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Nutr Hosp.

2015;31(2):590-596
ISSN 0212-1611 CODEN NUHOEQ
S.V.R. 318

Revisin
El -hidroxi--metilbutirato (HMB) como suplemento nutricional (I):
metabolismo y toxicidad
Rafael Manjarrez-Montes-de-Oca1-2, Mateo Torres-Vaca3, Javier Gonzlez-Gallego2 e Ildefonso Alvear-Ordenes2
1
Licenciatura en Cultura Fsica y Deporte, Facultad de Ciencias de la Conducta, Universidad Autnoma del Estado de Mxico
(UAEMex). Toluca, Mxico. 2Instituto de Biomedicina (IBIOMED), Universidad de Len. Len, Espaa, 3Licenciatura en
Biologa, Facultad de Ciencias, UAEMex. Toluca, Mxico.

Resumen -HYDROXY--METHYLBUTYRATE
AS A DIETARY SUPPLEMENT (I):
Introduccin: El -hidroxi--metilbutirato (HMB) es METABOLISM AND TOXICITY
un metabolito de la leucina producido a partir del cido
-cetoisocaproico. El HMB se utiliza como suplemento
nutricional en el deporte desde 1997, atribuyndosele Abstract
una disminucin de la protelisis muscular. En los lti-
Introduction: -hydroxy--methylbutyrate (HMB) is a
mos aos, se han descrito efectos positivos del HMB en
leucine metabolite produced from -ketoisocaproic acid.
diversas patologas, lo cual aumenta su probable utilidad
HMB supplementation has been used as a dietary su-
para la mejora de la salud.
pplement in sports since 1997, with the aim of decreasing
Objetivos: Los objetivos de la presente revisin son: co-
muscle proteolysis. In recent years, positive effects have
nocer el metabolismo del HMB, as como su absorcin y
been reported in different pathologies, which suggests
excrecin; estudiar la posible toxicidad del HMB; e iden-
potential health benefits.
tificar los mecanismos celulares y moleculares de accin
Aims: The objectives of this review are: to know both
del HMB cuando se utiliza como suplemento nutricional.
HMB metabolism and toxicity, and to identify HMB ce-
Mtodos: Se utilizaron las bases de datos Web of Scien-
llular and molecular mechanisms of action when used as
ce, Pubmed y SportDiscus para realizar la bsqueda de
a dietary supplement.
artculos. Los resultados se dividieron en dos partes; en
Methods: A search was performed in the Web of Scien-
este artculo se abordan el metabolismo y la posible toxi-
ce, Pubmed and SportDiscus data bases. Results were
cidad del HMB.
divided into two parts; this article presents the results
Resultados: Diversos estudios relacionan al HMB con
about both HMB metabolism and possible toxicity.
el metabolismo del colesterol en el msculo esqueltico,
Results: Studies show that HMB is related to choles-
probablemente reduciendo la protelisis, a travs del
terol metabolism in skeletal muscle, which could reduce
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, que se transforma
proteolysis, through hydroxy-methyl-glutaryl-coenzy-
a mevalonato, actuando como precursor en la sntesis de
me A and mevalonate as a precursor in the synthesis of
colesterol. Sin embargo, el HMB podra transformarse
cholesterol. However, HMB could also be transformed
en beta-hidroxi-butirato a travs del metabolismo del
from acetoacetate to beta-hydroxybutyrate by beta-hy-
acetoacetato, por medio de la beta-hidroxibutirato dehi-
drozybutyrate dehydrogenase. The calcium salt of HMB
drogenasa. Por otra parte, la forma qumica ms habi-
is the most used chemical form in dietary supplements,
tual en los suplementos nutricionales es la sal de calcio
being the most common dose 3 g of HMB/day. Studies in
de HMB y la dosis ms utilizada, de 3 g de HMB/da. Los
humans and animals provide evidence that there are no
estudios realizados en humanos y en animales muestran
adverse effects associated with HMB supplementation.
que no existen efectos adversos por el consumo de HMB.
Conclusion: Metabolic effects and lack of toxicity of
Conclusiones: Los efectos metablicos y la ausencia de
HMB make it an adequate compound to be used as a die-
toxicidad del HMB lo hacen adecuado para su uso como
tary supplement.
suplemento nutricional.
(Nutr Hosp. 2015;31:590-596)
(Nutr Hosp. 2015;31:590-596)
DOI:10.3305/nh.2015.31.2.8432
DOI:10.3305/nh.2015.31.2.8432
Key words: Metabolism. Toxicity. Leucine. Cholesterol.
Palabras clave: Metabolismo. Toxicidad. Leucina. Coles-
Ketone Bodies.
terol. Cuerpos cetnicos.

Correspondencia: Ildefonso Alvear-Ordenes.


Instituto de Biomedicina (IBIOMED).
Universidad de Len.
24071 Len (Espaa).
E-mail: ialvor@unileon.es
Recibido: 26-XI-2014.
Aceptado: 27-XII-2014.

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Abreviaturas En los ltimos aos, el HMB ha cobrado impor-
tancia como suplemento nutricional debido a que se
ALT: Alanina aminotransaminasa. le atribuyen efectos sobre la disminucin del dao
AST: Aspartato aminotransferasa. muscular4 y el incremento del tamao del msculo5,
CaOH: Hidrxido de calcio. lo cual hace a esta molcula relevante para su estu-
CIC: cido -cetoisocaproico. dio en el mbito de la nutricin clnica y deportiva.
CoA: Coenzima A. Por tanto, reviste inters el analizar la importancia del
GGT: -glutamiltranspeptidasa. HMB como suplemento nutricional, por medio de una
HMB: -hidroxi--metilbutirato. revisin de literatura sistematizada, que nos permita
HMG-CoA: -hidroxi--metilglutaril-CoA. evaluar su utilidad en la salud y el deporte. Los obje-
IV-CoA: Isovaleril Coenzima A. tivos de la presente revisin son: conocer el metabo-
LDH: Lactato Deshidrogenasa. lismo del HMB, as como su absorcin y excrecin;
LEU: Leucina. identificar la posible toxicidad del HMB; e identificar
MC-CoA: -metil-crotonil-CoA. los posibles mecanismos celulares y moleculares de
MGCoA: -metil-gluconil-CoA. accin del HMB cuando se utiliza como suplemento
Na-HMB: -hidroxi--metilbutirato de sodio. nutricional. Esta primera parte se centrar en el meta-
NaOH: Hidrxido de sodio. bolismo y la toxicidad del HMB.
OHB: -hidroxibutirato.
UIPAC: Unin Internacional de Qumica Pura y
Aplicada. Mtodos

La bsqueda de artculos fue realizada en las bases


Introduccin de datos: (1) Web of Science de la pgina de bsqueda
para ciencias Web of Knowledge (WoK); (2) Pubmed
Los avances en la comprensin del metabolismo hu- para ciencias mdicas; y (3) SportDiscus para cien-
mano y la fisiologa del ejercicio han demostrado que cias del deporte. Se incluyeron nicamente trabajos
la manipulacin de la ingesta de nutrientes tiene una in- publicados en ingls y no se tom como criterio de
fluencia positiva en el rendimiento deportivo1. Debido bsqueda el ao de publicacin.
a lo anterior, el uso de suplementos nutricionales en los Se siguieron los siguientes pasos para buscar y dis-
atletas (profesionales y principiantes) y personas que criminar los artculos a incluir en esta revisin: (1)
acuden asiduamente a los gimnasios se ha transforma- Se realiz una bsqueda de artculos que incluyeran
do en una prctica popular, cotidiana y aceptada1-3. El es su ttulo las siguientes palabras: beta-hydroxy-be-
uso agresivo de la mercadotecnia ha llevado a millo- ta-methylbutyrate, -hydroxy--methylbutyrate,
nes de deportistas a utilizar los suplementos nutricio- 3-hydroxy-3-methylbutyrate, beta-hydroxy-isovale-
nales con la esperanza de incrementar su rendimiento; rate, -hydroxy-isovalerate, 3-hydroxy-isovalerate,
sin embargo las mejoras prometidas en el rendimiento supplementation, ingestion, intake y loading. Como
deportivo por el uso de muchos de estos suplementos resultado de esta bsqueda se obtuvieron 127 referen-
tienen frecuentemente poco o nulo respaldo cientfico; cias publicadas entre los aos 1982 y 2014. (2) Dentro
incluso en algunos casos su consumo puede represen- de dichas referencias, se seleccionaron aquellas que
tar un riesgo para la salud1,2. En consecuencia, es ne- tuvieran como sujetos de estudio a humanos y algu-
cesario una mayor investigacin y anlisis del uso de nos estudios en animales que se consideraron de re-
los suplementos nutricionales en el mbito deportivo levancia. (3) Adems, se encontraron 5 revisiones y 2
y de la salud. En la nutricin deportiva, los suplemen- captulos de libro que abordaban la utilizacin como
tos nutricionales vinculados al desarrollo y crecimiento suplemento del HMB.
muscular (protenas, aminocidos y derivados) tienen Finalmente, los resultados de esta revisin fueros
una gran relevancia debido a que son los que presentan divididos en dos partes segn los objetivos. En este
una mayor demanda y consumo entre los deportistas2,3. artculo se presentan los resultados que hacen refe-
En un meta-anlisis realizado por Nissen y Sharp3, en rencia al metabolismo y al posible efecto txico del
el que se incluyeron cerca de 250 tipos de suplementos HMB.
vinculados al desarrollo y crecimiento muscular, nica-
mente seis de estos suplementos (creatina, hidroxi
metilbutirato [HMB], cromo, dehidroepiandrosterona, Leucina y HMB
androstenediona y protena en polvo) presentaban dos
o ms artculos cientficos en los que se describieran El -hidroxi--metilbutirato (HMB; tambin cono-
efectos positivos sobre el desarrollo y crecimiento mus- cido como -hidroxi-isovalerato) es un metabolito del
cular. De dichos suplementos, nicamente la creatina aminocido ramificado leucina (LEU), que se produce
y el HMB mostraron aumentos significativos en masa a partir del cido -cetoisocaproico (CIC)6. En estu-
muscular y fuerza de los sujetos despus de un periodo dios in vitro se ha observado que, tanto la LEU como
de entrenamiento de resistencia3. el CIC, ayudan a disminuir la prdida de nitrgeno,

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por inhibicin directa de la degradacin de las pro- el citosol de las clulas hepticas11,13,14 (Fig. 1g). En
tenas7-9. Sin embargo, en investigaciones realizadas este punto, el HMB puede tener dos posibles destinos:
en animales y en humanos, en condiciones normales, a) su excrecin a travs de la orina o, b) su conversin
estos compuestos no mostraron claramente tener un a -hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En
efecto anablico, aunque en presencia de estrs o trau- 1983, Sauborin y Bieber11 proponen que la transfor-
ma severo (durante periodos de excesiva protelisis) macin del CIC a HMB, por medio de la enzima CIC
si se puso de manifiesto una accin anticatablica. dioxigenasa, podra prevenir la excesiva acumulacin
Esto ltimo llev a sugerir que, tanto la LEU como el de CIC (el cual es potencialmente txico) y dado que
CIC, seran solamente activos durante perodos de ex- el HMB es un metabolito de caracterstica ms polar,
cesivo catabolismo o que se producira un metabolito ste se excretara en la orina (Fig. 1h).
de los mismos en una etapa ms avanzada dependien- El complejo HMB-CoA puede carboxilarse y for-
te del entorno metablico6. Con base en lo anterior, mar directamente HMG-CoA (Fig. 1i); o bien, pue-
estudios realizados con tejido de hgado de ratones10 de deshidratarse y generar MC-CoA (-metil-croto-
y de humanos11, demostraron que la oxidacin del nil-CoA), el cual a su vez se transforma en MG-CoA
CIC por medio de la enzima cido -cetoisocaproato y, finalmente, en HMG-CoA13,14 (Fig. 1j). ste puede
oxigenasa produca la formacin de HMB. Posterior- degradarse de forma reversible a acetoacetil-CoA y
mente, Van Koevering y Nissen12 observaron en una acetil-CoA (Fig. 1k). En 1997, Nissen y Abumrad13
serie de ensayos in vivo, llevados a cabo en cerdos y propusieron que el HMGCoA podra transformar-
corderos jvenes, que el HMB derivaba del CIC. Ade- se enzimticamente a mevalonato por medio de la
ms, por medio de molculas marcadas con isotopos HMG-CoA reductasa y as actuar como precursor en
radiactivos, comprobaron que en los cerdos el 100% la sntesis de colesterol (Fig.1l). Sin embargo, esto
del HMB provena del CIC. En posteriores estudios, ltimo no ha sido comprobado y slo tiene base en el
Nissen y col.6 mostraron que 1,5 o 3 g de HMB al da argumento de que, en estudios in vivo, se ha demostra-
pueden prevenir parcialmente la protelisis muscular do que el carbono proveniente de la LEU se incorpora
(disminucin del 20% de la 3-metilhistidina excretada al colesterol17; pero se desconoce qu porcentaje de
en orina) y/o dao muscular (disminucin de un 20- carbono proviene directamente del HMB13.
60% de las enzimas lactato deshidrogenasa y creatina Finalmente, y como ya fue mencionado, el paso del
quinasa en plasma) inducidos por medio de entrena- MC-CoA a MGCoA est limitado a la presencia de
miento de resistencia, generando mayores ganancias biotina, por lo que cuando existe deficiencia de esta
musculares. Esto justific el inters sobre el estudio vitamina se produce un aumento en paralelo de los
de HMB como un suplemento nutricional con un am- niveles de HMB y de la concentracin de cido metil-
plio potencial de uso. crotnico, resultante de la baja actividad de la enzima
MC-CoA carboxilasa. Por ello, se ha sugerido que el
cido metilcrotnico pudiera ser hidratado por medio
Metabolismo del HMB de la enol-CoA hidrasa y formar as HMB (Fig. 1m),
ya que esta enzima se encuentra incluida dentro del
En 1997, Nissen y Abumrad13 presentan la proba- metabolismo de la isoleucina. Sin embargo, tambin
ble ruta metablica del HMB a partir del aminocido se ha propuesto que el aumento en HMB asociado al
LEU, que puede provenir de la dieta (fuente exgena) del cido metilcrotnico puede deberse, simplemente,
o bien de la protelisis muscular (fuente endgena)13. a la inhibicin resultante de la modulacin de varias
En el citosol y la mitocondria de las clulas muscu- enzimas durante la va metablica de retorno al CIC.
lares, la LEU es transaminada a CIC (Fig. 1a). Sin Un punto importante en el metabolismo del HMB
embargo, la mayor parte del metabolismo del CIC se es que en ningn estudio se ha hecho patente su re-
realiza en el hgado; aproximadamente el 90% del CIC lacin con los cuerpos cetnicos (beta-hidroxibutira-
es oxidado, de forma irreversible a isovaleril coenzima to, acetoacetato y acetona) aunque se mencion en el
A (IV-CoA) en la mitocondria de las clulas hepticas, posible metabolismo del HMB, propuesto por Nissen
por medio del complejo de la deshidrogenasa de -ce- y Abumrad13 (ver Fig. 1f y 1k), en el cual la transfor-
tocidos de cadena ramificada (Fig. 1b). Posterior- macin final en el citosol y en la mitocondria dara
mente, el IVCoA se deshidrogena enzimticamente a como origen el acetoacetato y la acetil-coenzima A.
-metil-crotonil-CoA (MC-CoA) (Fig. 1c), el cual, en La conversin de acetoacetato a beta-hidroxibutirato
presencia de biotina, es carboxilado enzimticamente (OHB) es bien conocida y se encuentra regulada por
y se transforma en -metil-gluconil-CoA (MGCoA) la beta-hidroxibutirato dehidrogenasa (Fig. 1n)18,19. Es
(Fig. 1d). El MG-CoA se hidrata enzimticamente para por ello que, cabra esperar que el HMB funcionara
formar -hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA) como un precursor de los cuerpos cetnicos, incre-
(Fig. 1e). Finalmente, se produce una degradacin del mentando as su concentracin en sangre20,21. Adems,
HMG-CoA a acetoacetato y acetil-CoA (Fig. 1f)13-15. es interesante mencionar que la diferencia qumica
Aproximadamente el 10% restante del CIC es oxi- entre el HMB y el OHB radica solamente en un grupo
dado a HMB, en presencia de oxgeno molecular y metilo por lo cual ambas molculas compartiran una
hierro16, por medio de la enzima CIC dioxigenasa, en base estructural similar (Fig. 1n).

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Absorcin y excrecin del HMB partir de estudios realizados en cerdos, que un hom-
bre de 70 kg puede producir de 0,2 a 0,4 g de HMB
Aunque no se conoce con exactitud la produccin al da, dependiendo de la ingesta diaria de LEU14. Por
endgena del HMB en humanos, se ha estimado, a otra parte, en un estudio22 realizado para conocer la

Fig. 1.Ruta metablica del HMB. Adaptado de Sabourin y Bieber (1983) y Nissen y Abumrad (1997).

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El HMB no tiene ismeros, por lo tanto no existe en las
formas levo y dextro23.
En laboratorio, el cido -hidroxi--metilbutri-
co puede sintetizarse a partir de la 4-hidroxi-4-me-
til-2-pentanona23 por oxidacin alcalina de diaceto-
na-alcohol con hipoclorito de sodio; dicha reaccin se
realiza siguiendo el procedimiento previamente descri-
Fig. 2.Representacin de la forma cida y la base conjugada to por Coffman, Cramer y Mochel24. Una vez obteni-
del HMB. do el cido, este puede ser neutralizado con hidrxido
sdico o hidrxido clcico para formar una sal soluble
cintica qumica a travs de la suplementacin de 1 g en agua25 (Fig. 3), aunque es posible la obtencin de
de HMB, se demostr que, tras la suplementacin, los otras sales no txicas de metales alcalinos y de metales
niveles basales de HMB en plasma (~2 nmol/L) alcan- alcalino-terrneos23. La sal de sodio del HMB (-hi-
zaron un pico mximo de concentracin de 115 nmol droxi--metilbutirato de sodio, Na-HMB) y la sal de
/ L, despus de dos horas de haber sido ingerido; fi- calcio (-hidroxi--metilbutirato de calcio, Ca-HMB)
nalmente, tras de 9 horas de la ingestin los niveles de comienzan a ser solubles en agua, tanto en el estma-
HMB en plasma regresaron a los valores basales. En go como en el intestino23; sin embargo, se utiliza ms
dicho estudio, los autores sealan adems que el 14% el Ca-HMB. Dicha preferencia, meramente comercial,
de dicha dosis fue excretada en la orina. En la misma se debe a que el Na-HMB es ms higroscpico que
investigacin, pero en un ensayo distinto, se observ el Ca-HMB; por tanto, puede mantenerse ms tiempo
que con una dosis de 3 g de HMB, el pico mximo de seco, sin formar grumos y con una consistencia de pol-
concentracin en plasma era de ~480 nmol / L y que vo finamente dividido, aumentando la estabilidad del
se alcanzaba despus de una hora de haber ingerido producto26,27.
la dosis; tambin mostraron resultados utilizando una Por otra parte, la seguridad del consumo del HMB
mezcla de 3 g de HMB + 75 g de glucosa, pero en este ha sido comprobada en ratas por un estudio28 en el
caso el pico mximo de concentracin fue ~350 nmol que se evalu la toxicidad de Ca-HMB siguiendo los
/ L, alcanzndose, aproximadamente, a las dos horas protocolos estandarizados para evaluar la toxicidad de
de la ingestin. Tanto para la dosis de 3 g de HMB productos nutricionales. En dicho trabajo, Baxter y
como para la que incluye la glucosa, la concentracin col.28 sometieron a un grupo de 160 animales a un se-
de HMB, en plasma regresaba al valor basal despus guimiento durante 90 das; los animales se dividieron
de 9 horas22. Estos resultados sugieren que el alto con- en cuatro grupos (cada uno de 40 ratas) dependiendo
sumo de glucosa retarda la absorcin del HMB, muy de su dieta: (a) control, (b) consumo bajo, (c) consu-
probablemente debido a su efecto sobre la velocidad mo medio y (d) consumo alto, los cuales corresponden
del vaciamiento gstrico, como han sugerido diversos respectivamente al 0, 1, 2 y 5% del total del alimento
autores22. como Ca-HMB. Los autores no observaron efectos ad-
versos para ninguna de las concentraciones de la dieta
en observacin clnica, peso corporal, consumo de ali-
Forma qumica y toxicidad del HMB como mento, qumica clnica y perfil hematolgico; tampoco
suplemento nutricional se observaron cambios en el peso absoluto o relativo de
los rganos de los animales estudiados o en las obser-
Como hemos sealado, el HMB es la base conjuga- vaciones micro y macroscpicas de los mismos. Ade-
da del cido -hidroxi--metilbutrico (Fig. 2), tam- ms, se determin que la dosis asociada a un consumo
bin llamado cido -hidroxi-isovalrico23, cuya no- alto (5% del total de la dieta) sera equivalente a 3.493
menclatura UIPAC es cido 3-hidroxi-3-metilbutrico. mg / kg / da para los machos y de 4.163 mg / kg / da

Fig. 3.Formacin de sales hidrosolubles de HMB con Na y Ca.

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para las hembras. Asimismo y en una revisin previa, membrana celular la hara ms flexible, lo cual redu-
Wilson y col.29 sealaron que utilizando animales no cira la protelisis. Sin embargo, no se ha tenido en
se han observado efectos adversos con la ingesta de cuenta que el HMB podra transformarse en el cuerpo
HMB en un amplio rango de volumen suplementado cetnico beta-hidroxibutirato el cual est vinculado a
(8 a 5.000 mg/kg/da) y variando considerablemente la disminucin de la protelisis muscular en estados de
los perodos de suplementacin (1 a 16 semanas). Ade- estrs asociados al ayuno o al deporte.
ms, al extrapolar estos datos a humanos, los mismos Por otra parte, la forma qumica ms utilizada en los
autores29 indican que a la dosis mxima (5.000 mg/kg/ suplementos nutricionales es la sal de calcio de HMB,
da) equivaldra a un consumo diario de 450 g de HMB a una dosis de 3 g de HMB/da. En lo que se refiere a la
para un hombre de 90 kg de peso corporal. Lo que evi- toxicidad del HMB no se ha descrito en ningn estudio
dentemente sugiere que la suplementacin con HMB realizado en humanos o en animales, la existencia de
no implica ningn riesgo para la salud. efectos adversos tras la ingesta de tres gramos al da de
Finalmente, en estudios realizados en humanos6,30-33, HMB, en su forma de sal de calcio. Adems, trabajos
tampoco se observan efectos adversos con posteriori- realizados en ratas muestran que incluso dosis mayo-
dad a la ingesta de HMB en los marcadores asociados res no provocaran toxicidad28.
a la funcin renal y heptica, ni en los ndices hema- En conclusin, las caractersticas metablicas y de
tolgicos. Nissen y col.6, sealan que dosis de 1,5 y 3 toxicidad del HMB lo hacen idneo para su uso como
g da de HMB durante 3 semanas no afectan la con- suplemento nutricional, por tanto, en la segunda parte
centracin en plasma de creatinina, electrolitos (Na, K, de esta revisin se presentarn los mecanismos de ac-
Cl, P), enzimas (GGT, ALT o AST), ni el recuento de cin celulares y moleculares propuestos para el HMB.
clulas blancas y rojas. Asimismo, Kreider y col.30 no
encontraron cambios en LDH, ALT y AST con dosis
de 3 y 6 g de HMB al da durante 4 semanas. Gallagher Referencias
y col.31, al comparar los efectos de la suplementacin
de ~3 y ~6 g de HMB al da, durante 8 semanas, no ob- 1. Molinero O, Marquez S. Use of nutritional supplements in sports:
servaron modificaciones en la concentracin de enzi- risks, knowledge, and behavioural-related factors. Nutr Hosp
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