudio menciona-
personales. do anteriormente estamos convencidos de que la te-
5. Finalmente, una parte importante del seguimien- rapia sustitutiva aumenta el riesgo de cncer mamario,
to de la mortalidad se realiza mediante el uso del por lo que podramos incurrir en un sesgo del obser-
Registro Nacional de Defunciones estaduni- vador si se intensificara el seguimiento de las enfer-
dense,14 que es un ndice sistematizado de todas meras que toman la terapia sustitutiva, a partir de la
las muertes acaecidas en los Estados Unidos de idea de que se encuentran en mayor riesgo de padecer
Amrica, desde 1979. De esta manera, mediante el evento, o al revs, podramos minimizar el segui-
la utilizacin combinada de estas estrategias, miento de las enfermeras que no consumen hormonas.
desde 1990, la cohorte de las enfermeras cuenta El problema se deriva de realizar un esfuerzo diferen-
con 90% de seguimiento. te en el seguimiento de los expuestos y los no-expues-
tos, derivado de las hiptesis a priori o en algunos
Sesgos de informacin casos de la propia organizacin logstica del estudio.
Cmo se puede evitar el sesgo de informacin? Ga-
La introduccin de errores sistemticos que compro- rantizando que todas las mediciones realizadas tanto
metan la validez interna del estudio por el modo en mediante cuestionarios como por muestras biolgicas
que se obtuvo la informacin o los datos de los parti- se realicen con el mismo grado de error (misma sensi-
cipantes se conoce como sesgos de informacin. El ses- bilidad y especificidad) en el grupo expuesto y no-ex-
go de informacin en los estudios de cohorte se puesto. Esto se puede lograr en algunos estudios
presenta cuando la informacin se obtiene de manera manteniendo ciegos tanto a los participantes como a
diferente en los grupos estudiados; por ejemplo, cuan- los observadores sobre la condicin de exposicin y la
do los participantes en el grupo expuesto son segui- hiptesis de estudio.
dos, monitorizados o vigilados de manera ms
cuidadosa que los participantes en el grupo no-expues- Mala-clasificacin o sesgos de clasificacin
to se introducira un sesgo de informacin. En este no diferencial
mismo sentido, en estudios clnicos de seguimiento es
frecuente que algunos participantes presenten condi- En los estudios de cohorte se deben tener en cuenta los
ciones comrbidas que generen, incluso de manera no sesgos de informacin debidos a la clasificacin errnea
apreciable para los investigadores, una mayor vigilan- (mala-clasificacin) de los participantes respecto a la
cia o control de esos pacientes con relacin a otros su- existencia o a la cuantificacin de la exposicin estu-
jetos del estudio, aumentando artificialmente las diada o a la ocurrencia de la enfermedad o de la condi-
posibilidades de diagnstico de la condicin de inters. cin de inters.16 De qu depende este tipo de error?
Por ejemplo, entre las participantes posmenopusicas, La principal fuente de sesgo deriva de los instrumentos
en la cohorte de las enfermeras estadunidenses es ms utilizados y de su modo de aplicacin (cuestionarios,
probable que las enfermeras que toman terapia susti- tcnicas analticas, biomarcadores, etc.). Si disponemos
tutiva hormonal se sometan a un seguimiento ms ri- de un cuestionario para determinar el consumo de al-
guroso que, acaso, incluya prcticas preventivas cohol semanal que produce estimaciones sesgadas in-
feriores a las reales (por ejemplo, porque no considera dos los participantes, con la intencin de investigar los
de forma independiente el consumo de alcohol de efectos a corto y mediano plazo del tabaquismo. Debi-
fin de semana del consumo del resto de la semana) do a que los investigadores conocen las caractersticas
incurriremos en una infravaloracin del consumo real basales de los participantes, y saben que el consumo
de alcohol. Esa subestimacin se produce del mismo de tabaco es ms frecuente entre los adolescentes con
modo en los grupos expuesto y no-expuesto, entre los menor nivel econmico y menor rendimiento, en el
sujetos que desarrollaron el evento y los que no? Esa momento de determinar la presencia de enfermedades
es una cuestin clave que nos permitir caracterizar (mediante un cuestionario y un examen mdico sen-
la mala-clasificacin en dos tipos: a) diferencial, cuan- cillo) tienden a investigar con ms detenimiento a los
do el error en la clasificacin depende del valor de otras participantes con esas caractersticas, aumentando, as,
variables, y b) no-diferencial, cuando el error no de- de manera diferencial la probabilidad de diagnstico de
pende de las otras variables. Volvamos al ejemplo an- enfermedad en los expuestos.
terior. Supongamos que el cuestionario sobre consumo Las posibles soluciones para minimizar los errores
de alcohol es administrado por entrevistadores en el de medicin aleatorios consisten en la validacin de
domicilio de los participantes. Si el protocolo de ad- los instrumentos de medida utilizados, ya sean cues-
ministracin no se aplica estrictamente o ha fallado el tionarios estructurados, pruebas psicomtricas, instru-
adiestramiento de los entrevistadores, podra suceder mentos mdicos (esfigmomanmetros, balanzas, y
que algunos entrevistadores enfaticen e investiguen otros), tcnicas de laboratorio, etctera, junto con la
hasta la ltima gota de alcohol consumida por el par- implantacin de protocolos de aplicacin estrictos, pre-
ticipante, sobre todo cuando se entrevista a varones vio entrenamiento y estandarizacin, sobre todo cuan-
de mediana edad en zonas o barrios deprimidos de la do los observadores son mltiples e, incluso, de
ciudad en los que el consumo de alcohol parece una diferentes centros y la realizacin de medidas repeti-
conducta habitual. Sin embargo, al entrevistar a mu- das en los mismos sujetos. Finalmente, la realizacin
jeres, tambin de mediana edad, de zonas ms favo- de una prueba piloto en condiciones reales y la imple-
recidas, el entrevistador no enfatiza la metodologa mentacin de controles de calidad continuados de la
de la entrevista, asumiendo que los participantes de informacin recolectada pueden alertar sobre la
esas caractersticas no tienen un consumo de alcohol aparicin de este tipo de sesgos17 que difcilmente son
importante. Nos encontramos, pues, ante un tpico controlables en las fases de anlisis del estudio.
ejemplo de mala-clasificacin de la exposicin, en este De lo comentado se deduce que los sesgos pueden
caso diferencial en lo que se refiere a la variable de nivel minimizarse con un buen diseo, que en los estudios
socioeconmico. Cuando el error afecta por igual a to- de cohorte se ha de incluir la planificacin detallada de
dos los participantes, independientemente de su ex- la constitucin de la cohorte y de los mecanismos de se-
posicin verdadera (los entrevistadores aplican de guimiento, adems de los instrumentos de captura de
manera similar el cuestionario, pero ste recoge con- la informacin. La utilizacin de mtodos estadsticos
sumos inferiores de alcohol sistemticamente) nos ha- nos permite controlar en el anlisis algunos de los ses-
llamos ante mala-clasificacin no diferencial o aleatoria. gos aleatorios que no pudieron ser prevenidos en el
En este ltimo caso, el sesgo introducido tiende a mo- diseo, tal como el anlisis estratificado y los mtodos
dificar las estimaciones del riesgo relativo hacia la multivariados. Un estudio libre de sesgos nos garanti-
hiptesis nula, es decir, hacia la subestimacin de zar su validez interna, as como su validez externa o
la verdadera asociacin. Sin embargo, la direccin del extrapolacin.
sesgo en el caso de mala-clasificacin diferencial de-
pende del tipo de exposicin investigada y es, en mu- Conclusiones
chos casos, impredecible.
Lo comentado para el caso de la medida de la ex- La utilizacin de los estudios de cohorte ha aumenta-
posicin es aplicable igualmente a la determinacin de do considerablemente durante los ltimos aos. Como
la condicin o enfermedad estudiada. Veamos un lti- parte de la revolucin informtica ocurrida en la prc-
mo ejemplo. En una cohorte de adolescentes, cons- tica de la epidemiologa se han desarrollado avances
tituida durante el primer ao de la escuela secundaria considerables en los mtodos que permiten el segui-
del estado de Morelos, en Mxico, se recogieron, en el miento eficiente y costo-efectivo de grandes y diver-
momento de constitucin de la cohorte, diferentes va- sos grupos poblacionales, as como la aplicacin de
riables sociodemogrficas y de hbito tabquico, y varia- mtodos estadsticos sofisticados que permiten preve-
bles sobre el rendimiento escolar. Cinco aos despus, nir, corregir y controlar diferentes sesgos y examinar
se desea realizar una entrevista y examen fsico a to- las relaciones epidemiolgicas en un contexto ms
controlado. Estos avances han permitido el desarrollo 2. Rothman KJ, Greenland S. Modern epidemiology. 2a. edicin. Boston:
de conocimiento derivado de estudios epidemiol- Lippincot-Raven, 1998:5-100.
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gicos de cohorte que han tenido un gran impacto en vations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-481.
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dios de cohorte han modificado la percepcin de los 5. MacMahon B,Trichopoulos D. Epidemiology. Principles and methods. 2a.
edicin. Boston: Little Brown and Company, 1996:165-225.
estudios observacionales y ahora se consideran una 6. Rothman KJ, Greenland S. Modern epidemiology. 2a. edicin. Boston:
herramienta importante para el avance del conocimien- Lippincot-Raven, 1998:120-186.
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ra institucional desarrolladas en pases como el nuestro, 9. Seplveda J. Malnutrition and infectious diseases. A longitudinal study of
sin duda contribuirn a que este tipo de diseo sea uti- interaction and risk factor. Cuernavaca, Morelos: Instituto Nacional de
lizado con mayor frecuencia en nuestro medio para el Salud Pblica 1990;(Perspectivas en Salud Pblica).
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