POLIMORFISMO GENTICO

Alberto Gmez Gutirrez, PhD

Profesor Asociado
Instituto de Gentica Humana
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Javeriana

INTRODUCCIN:

El polimorfismo biolgico est definido en la Encyclopedia Britannica (1995) como:

...la variacin estructural o funcional encontrada entre miembros de una misma
especie.... Esta variacin puede estar determinada por diferencias genticas o por
diferencias en las circunstancias en las que cada individuo vive. En efecto, algunas
diferencias biolgicas son de origen puramente gentico, sin que el ambiente pueda
ejercer influencia sobre stas: es el caso de los grupos sanguneos. Sin embargo, la
mayora de las diferencias perceptibles a simple vista tienen a la vez un origen gentico
y ambiental: es el caso del tamao o del peso de cada individuo de una especie dada.

En la presente disertacin analizaremos solamente los aspectos relacionados con el

polimorfismo puramente gentico en humanos, aunque se incluirn algunos conceptos
sobre su funcin en relacin con la respuesta a factores ambientales.

HISTORIA:

A partir del segundo organismo en la remota poca de aparicin de la vida sobre nuestro
planeta, se inici, con toda seguridad, el polimorfismo biolgico de origen gentico. La
razn es sencilla: tal y como lo refiere el libro Molecular biology of the cell (2002)
editado por Bruce Alberts y colaboradores, ...tanto en el archivo como en la
reproduccin del material gentico de todas las clulas ocurren errores y accidentes
aleatorios alterando la secuencia nucleotdica, es decir, creando mutaciones.

Y precisamente son stas mutaciones aleatorias las que han originado el enorme
polimorfismo biolgico que ha resultado en el proceso conocido como evolucin, de
manera que el polimorfismo gentico, inicialmente restringido a una misma especie, ha
ido configurando progresivamente nuevas especies en la naturaleza.

Ahora bien, las variaciones de genes y protenas en una misma especie que no han
resultado en procesos de especiacin, pueden tener o no alguna funcin. Las
mutaciones, recordmoslo, suceden generalmente al azar y stas podrn tener o no tener
impacto sobre la estructura final del organismo. De esta manera, algunas mutaciones se
consideran silenciosas y otras significativas, y aunque solamente las segundas sern
evidentes, ambas se pueden revelar por mtodos de laboratorio.

El significado biolgico de una mutacin puede variar de acuerdo a los paradigmas

cientficos vigentes. En la poca clsica de los griegos siglo V a. C.-, las diferencias de
los grupos sanguneos en la poblacin no tena ninguna relevancia. No era importante
porque no era visible ni se haba introducido an la prctica de las transfusiones
sanguneas. Las diferencias perceptibles desde la antigedad han sido macroscpicas y
solamente el siglo XX trajo consigo el nuevo concepto del polimorfismo molecular. El
mismo Karl Landsteiner (1868-1943), en su ponencia al recibir el premio Nobel en
1932, comentaba cmo en sus primeros hallazgos adscriba los resultados de sus
reacciones de sangres humanas a una causa incgnita pues consideraba que ... el
problema que surgi del descubrimiento de la especificidad bioqumica caracterstica
de cada especie fue la necesidad de establecer hasta qu punto la diferenciacin se
extenda ms all de la especie, y qu tanto individuos de una misma especie podan
presentar diferencias entre s.... Gracias a sus experimentos de aglutinacin sangunea
pudo concluir ...que las reacciones tenan un patrn definido, vlido para todos los
humanos, y que las peculiaridades descubiertas eran tan caractersticas del individuo
como lo eran las conocidas caractersticas serolgicas descritas para las reacciones
entre diferentes especies.

Gracias a Landsteiner se inici la comprensin del polimorfismo de las protenas que

sera luego trascrito al polimorfismo gentico. Las diferencias entre individuos al nivel
microscpico y bioqumico son en realidad mucho mayores que las percibidas a simple
vista, y es probable que sean stas y no aquellas las que definan las verdaderas
comunidades humanas por encima del concepto de razas que est hoy en da, y con
razn, muy controvertido.
CONCEPTOS BSICOS:

Monomorfismo: El monomorfismo es, como su nombre lo indica, la ausencia de

variacin en una poblacin dada. Este se presenta, por lo general, en regiones genticas
que codifican para regiones estructurales bsicas de las protenas. Es el caso, por
ejemplo, de la mayora de los segmentos genticos que codifican para las regiones
transmembrana de las protenas de superficie celular.

Polimorfismo: El polimorfismo molecular consiste la variacin que se presenta en

individuos de una misma especie, bien sea al nivel gentico o al nivel de las protenas.
Un sinnimo corriente para este concepto es el de alelismo.

Polimorfismo en regiones codificantes o exones: El polimorfismo gentico se puede

presentar en regiones codificantes, lo cual da lugar a mutaciones generalmente visibles
en la protena correspondiente.

Polimorfismo en regiones no codificantes o intrones: Cuando el polimorfismo gentico

se presenta en regiones no codificantes, ste puede invisible al nivel del fenotipo, dando
lugar a las mutaciones silenciosas que son la mayora. Esto no es sorprendente si
consideramos que el genoma tiene una proporcin de ms del 97% que no es transcrito
a protenas.

Regiones proticas altamente polimrficas: Fuera del efecto evidente en cambio de

estructura de las mutaciones en las regiones codificantes, se presenta en algunos casos
una diversidad aumentada e independiente del polimorfismo propiamente gentico en
protenas como los anticuerpos o los receptores de los linfocitos T. Este polimorfismo
aumentado, o hipervariabilidad, resulta de mecanismos epigenticos tales como el
rearreglo de fragmentos de genes o la insercin nucleotdica que sern estudiados en la
sesin 26.

Metodologa para el estudio del polimorfismo gentico y de protenas: En trminos

generales podemos considerar que hoy en da es posible visualizar directa e
indirectamente el polimorfismo molecular. Por un lado, al nivel de las protenas, las
reacciones de complementaridad de los antgenos y anticuerpos utilizados in vitro para
este fin darn cuenta de las variaciones estructurales que resulten inmunognicas en
modelos animales y humanos. Por otro lado, las reacciones de complementaridad de las
secuencias nucleotdicas (ADN-ADN o ADN-ARN) permitirn poner en evidencia las
diferencias estructurales de genes homlogos. Estas ltimas podrn ser mejor definidas
gracias a la especificidad de corte de las enzimas de restriccin tanto como a la
visualizacin directa de las diferencias en tamao de los alelos correspondientes. El
tema de los recursos tcnicos de que disponemos actualmente para revelar el
polimorfismo gentico se encontrar desarrollado en la sesin 13.

APLICACIONES CLNICAS:

Una vez entendido el polimorfismo gentico como la variacin molecular que se

presenta en individuos de una misma especie, podemos pasar a discutir sus aplicaciones
en la medicina contempornea.

Asociacin a enfermedades:

Las variaciones genticas o alelos pueden estar asociados directa o indirectamente con
enfermedades especficas. El caso ms claro de asociacin directa de un alelo a una
enfermedad particular es cuando el producto de este alelo es determinante por su
funcin para la patologa. Un buen ejemplo sera el de la distrofia muscular de
Duchenne y el gen de la distrofina, el cual, al poseer la mutacin deletrea determina la
incapacidad muscular.

En cuanto a las asociaciones indirectas de algunos alelos con algunas enfermedades

particulares, stas resultan de la presencia del alelo en la misma regin cromosmica de
los genes alterados que intervienen en la patologa, comportndose de esta manera
apenas como un marcador fortuito de la enfermedad. Es el caso, por ejemplo, de las
regiones intrnicas repetidas en tndem cortos (STR) o variables (VNTR), que se han
asociado a algunas enfermedades. Tambin, en el caso de los genes transcritos, es
ilustrativo el caso de las molculas HLA que se asocian a la hiperplasia adrenal
congnita, por deficiencia de la 21-hidroxilasa cuyo gen est en la misma regin del
brazo corto del cromosoma 6 y se transmite con stas en desequilibrio de ligamiento
Susceptibilidad a enfermedades:

No siempre la existencia de un mutante o de un alelo marcador implica necesariamente

que el portador va a sufrir la enfermedad correspondiente. Como dijimos, algunas
patologas son multifactoriales, y la sola presencia de un alelo deletreo no condiciona
al individuo. Si no se renen todos los factores necesarios al desarrollo de la
enfermedad, hablaremos de marcador de susceptibilidad. Una vez ms, el sistema HLA
resulta un buen ejemplo puesto que, por ejemplo, la existencia del alelo HLA-B27 se ha
asociado a lo que se ha denominado un riesgo relativo de desarrollar la espondilitis
anquilosante. En este caso el riesgo es alto, pues casi el 90% de los pacientes tienen este
marcador. En otras enfermedades, asociadas a otros marcadores de susceptibilidad,
aunque el riesgo es ms bajo, ste resulta muchas veces significativo para su
diagnstico y/o pronstico.

Estudio de poblaciones humanas:

La enorme variacin gentica que presenta el ser humano ha permitido, como dijimos,
redefinir las poblaciones de nuestro planeta en funcin de los alelos que stas presentan
en sus diferentes cromosomas. La aparente filiacin cultural de diferentes comunidades
ha podido ser evaluada al nivel gentico mostrando a veces resultados sorprendentes por
cuanto la vecindad geogrfica o an lingstica no necesariamente se correlacionan con
su filiacin gentica. En estudios sobre poblaciones amerindias colombianas, el doctor
Ignacio Briceo, investigador del Instituto de Gentica Humana, ha encontrado que
etnias distantes estn muy relacionadas y podran tener un ancestro comn, mientras
etnias muy cercanas son divergentes en su genoma.

Medicina legal:

El resultado prctico del polimorfismo gentico individual, ha permitido, como es

lgico, afinar enormemente la identificacin forense tanto como los estudios de filiacin
paterna. La huella molecular tiende a reemplazar, de esta manera, a la clsica huella
digital.
BIBLIOGRAFA:

STRACHAN Tom y READ Andrew P. Human molecular genetics, BIOS Scientific

Publishers Limited, Oxford, 1996.

RIDLEY Matt. Genoma, Santillana, Madrid, 2001.

BERNAL VILLEGAS Jaime. De genes y gentes, Colciencias, Bogot, 2002.

ALBERTS Bruce, JOHNSON Alexander, LEWIS Julian, RAFF Martin, ROBERTS

Keith y WALTER Peter, Molecular biology of the cell (4a edicin), Garland
Science, New York, 2002.