3.5.05.CSNAT04 La Celula y El Medio Ambiente PDF

celula y el medio ambiente.
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EXPLORA
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LAS CIENCIAS EN EL MUNDO CONTEMPORNEO
PROGRAMA
DE CAPACITACIN
MULTIMEDIAL
CIENCIAS NATURALES
LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE
Introduccin. Las clulas | Genes y protenas | Genes y diferenciacin celular | Comunicacin intercelular | Mecanismos
de transduccin de seales en las clulas | Regulacin del ciclo de divisin celular | Muerte celular programada |
El cncer: desequilibrio de los mecanismos de regulacin
Autor: Dr. Omar Adrin Coso (UBA y CONICET) | Coordinacin Autoral: Dr. Alberto Kornblihtt (UBA y CONICET)
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EXPLORA CIENCIAS NATURALES
INTRODUCCIN.
LAS CLULAS
a materia viva se presenta ante

nosotros como estructuras con
forma definida. Un caballo, un omb
o un escarabajo representan objetos
que reconocemos como "vivos". Sabemos que todos los seres vivos estn
formados por clulas que slo podemos ver con microscopio.
Las clulas son las mnimas formas
de vida que pueden existir de modo
individual. Todo ser vivo en algn momento temprano de su vida estuvo
formado por una sola clula. Las reacciones qumicas responsables de que
se mantenga la vida ocurren en su

interior; adems, posee informacin
almacenada que transmite a sus clulas hijas. Existen miles de especies de
organismos que estn formados por
una sola clula y se llaman, por lo
tanto, unicelulares. Las clulas de un
mamfero pluricelular adulto slo sobreviven aisladas en condiciones
especiales de laboratorio.
Las clulas eucariotas presentan
una serie de estructuras que conocemos como organelas. Cada una de
ellas est delimitada por una doble
capa de lpidos similar a la membrana

plasmtica que marca los lmites de la
clula. Cada una de las organelas
est especializada en un conjunto de
reacciones qumicas esenciales para
el mantenimiento de la clula viva y
acta coordinadamente con el conjunto. Por lo tanto, cada tipo de organela presenta una organizacin molecular que le es caracterstica.
En este fascculo se vern algunos
aspectos del funcionamiento normal
y patolgico de las clulas a nivel
molecular.
National Cancer Institute / EE.UU.
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Clula normal vista con

microscopio electrnico.
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EUCARIOTAS
Y PROCARIOTAS
GENES Y PROTENAS
as relaciones de una determinada

clula con su entorno y la manera de reaccionar frente a estmulos
externos estn condicionadas por la
informacin contenida en el cido
desoxirribonuclico (ADN) nuclear. Y
es tambin en el ncleo donde se
integra la informacin que determina
si las condiciones estn dadas para
que una clula crezca y se divida,
cambie su forma y/o su funcin dentro del organismo o, incluso, se prepare para morir.
En el ncleo, la informacin de los
genes (ADN) es copiada en otra molcula de cido nuclico (cido ribonuclico o ARN) por el proceso de transcripcin. El ARN mensajero resultante
sale al citoplasma y es traducido lue-
go a protenas por los ribosomas. El

flujo unidireccional de transferencia
de la informacin del ADN a protenas constituye el llamado "dogma central de la biologa molecular". Cuando
ocurre este proceso de transcripcin y
traduccin se dice que en la clula "se
est expresando" un gen.
Una vez fabricadas, las protenas
pueden cumplir diferentes roles, lo
que permite clasificarlas bsicamente
en dos grandes tipos:
J Enzimas: protenas que actan como catalizadores de reacciones qumicas diversas, modifican otras estructuras qumicas de diferentes modos,
incluyendo la fabricacin de ms protenas o la duplicacin del ADN nuclear
de la misma clula.
J Protenas estructurales: su principal funcin es formar parte de una

estructura con una arquitectura definida, que puede ser importante y afectar
indirectamente el establecimiento de
ciertas actividades qumicas. El ejemplo tpico son protenas como la actina, la tubulina, etc., que forman parte
del citoesqueleto de las clulas eucariotas y ayudan a dar forma a la clula.
Tanto para un tipo de protenas
como para el otro, las funciones dependen de su composicin de aminocidos y el modo como se ordenan uno
tras otro. Estas propiedades son determinantes para el plegamiento que ese
tren de aminocidos adoptar, que es
caracterstico de cada protena. En una
clula eucariota, las protenas cumplen
La presencia de una membrana externa compuesta

por una bicapa de lpidos
que las separa del exterior
(y por ende define sus lmites) es una caracterstica
comn a todas las clulas
vivas. Sin embargo, la presencia de membranas internas que delimitan organelas
es un rasgo presente slo
en las clulas eucariotas.
En ellas, el material hereditario se encuentra alojado
en el ncleo separado del
resto de la clula (citoplasma celular) por una doble
bicapa lipdica.
En contraste, las clulas
procariotas, representadas
tpicamente por las bacterias, no presentan membranas internas y su ADN
se encuentra en el mismo
compartimiento que el resto de los constituyentes
celulares. Mientras que las
molculas de ADN de las
procariotas son circulares,
las de las clulas eucariotas
son lineales y estn estrechamente unidas a protenas histonas que las ayudan
a formar una estructura
caracterstica llamada cromosoma.
La gran mayora de los organismos pluricelulares que
reconocemos como animales y plantas son eucariotas;
las levaduras y los protozoos
son ejemplos de eucariotas
unicelulares. Importantes
diferencias en la estructura
gnica separan los organismos procariotas de los eucariotas. Estas diferencias
deben tenerse en cuenta en
la manipulacin de genes.
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funciones en su citoplasma, su ncleo

o en las distintas organelas. Pueden
estar libres (en solucin acuosa) o constituir parte integral de las membranas.
Una clula funciona gracias a todas
las protenas que la constituyen y a
cmo esas protenas interactan entre
s, reclutan, modifican y ordenan otras
molculas esenciales para la vida, como lpidos, azcares, etc. Dado que cada protena corresponde a la expresin
de un gen, el conjunto de genes expresados por el ncleo determina la
forma y el funcionamiento de una
clula viva.
GENES Y DIFERENCIACIN
CELULAR
Consideremos ahora los siguientes
hechos.
J Los organismos generados por reproduccin sexual tienen en su ncleo
dos juegos de informacin gentica:
uno aportado por la madre y otro, por
el padre.
J El ovocito fecundado es la primera
clula en la que se reuni esa informacin, que es propia y caracterstica
de un nuevo individuo, y que queda
constituido desde el momento de la
fecundacin.
J A partir de esa nica clula (el cigoto) y tras sucesivas divisiones, se origi-
na un organismo pluricelular que posee la misma informacin gentica en

todas sus clulas. Esto es cierto dado
que cada clula (y por consiguiente
sus ncleos) derivan de la divisin de
una clula madre que antes de dividirse duplic su ADN de manera fiel,
como se explicar ms adelante.
Ahora bien, por qu todas las clulas de un organismo no tienen el
mismo aspecto (forma) o las mismas
funciones? Por qu los organismos
pluricelulares no estn formados por
una masa de clulas idnticas? La clave
para responder a estas preguntas es
que no todos los genes de una clula se
expresan a la vez. Algunos se expresan
en determinadas etapas de la vida de la
clula y otros, en otras. El ncleo ordena la fabricacin (o no) de las protenas
convenientes en cada etapa del desarrollo, o en un cierto grupo dentro de
un conjunto de clulas, siguiendo un
programa cuidadosamente sincronizado. Los mecanismos moleculares que
guan ese desarrollo surgieron del proceso de seleccin operado por millones
de aos de evolucin. En efecto, la
seleccin natural que nosotros observamos sobre los individuos y las especies opera a nivel de la presencia o
ausencia de protenas a nivel celular.
El proceso que lleva a que una clula
empiece a expresar un gen que antes
no se expresaba o al revs, que un

gen deje de expresarse constituye la
esencia del mecanismo molecular de
diferenciacin celular. Por esta razn,
en organismos pluricelulares, las clulas de distintos tejidos difieren en forma y funcin, pese a que todas derivan
del mismo cigoto y, por lo tanto, tienen el mismo conjunto de genes. Las
clulas de la retina son y funcionan
de modo diferente de las del hgado,
por ejemplo, porque unas expresan un
subconjunto de genes diferente de las
otras. Slo en estadios tempranos del
desarrollo de un organismo todas sus
clulas son semejantes. En esos estadios (embrionarios), las clulas an no
han comenzado a sufrir procesos de
diferenciacin.
COMUNICACIN
INTERCELULAR
Para que las clulas de un organismo
pluricelular puedan reproducirse, crecer, diferenciarse y ordenarse espacialmente de un modo coordinado, es
necesario que exista un eficaz modo
de comunicacin intercelular.
Gracias a la comunicacin entre clulas, los organismos pueden mantener su funcionalidad como entidad
unitaria pese a estar constituidos por
distintos tipos de clulas especializa-
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das en forma y funcin. La transmisin

de los mensajes puede ser qumica o
elctrica.
J En la transmisin qumica, una clula emite un mensaje gracias a una
molcula que es secretada y puede
difundirse en el medio extracelular e
interactuar con clulas distantes, a las
que se denomina clulas blanco, en las
que la molcula induce el cambio.
Estas molculas difusibles que migran
de un lugar del cuerpo a otro se conocen colectivamente como hormonas.
J La transmisin elctrica es comn
en el sistema nervioso, en el que un
impulso elctrico se transmite mediante la despolarizacin de la membrana
plasmtica a travs de una prolongacin de una neurona.
Ambos tipos de mensajes pueden
formar parte de un mismo sistema.
Por ejemplo, para que un impulso

elctrico pueda pasar de una neurona
a la vecina, debe mediar la transmisin
de clula a clula por la liberacin de
una molcula pequea llamada neurotransmisor. En este fascculo incluiremos dentro del trmino "hormonas"
tanto los neurotransmisores como los
factores de crecimiento que promueven la divisin celular.
Segn donde se ubica la clula blanco respecto de la emisora se dice que
existe sealizacin endocrina si ambas
estn distantes; paracrina, si son vecinas cercanas, y autocrina, si la clula
que emite la molcula sealizadora es
a su vez la clula blanco.
Existen hormonas lipoflicas que
ingresan en la clula blanco atravesando la bicapa lipdica e interactan
con protenas receptoras solubles en
el citoplasma o en el ncleo. En contraste, las hormonas hidroflicas no

pueden ingresar cruzando la membrana plasmtica y deben ser reconocidas por protenas (receptores), constituyentes integrales de la membrana
plasmtica.
Mediante el estudio de los mensajes
que llegan a las clulas se ha descubierto que es tan importante la naturaleza de la hormona como la de
los receptores presentes en la clula
blanco y la de un conjunto de protenas que cambian su comportamiento como consecuencia de la interaccin entre la hormona y su receptor.
Estas protenas constituyen los sistemas sensores (o de transduccin de
seales) que responden de modo especfico a la llegada de una molcula
mensajera.
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MECANISMOS
DE TRANSDUCCIN DE
SEALES EN LAS CLULAS
Las clulas son sensibles a modificaciones en el medio ambiente y esa
caracterstica se manifiesta mediante
cambios a nivel bioqumico o severas
transformaciones morfolgicas, que a
su vez son consecuencia de cambios
bioqumicos. Muchas de estas respuestas ya son conocidas, mientras
que otras estn siendo estudiadas. El
estudio de las respuestas celulares a
modificaciones ambientales es un
campo de investigacin muy activo en
la actualidad.
Una clula puede permanecer quiescente (en reposo), dividirse, diferenciarse o morir de acuerdo con las
seales de su entorno. Sea cual fuere
el camino seguido, esto involucra casi
siempre un cambio en el patrn de
expresin de sus genes. Los genes en
el ncleo de la clula "saben" qu es

lo que ocurre en el exterior y cmo se
ordena la reaccin adecuada gracias a
la existencia de los sistemas de transduccin de las seales formados por
cadenas o cascadas de protenas. En
estas cascadas, cada molcula le pasa
la informacin a la siguiente, y as
conectan las seales provenientes del
exterior de la clula con su citoplasma
y su ncleo.
La mayora de los componentes de
caminos de transduccin de seales
son molculas proteicas. La cadena o
el camino empieza con molculas sensoras, los receptores hormonales, que
son protenas insertadas en la membrana plasmtica con proyecciones hacia
uno y otro lado. La unin de la hormona a su receptor, en el lado externo de la clula, produce un cambio de
forma en este ltimo, una pequea
torsin que los qumicos llaman cambio conformacional. Ese mnimo cam-
bio le permite a la porcin intracelular

del receptor unirse a otra protena.
Esta, a su vez, tambin sufre un cambio de conformacin que le permite
interactuar con la protena siguiente
en la cascada y as sucesivamente. Cada uno de estos contactos induce una
modificacin en la molcula que recibe
la seal que se manifiesta por un cambio en sus propiedades enzimticas
(activacin) o en la capacidad de unir
algn ligando citoplsmico.
Como en una carrera de postas, en la
que el testimonio pasa de corredor en
corredor de modo unidireccional, la
noticia de la llegada de una hormona a
su receptor de membrana es transducida hacia el interior de la clula pasando de una protena a otra. Al final del
camino, en el ncleo, la seal es recibida por protenas conocidas como factores de transcripcin, determinando
que estos se unan al ADN en las zonas
promotoras de algunos genes, encen-
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mo "integracin de las seales transducidas".

A lo largo de millones de aos de
evolucin se han seleccionado mecanismos moleculares mediante los cuales en la clula viva se desencadena un
proceso (proliferativo, de diferenciacin o de muerte) como consecuencia
de los niveles de activacin de diversos
caminos de sealizacin internos disparados en forma simultnea por los
estmulos que la clula encuentra.
Dos destinos absolutamente opuestos para la clula viva, como el compromiso para dividirse y el establecimiento
del proceso de muerte celular programada son consecuencia de cambios en
los niveles de activacin de los mismos
sistemas transductores de seales.
COMPONENTES BSICOS
DE SISTEMAS TRANSDUCTORES
DE SEALES
No todos los caminos de transduccin

de seales son iguales, y cada hormona
ha adoptado mecanismos especficos
de sealizacin aunque pueda com-
partir molculas sealizadoras con otra

hormona. En la mayora de los mecanismos transductores de seales, participan una o ms protenas diferentes
de una clase en particular (receptores,
adaptadores, protenas kinasas, etc.) y
cada camino utiliza protenas de varios tipos.
Podemos mencionar algunos componentes clsicos de un sistema
transductor de seales, tomando como ejemplo el del Factor de Crecimiento Epidrmico (EGF, por su nombre en ingls).
1. EGF es una protena que induce el
crecimiento de diversos tipos celulares al unirse a receptores especficos
expuestos en el lado externo de la
clula. A diferencia de los organismos adultos, los embriones son ricos
en factores de crecimiento.
2. Receptores para EGF: las protenas receptoras de los factores de crecimiento estn insertadas en la membrana plasmtica, exponiendo zonas
hacia el exterior de la clula (que unen
a la hormona) y hacia el interior (que
unen a las protenas que transducen la
dindolos o apagndolos. El consiguiente cambio en el patrn de

expresin gnica hace que la coleccin de genes expresados o, dicho de
otro modo, de protenas fabricadas
sea ahora otra, y trae como consecuencia que la clula se comporte de
manera diferente en respuesta a la
llegada de un estmulo externo.
La naturaleza de esos estmulos no es
necesariamente hormonal: diferentes
cambios en el entorno fsico-qumico
de las clulas determinan respuestas
similares a las que produce la llegada
de una hormona. Entre esos factores,
podemos mencionar la temperatura,
el pH y distintos tipos de radiaciones
ambientales, que al alejarse de condiciones ptimas introducen estrs.
Las clulas adoptan un destino proliferativo, de diferenciacin o de muerte, no como consecuencia de la llegada de una sola hormona, sino como
resultado de la interaccin con una
variedad de hormonas y agentes fsico-qumicos evaluados en forma
permanente. Las tendencias actuales
de la investigacin entienden esto co-
Clula de un melanoma
humano.
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seal). Los receptores cambian su conformacin de acuerdo con la presencia

o ausencia de una hormona en el exterior. Adems, la porcin citoplsmica
del receptor posee actividad enzimtica y cataliza la transferencia de un grupo fosfato a ciertos residuos aminoacdicos de s, lo que se denomina autofosforilacin y constituye la evidencia
interna de la llegada de la hormona.
3. Protena adaptadora Grb2: una o
ms molculas citoplsmicas (conocidas como adaptadoras) son sensibles a
los cambios ocurridos en el receptor y
se unen a la molcula receptora slo
cuando esta ha contactado una seal
en el exterior.
4. Intercambiadores de GTP (SOS):
la protena adaptadora Grb2 recluta
otras protenas intermediarias como
SOS, cuya funcin es promover el intercambio de guanosina di-fosfato
(GDP) por guanosina tri-fosfato (GTP)
en la protena Ras.
5. Ras: su actividad depende de la
unin a nucletidos de guanina (GDP
o GTP), y por lo tanto son tambin llamadas protenas G. Estas protenas
ciclan entre un estado activo (unido a

GTP, nucletido de tres fosfatos) y otro
inactivo (unido a GDP, nucletido de
dos fosfatos).
6. Protenas kinasas: enzimas que
catalizan la unin covalente de un
grupo fosfato proveniente del ATP a
las protenas con las que interactan
especficamente. Muchas veces estas
protenas conforman un arreglo secuencial que implica que slo se activan cuando la molcula anterior en la
secuencia transmite la seal proveniente del exterior y eso se conoce
como "cascada de fosforilacin". El
agregado del grupo qumico fosfato (la
fosforilacin) deja evidencia, como una
bandera plantada, de que la interaccin ocurri y, por lo tanto, ha llegado
a la clula una seal hormonal.
7. Factores de transcripcin (Jun,
Fos, Myc): al ser fosforilados contactan fsicamente y llevan la informacin a los promotores de genes en el
ncleo. La clula enciende genes que
fabrican protenas involucradas en el
crecimiento y la divisin celular y, por
consiguiente, crece y luego se divide.
Los mecanismos que acabamos de

describir implican un ordenamiento
dentro de la clula dado por la interaccin de una protena con otra y el
establecimiento de niveles de control
jerrquico en los que una protena
"dirige" la accin de otra.
Los genes sufren en forma aleatoria
los efectos de agentes qumicos y
radiaciones, emitidas por el Sol o por
instrumentos creados por el hombre,
que pueden daarlos. Estos efectos se
evidencian en la modificacin estructural de alguna de las bases en la
secuencia de ADN y pueden ser corregidos gracias a una maquinaria celular de reparacin. Sin embargo, el
mecanismo de reparacin no es infalible y, a veces, en los genes se introduce un cambio, conocido como "mutacin", que tiene como resultado
que se codifiquen protenas ligeramente diferentes de su versin "salvaje" (sin mutar). Qu pasara entonces con una clula si una de sus
protenas involucrada en una cascada
de transduccin de las seales, como
la que acabamos de describir, mutase
ENTREVISTA A MIRTHA MARA FLAWIA,

investigadora superior del CONICET y profesora titular de Biologa Molecular
y Celular en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Qu es un segundo mensajero?
En el proceso de transduccin de las

seales no intervienen slo mecanismos de interaccin protena-protena, sino que algunos eslabones
de la cadena de transduccin involucran pequeos compuestos qumicos difusibles, como el adenosina
mono-fosfato cclico (AMP cclico o
cAMP), molcula que es fabricada a
partir de adenosina tri-fosfato (ATP)
por la enzima adenilil ciclasa. El descubrimiento del cAMP data de
1956 y desde entonces se lo ha
identificado como regulador de una
variedad de procesos metablicos
dependientes del tipo celular en
estudio. Hormonas que aumentan
la actividad de la adenilil ciclasa, y

por consiguiente los niveles de
cAMP intracelular, provocan la
degradacin de glucgeno en el
hgado o la sntesis de esteroides en
clulas suprarrenales. El cAMP
acta activando protenas (llamadas
efectoras) como la protena kinasa
A (PKA).
El cAMP difunde dentro de la clula
de modo anlogo a las hormonas
en el medio extracelular. El trmino
"segundo mensajero" se acu por
contraste con el de "primer mensajero", que son las hormonas.
Adems del cAMP existen otros
segundos mensajeros, como los lpi2+
dos, el diacilglicerol y el catin Ca .
Qu se entiende por "amplificacin de la seal"?
La unin de una hormona con su

receptor activa una sola molcula
de adenilil ciclasa, la que produce
miles de molculas de cAMP que se
difunden rpidamente en el interior
de la clula y activan de modo
simultneo muchas de sus protenas efectoras (protena kinasa A o
PKA). Ese fenmeno por el que la
llegada de la seal se multiplica en
el interior de la clula se conoce
como "amplificacin de la seal".
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adoptando la conformacin que su

versin salvaje slo toma cuando llega una hormona? Qu pasara si esa
protena fuera mediadora de las seales que inducen a la clula a proliferar? En ese caso, en el ncleo de la
clula que lleva la protena mutada se
encendern los genes que controlan
el crecimiento y la divisin celular, sin
haber recibido ningn estmulo hormonal externo. A causa de eso, se
formar un grupo de clulas en constante crecimiento. Esta es, ni ms ni
menos, la causa molecular de la formacin de un tumor; los genes que,
al mutar, podran ocasionarlo son llamados oncogenes.
Clulas tumorales
de un linfoma
en el lquido pleural.
REGULACIN DEL CICLO DE DIVISIN CELULAR
ara asegurar el crecimiento y desarrollo saludables de organismos

complejos como el nuestro es necesario que cada una de sus clulas conserve un adecuado y firmemente regulado control del ciclo de divisin. Antes
de que se produzca la divisin celular
debe completarse la duplicacin del
ADN, asegurando que una copia de
cada uno de sus genes est disponible
para cada clula hija.
El ciclo celular consiste en una serie
de eventos ordenados de manera
secuencial que se repiten en forma ordenada en presencia de un estmulo
proliferativo. La dependencia de un suceso anterior es lo que hace que el
ciclo celular mantenga una direccionalidad. Para su estudio se lo divide en
cuatro fases, que son las siguientes.
J La fase G1 marca el estado tpico de
las clulas que no estn dividindose.
Dependiendo de una variedad de estmulos ambientales, la clula puede iniciar un ciclo de divisin.
J En la fase S se produce la duplicacin del ADN necesaria para que, lue-
go de la divisin celular, ambas clulas hijas contengan la misma informacin gentica.

J En la fase G2 se rastrean errores que
pudiesen haber ocurrido durante la
duplicacin del ADN. En esta fase acta
la maquinaria de reparacin que ya
mencionamos, evitando que esos errores se transmitan a las clulas hijas.
J La fase M (mitosis) comienza slo
cuando la duplicacin del ADN fue
completada y consiste en la famosa
danza de desensamblado del ncleo,
separacin ordenada de los cromosomas y particin de los citoplasmas.
La sucesin de fases en el ciclo es
G1, S, G2 y M. Para que se inicie una
ronda de replicacin es necesario
que se accione una "llave de encendido" molecular cuyos componentes
fueron descubiertos por Paul Nurse,
Tim Hunt y Lee Hartwell. Estos cientficos, ganadores del Premio Nobel de
Medicina en 2001, mostraron que la
asociacin de dos tipos de protenas
es esencial para regular diversas etapas del ciclo celular: se trata de las
ciclinas (Cyc) y las protenas kinasas

dependientes de ciclinas (CDK). La
formacin de complejos entre ciclinas
y CDK permite superar los denominados puntos de chequeo o de restriccin. Conocer los mecanismos de control del ciclo celular en el nivel molecular es importante dado que errores en
su regulacin pueden dar lugar a patologas que abarcan desde la aparicin de malformaciones en el desarrollo hasta la formacin de tumores.
A diferencia de las CDK, las ciclinas
carecen de actividad enzimtica, pero
son necesarias para encender la actividad de las primeras. Las CDK estn
presentes en forma permanente en la
clula, por lo que los genes que las
codifican son de expresin constitutiva. En contraste, los genes de las ciclinas estn fuertemente controlados y
se encienden slo ante la llegada de
un estmulo proliferativo, que es precisamente la llegada de factores de
crecimiento.
En el control del ciclo celular, hormonas conocidas como factores de
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crecimiento inducen el crecimiento y

la duplicacin celular al interactuar
con sus receptores, disparar el camino de transduccin de seales correspondiente y activar factores de
transcripcin que encienden los genes de ciclinas. As es que la concentracin intracelular de protenas ciclinas aumenta y se forman complejos
con las CDK (complejos Cyc-CDK);
estos complejos presentan actividad
enzimtica y fosforilan protenas
blanco. Como consecuencia de este
proceso, se supera el punto de restriccin y se pasa de G1 a S. Una
situacin similar se da en el pasaje de
G2 a M, cuando las CDK especficas
son activadas por ciclinas cuya sntesis ocurre durante G2.
Como toda maquinaria que se

enciende de modo especfico, tambin existe un mecanismo de apagado, que consiste en la degradacin
de las ciclinas por accin de proteasas (enzimas que rompen uniones
peptdicas), cuya actividad tambin
es regulada durante el ciclo celular.
La fina regulacin del proceso hace
que la degradacin se active cuando
los complejos Cyc-CDK ya han cumplido su funcin. Las ciclinas que
promueven el pasaje de G1 a S se
degradan durante la fase S y las que
promueven el pasaje de G2 a M se
degradan al final de M. Desaparecen
las ciclinas y las CDK solas vuelven a
ser inactivas, esperando la siguiente
vuelta del ciclo.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
ucha atencin se ha prestado

a las seales celulares que
derivan en la proliferacin o la diferenciacin. Sin embargo, en aos
recientes, la hiptesis de que las clulas mueren de modo ordenado y respondiendo a seales externas ha
ganado terreno entre los bilogos
celulares. Este proceso se conoce
como muerte celular programada o
apoptosis, y forma parte del proceso
natural de envejecimiento. De hecho,
su nombre proviene del griego antiguo y alude a la cada natural de las
hojas en otoo. Hoy sabemos que el
envejecimiento de un organismo es
consecuencia del envejecimiento de
sus clulas.
El desarrollo del sistema nervioso incluye la muerte de millones de clulas
como parte normal de la maduracin
del tejido. Lo mismo ocurre durante la
diferenciacin de las gnadas, en los
epitelios que sufren rpido recambio
y en la maduracin del sistema inmune. La necesidad de amamantar cras
dispara mecanismos proliferativos y
de diferenciacin que hacen que la

mama complete su desarrollo, aumente de tamao y cumpla su funcin secretoria en cada perodo de
preez. Sin embargo, una vez que las
cras dejan de mamar, el rgano debe
recuperar su estructura original hasta
la llegada del perodo de preez siguiente. En todos estos procesos participan mecanismos apoptticos.
A diferencia de la muerte accidental
a causa de efectos nocivos del medio
ambiente, el proceso apopttico implica toda una serie de cambios morfolgicos involucrados en el desensamblado de las clulas, de modo tal
que no se pierdan sus contenidos. Una
clula en proceso de apoptosis es como un edificio que est siendo desarmado empezando con la remocin
de sus revestimientos, cables, caeras, etc., para reciclar algunos de sus
componentes antes de proceder a la
implosin.
Cuando una clula entra en apoptosis sufre alteraciones que pueden evidenciarse tanto en su morfologa co-
mo en su bioqumica. Entre los cambios asociados con la apoptosis estn

la prdida general de turgencia, la
condensacin de la cromatina, la fragmentacin del ncleo y las organelas y,
por ltimo, de la clula entera. Los
cuerpos apoptticos resultantes son
fagocitados por las clulas vecinas. Los
cambios bioqumicos ms notables
implican activacin de enzimas proteasas especficas llamadas caspasas y la
fragmentacin del ADN en segmentos
de 200 pares de bases.
Hoy sabemos que el proceso apopttico es tan importante durante el desarrollo embrionario de organismos pluricelulares como lo son la diferenciacin
y la proliferacin celulares. A semejanza de estos, la apoptosis es disparada
por seales que llegan desde el exterior de la clula y que son transducidas
por mecanismos especficos.
La apoptosis es reproducible en tiempo y espacio entre diferentes individuos
y su mecanismo implica la participacin
de mediadores moleculares anlogos a
los que median las seales proliferati-
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Clulas tumorales de un cncer

de mama. En marrn se puede
apreciar el citoplasma de las
clulas gracias a la introduccin
de un anticuerpo que reconoce
el antgeno carcinoembrionario
de las clulas malignas.
vas, tales como protenas kinasas, factores de transcripcin y tambin segundos mensajeros, como las ceramidas.
Sin embargo, existen molculas transductoras exclusivas del proceso apopttico, entre las que se destacan las
caspasas. Estas proteasas, altamente
selectivas, favorecen la apoptosis
mediante un proceso dual: (1) degradan protenas importantes para la
supervivencia celular (componentes del
citoesqueleto y del ncleo) y (2) convierten protenas no funcionales en
enzimas promotoras de la apoptosis.
Otra particularidad del proceso apopttico es que la mitocondria, normalmente asociada con procesos de mantenimiento de la clula viva (gracias a
la produccin de molculas que almacenan energa como ATP), tambin
cumple un rol activo en la apoptosis
mediante la liberacin regulada de
molculas pro-apoptticas.
Durante los ltimos aos ha recibido especial atencin el estudio del
proteasoma. Este complejo macro-
molecular de la clula est encargado

de la degradacin de protenas citoplsmicas o nucleares de un modo
regulado. Las protenas que el proteasoma degrada son previamente marcadas por adicin especfica de un polipptido llamado ubicuitina que funciona como una etiqueta que seala
que la protena ubicuitinada seguir
un proceso de degradacin. La clula
elimina regularmente protenas por
accin del proteasoma, pero, durante
la muerte celular programada, el proteasoma participa mediante la degradacin de protenas inhibidoras de la
apoptosis.
La desregulacin del proceso de
apoptosis puede dar lugar a trastornos
patolgicos: apoptosis excesiva en
ciertas zonas del sistema nervioso puede originar enfermedades caracterizadas por la neurodegeneracin, como
la enfermedad de Alzheimer. Por otro
lado, la inhibicin de mecanismos normales de apoptosis puede contribuir a
la proliferacin de tumores.
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EL CNCER:
DESEQUILIBRIO DE LOS MECANISMOS DE REGULACIN
l desarrollo de un organismo pluricelular es resultado de la fina regulacin de mltiples caminos de transduccin de seales en equilibrio. Tanto
el crecimiento de clulas embrionarias
como la senecencia de un tejido que
madura o se extingue son controlados
por mecanismos seleccionados por la
naturaleza. Mediante esos mecanismos,
los genes contribuyen con las respuestas celulares, tisulares y organsmicas a
las influencias ambientales merced a la
accin de las protenas que codifican.
El desequilibrio de los mecanismos de
regulacin del crecimiento celular trae
asociado el desarrollo de la patologa
conocida como cncer. Hablar en singular de este fenmeno no es del todo
correcto dado que el trmino "cncer"
engloba una diversidad de dolencias
ocasionadas en muy diversos tejidos y
tipos celulares. Aun as, todos ellos tienen como comn denominador el crecimiento de clulas que escapan a los
controles que rigen la vida de sus vecinas "sanas", con la consiguiente for-
macin de una masa celular conocida

como tumor. Los tumores pueden deteriorar el funcionamiento del rgano
donde se originaron, de rganos vecinos o distantes. Este ltimo fenmeno
se conoce como metstasis e implica
que algunas clulas se separen del tumor original y migren a zonas lejanas
del organismo originando tumores
secundarios.
Este desequilibrio es causado por mutaciones que alteran las funciones de
las protenas codificadas por los genes
mutados. El cncer no se origina en
una nica mutacin aparecida en una
clula, sino que es el resultado de una
serie de mutaciones que contribuyen a
desactivar los sistemas de control del
destino celular. Una mutacin que active seales proliferativas puede contribuir con el cncer tanto como otra que
impida o desfavorezca una respuesta
apopttica. Ambas se han encontrado
en tumores extrados de pacientes. Es
imposible estudiar el estado de cada
uno de los genes con potencialidad de
producir cncer en un determinado tumor, pero las evidencias muestran que

mltiples cambios contribuyen a desequilibrar las seales en una determinada clula y originar, a partir de ella, el
crecimiento de una masa tumoral.
Si una protena que transduce seales
proliferativas muta de modo de ordenar la divisin celular aun en ausencia de las seales correspondientes,
contribuye con el desarrollo del cncer.
El blanco de la mutacin ha sido un
proto-oncogn, la versin normal del
gen; su versin mutada se conoce como oncogn. Debido a cierta emocionalidad relacionada con la enfermedad,
la palabra "oncogn" ha adquirido una
connotacin negativa. Sin embargo, es
bueno aclarar que la vida que contemplamos y admiramos resulta de la accin de las protenas codificadas por las
versiones "proto" de oncogenes. Las
mutaciones en este tipo de genes que
contribuyen con el crecimiento del
tumor han experimentado una "ganancia de funcin".
ENTREVISTA A DANIEL ALONSO, doctor en Medicina de la UBA,

profesor de la Universidad Nacional de Quilmes e investigador adjunto del CONICET.
Qu significa el trmino
"neoplasia"?
Se puede distinguir entre tumores benignos y malignos?
narse por el organismo y formar

metstasis.
Neoplasia significa "crecimiento

nuevo" y se refiere a la formacin
de una nueva masa de clulas en
un determinado lugar del organismo. Luego de cierta edad, la arquitectura de los organismos adultos
ya est definida, y la divisin celular
y el recambio celular son limitados.
Si un grupo de clulas acumula
mutaciones y escapa a los mecanismos de control del crecimiento que
operan en adultos, podr crecer
desmedidamente para originar esa
neoplasia o tumor.
Cuando un tumor slo crece en forma local, sin invadir ni comprometer

el funcionamiento de otros tejidos,
se dice que es benigno.
A veces, algunas clulas de un
tumor pueden secretar enzimas
que disuelven lminas de protenas externas a la clula (conocidas como la matriz extracelular)
y luego migrar entre las clulas
vecinas a travs de la matriz
degradada. Al acumular nuevas
mutaciones y adquirir un comportamiento agresivo, las clulas se
hacen malignas, y pueden disemi-
Entonces el cncer es una enfermedad gentica?
S, considerando que se origina por

alteraciones en genes de las clulas
afectadas. Al dividirse estas clulas,
las mutaciones tambin estarn presentes en los linajes de clulas hijas. A
su vez, algunas sufren nuevos cambios y aquellas que acumulen ciertas
mutaciones podrn originar subpoblaciones de clulas ms agresivas
dentro del tumor. No obstante, esto
no quiere decir necesariamente que
el cncer sea una enfermedad heredable de un individuo a sus hijos.
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Carcinoma ductal invade el tejido fino del pecho. En color marrn se identifica el citoplasma de las clulas del tumor.
Clulas malignas de un cncer de mama en proceso de metstasis al hgado.
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Cultivo de clulas para investigacin sobre el origen y la

formacin de los cnceres en el laboratorio del Frederick
Cancer Research and Development Facility (EE.UU.).
Por otro lado, cuando mecanismos

de frenado del crecimiento celular
sufren una "prdida de funcin", tambin favorecen el crecimiento de
tumores. Es el caso de protenas inhibitorias de los complejos Cyc-CDK o de
los guardianes moleculares que ordenan la muerte por apoptosis de clulas
cuyo ADN est daado ms all de
cualquier posibilidad de reparacin.
La comunidad mdica ha determinado que aproximadamente el 80 % de
los casos de cncer guarda relacin con
hbitos de vida del paciente o con su
exposicin a ciertos factores ambientales. Una vez detectado, la suspensin
de hbitos perjudiciales no modificar
la progresin de la enfermedad, aunque el abandono de conductas nocivas
como el tabaquismo o el alcoholismo
tienen siempre un impacto positivo en
el individuo en forma general.
Dado que el dao causado en los
genes no puede repararse evitando el
contacto con el carcingeno, es nece-
sario eliminar las clulas que llevan la

mutacin. Adems de la intervencin
quirrgica, existe una variedad de
estrategias txicas para las clulas
(algunas en prctica y otras en estudio): drogas que impiden la interaccin de hormonas con sus receptores,
agentes que inhiben en forma directa
la sntesis de nuevo material gentico
por formar uniones cruzadas entre las
cadenas de ADN, inhibidores de enzimas que participan del proceso de
sntesis de ADN o de los reguladores
del ciclo celular, etctera.
Numerosos grupos de investigacin
en la Argentina y en el mundo trabajan con clulas en cultivo o utilizando
material proveniente de tumores
humanos para trazar los "mapas" de
la sealizacin celular con el objetivo
de encontrar las claves para entender
el proceso de malignizacin o identificar blancos moleculares para potenciales nuevas terapias o mtodos de
diagnstico temprano del cncer.
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EPISTEMOLOGA
Agustn Adriz-Bravo
Queremos examinar un poco la
diferencia entre describir y explicar en las ciencias naturales. A
menudo, los textos cientficos
asumen un estilo particular que
parece "describir" estados de
cosas objetivos, descubiertos en
el mundo real. Este estilo se puede ver, por ejemplo, en la seccin
"Genes y diferenciacin celular"
de este fascculo, en la que se
ponen a consideracin del lector
una serie de "hechos". Es evidente que, bajo la categora de
hechos, se enumera all una serie
de fenmenos que de alguna
manera existen en la realidad
independientemente de nuestro
pensamiento o de nuestro cono-
cimiento sobre ellos. Sin embargo, la presentacin de estos fenmenos no es de ninguna manera
neutra, sino profundamente
interpretada, cargada de teora.
Los hechos descritos por la ciencia son en realidad elaboraciones
muy complejas mediadas por el
conocimiento cientfico. En este
sentido, ellos no son presentados
con un lenguaje observacional,
entendible para cualquier persona que haga uso "objetivo" de
sus sentidos, sino que son explicados en trminos de entidades
abstractas, complejas, tericas.
Trminos como el sustantivo
ovocito, el adjetivo eucariota o el
verbo expresar son utilizados en
modelos tericos muy elaborados que permiten explicar la
estructura y el funcionamiento
de los seres vivos.
Bibliografa
Alberts, Bruce, Dennis Bray, Julian Lewis, Martn Raff, Keith Roberts y
James Watson: Biologa molecular de la clula, Barcelona, Omega, 2004.
Alonso, Daniel: El desafo del cangrejo, Buenos Aires, Universidad
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De Robertis, E. M. F.: Fundamentos de biologa celular y molecular,
Buenos Aires, El Ateneo, 1997.
Gmez, Daniel y Daniel Alonso: Introduccin a la oncologa molecular,
Buenos Aires, Universidad Nacional de Quilmes, 2000.
Jimnez, Luis Felipe y Horacio Merchant: Biologa celular y molecular,
Mxico, Pearson Educacin, 2003.
Kazanietz, Marcelo: Farmacologa molecular, Buenos Aires, Universidad
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Kordon, Claude: El lenguaje de las clulas, Madrid, Alianza, 1994.
Lodish, Harvey, Arnold Berk, Lawrence Zipursky, Paul Matsudaira, David
Baltimore y James Darnell: Biologa celular y molecular,
Buenos Aires, Editorial Mdica Panamericana, 2000.
Ministro de Educacin, Ciencia y Tecnologa, Lic. Daniel Filmus

Secretario de Educacin, Lic. Juan Carlos Tedesco
Subsecretaria de Equidad y Calidad, Lic. Alejandra Birgin
Directora Nacional de Gestin Curricular y Formacin Docente,
Lic. Laura Pitman
Esta perspectiva epistemolgica

sobre la ciencia nos lleva a desdibujar y relativizar un poco la diferencia convencional entre las ideas
de "descubrir" e "inventar". De
alguna manera, toda la ciencia es
"inventada", en el sentido de
que habla de entidades y procesos tericos que no son una
copia directa de la realidad, sino
que atraviesan mltiples mediaciones. Sin embargo, todos estos
elementos constituyentes del
conocimiento cientfico no son
creaciones arbitrarias: dicen algo
sustantivo sobre la estructura
profunda del mundo y permiten
intervenir significativamente
sobre l.
La idea epistemolgica, muy
actual, que estamos discutiendo,
se conoce como realismo pragmtico. Significa que el conoci-
miento cientfico dice mucho

sobre el mundo, pero no es una
verdad absoluta, inamovible,
"revelada"; es provisional (sujeta
a revisiones) y perfectible (se
hace cada vez ms potente).
Adems, cada disciplina establece una mirada parcial sobre los
fenmenos, guiada por su finalidad. Si tomamos como ejemplo
una entidad de gran complejidad
como la clula, vemos que esta
admite una mirada biolgica
(funcional, evolutiva), pero tambin miradas desde la qumica y
la fsica. Cada disciplina capta
determinados aspectos de la
clula en los que est ms interesada y sobre ellos formula sus
modelos.
Pginas web
http://www.aecc.es/
http://www.asarca.org.ar/
http://www.cancer.gov/espanol
http://www.fuca.org.ar/
http://www.lalcec.org.ar/
Agradecimientos
El equipo de Publicaciones de la Direccin Nacional de Gestin Curricular
y Formacin Docente agradece a las siguientes instituciones y personas
por permitirnos reproducir material fotogrfico y colaborar en la documentacin de imgenes: Instituto Nacional del Cncer (EE.UU.); Dra.Ana
Mara Tasca.
Coordinadora del rea de Ciencias

Naturales, Lic. Nora Bahamonde
Coordinadora del rea de Desarrollo
Profesional, Lic. Silvia Storino
Coordinadora del Programa de
Capacitacin Explora, Lic. Viviana Celso
Coordinadora de Publicaciones,
Lic. Raquel Franco
Coordinacin y documentacin,
Lic. Rafael Blanco
Edicin, Lic. Gonzalo Blanco
Diseo y diagramacin,
DG Mara Eugenia Ms
Correccin, Norma A. Sosa Pereyra
www.me.gov.ar

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celula y el medio ambiente.

LAS CIENCIAS EN EL MUNDO CONTEMPORNEO

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

celula y el medio ambiente.qxd

EXPLORA CIENCIAS NATURALES

a materia viva se presenta ante

se mantenga la vida ocurren en su

capa de lpidos similar a la membrana

Clula normal vista con

celula y el medio ambiente.qxd

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

as relaciones de una determinada

go a protenas por los ribosomas. El

J Protenas estructurales: su principal funcin es formar parte de una

La presencia de una membrana externa compuesta

celula y el medio ambiente.qxd

EXPLORA CIENCIAS NATURALES

funciones en su citoplasma, su ncleo

na un organismo pluricelular que posee la misma informacin gentica en

no se expresaba o al revs, que un

celula y el medio ambiente.qxd

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

das en forma y funcin. La transmisin

Por ejemplo, para que un impulso

el citoplasma o en el ncleo. En contraste, las hormonas hidroflicas no

celula y el medio ambiente.qxd

EXPLORA CIENCIAS NATURALES

el ncleo de la clula "saben" qu es

bio le permite a la porcin intracelular

celula y el medio ambiente.qxd

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

mo "integracin de las seales transducidas".

No todos los caminos de transduccin

partir molculas sealizadoras con otra

dindolos o apagndolos. El consiguiente cambio en el patrn de

celula y el medio ambiente.qxd

EXPLORA CIENCIAS NATURALES

seal). Los receptores cambian su conformacin de acuerdo con la presencia

ciclan entre un estado activo (unido a

Los mecanismos que acabamos de

ENTREVISTA A MIRTHA MARA FLAWIA,

En el proceso de transduccin de las

la actividad de la adenilil ciclasa, y

Qu se entiende por "amplificacin de la seal"?

La unin de una hormona con su

celula y el medio ambiente.qxd

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

celula y el medio ambiente.qxd

EXPLORA CIENCIAS NATURALES

National Cancer Institute / EE.UU.

adoptando la conformacin que su

REGULACIN DEL CICLO DE DIVISIN CELULAR

ara asegurar el crecimiento y desarrollo saludables de organismos

go de la divisin celular, ambas clulas hijas contengan la misma informacin gentica.

ciclinas (Cyc) y las protenas kinasas

celula y el medio ambiente.qxd

LA CLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

crecimiento inducen el crecimiento y

Como toda maquinaria que se

MUERTE CELULAR PROGRAMADA

ucha atencin se ha prestado

de diferenciacin que hacen que la

mo en su bioqumica. Entre los cambios asociados con la apoptosis estn