UNIVERSIDAD NACIONAL JOS FAUSTINO SNCHEZ

CARRINFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

Epigentica de la
Reproduccin

Autor:

Blas Villanueva, Marco Antonio

Huacho

INTRODUCCIN

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Gentica y Embriologa Mdica

Mientras que ADN genmico es la plantilla de nuestra herencia, es la

coordinacin y la regulacin de su expresin que da como resultado en la
complejidad y diversidad entre organismos. En los ltimos aos "de la era"
postgenmica, ms alta de orden arquitectnico (es decir, ms all de
informacin primaria de la secuencia) del genoma han sido detectado. Las
lneas convergentes de evidencia sugieren que la regulacin de la
expresin gnica se produce por una sola varianza de nucletidos en las
regiones reguladoras de genes (por ejemplo, polimorfismos de nucletido
nico, o SNP), regulacin epigentica (por ejemplo, modificaciones de la
cromatina, ADN metilacin

y la interferencia

de ARN) y, ms

recientemente, a gran escala la variacin genmica estructural (es decir,

copiar nmero de desequilibrio a travs de grandes inserciones o
delecciones.

I.

Concepto de Epigentica

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Gentica y Embriologa Mdica

En su concepcin ms reciente, la Epigentica sera una parte de

la gentica que estudia los cambios heredables en la expresin
gentica (se transmiten a lo largo de las divisiones celulares o
incluso de una generacin a otra), que no se debe a modificacin
en la secuencia de bases de su DNA, sino a alteraciones qumicas
del DNA (metilacin), y las histonas (particularmente metilaciones,
deacetilaciones

fosforilaciones),

las

consiguientes

remodelaciones en la configuracin de la cromatina.

Los procesos de diferenciacin y desarrollo estn controlados por
mecanismos genticos y epigenticos, aunque tambin se
producen cambios de naturaleza epigentica en el estadio adulto y
durante el envejecimiento, que pueden verse influenciados por
factores ambientales externos. El mantenimiento de linajes
celulares, la inactivacin de un cromosoma X en la lnea somtica
de la hembras de mamferos, los fenmenos de imprinting o
marcado (que diferencian funcionalmente los genomas de ambos
sexos), y el establecimiento y mantenimiento de las regiones de
heterocromatina constitutiva, constituyen efectos paradigmticos
de fenmenos epigenticos. Por otro lado los mecanismos
epigenticos constituyen, tambin, un sistema de salvaguarda
para garantizar la estabilidad de los elementos transponibles que
existen en el genoma, y como defensa frente a la inclusin de
genomas virales o transgenes. Las alteraciones de los patrones
epigenticos normales durante el desarrollo, pueden conducir a

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Gentica y Embriologa Mdica

problemas de viabilidad, mortalidad, inestabilidad genmica, y

cncer.1

1. Modulacin epigentica
Las clulas poseen tosa la informacin gentica almacenada
como DNA y organizada como cromatina en cada ncleo. La
secuencia de DNA puede determinar miles de protenas
diferentes, pero no todas son sintetizadas en todas las
clulas. Para regular qu parte del DNA debe funcionar y
cul

no,

existen

macroambiente

factores
que

del

microambiente

determinan

el

estado

del
de

activacin/inactivacin de segmentos de DNA (genes).

Algunos mecanismos conocidos para hacer esta tarea son:
1) cambios en la organizacin espacial del DNA mediante
modificacin de las histonas, 2) marcacin de algunas
bases con grupos qumicos (metilos, acetilos, fosfatos, etc.)
y 3) participacin de pequeas molculas de RNA de
interferencia (siRNA) que producen el silenciamiento de
genes (fig.1). Como consecuencia de esta modulacin
epigentica, una clula no sintetiza todas las protenas
codificadas

por

seleccionadas.

el
As,

genoma,
una

clula

sino

ciertas

protenas

indiferenciada

(clula

embrionaria, clula madre) posee la potencialidad para

1Antonio Bernard Miana. ltimas Investigaciones en Biologa: Clulas

Madre y Clulas Embrionarias. Madrid-Espaa. Ministerio de Educacin
y ciencia: Secretaria General de Educacin. 2004 pp. 26

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Gentica y Embriologa Mdica

diferenciarse en distintos tipos celulares, con los estmulos

recibidos desde el microambiente.
2. Utilidad e importancia.
La epigentica es un rea de la biologa en rpida
expansin. Esto se debe a dos aspectos asociados y
complementarios: 1) la investigacin epigentica contribuye
con nuevos conocimientos bsicos que ayudan a encontrar
respuestas que estaban pendientes al considerar slo el
determinismo gentico y 2) este nuevo tipo de conocimiento
(y de razonamiento) contribuye a optimizar la transferencia
hacia diferentes reas de aplicacin, como la salud (terapia
gnica), la produccin (transgnesis), etc.2

Fig.1 Concepto General de la accin del

II.

Procesos epigenticos y su implicacin en reproduccin

humana
El material gentico se localiza en el ncleo celular y en las
mitocondrias. El ADN nuclear se organiza en 46 molculas que en

2 Aldo Eynard, Mirta Valentich, Roberto Rovasio. Histologa y

Embriologa del Ser Humano: Bases celulares y moleculares. 4 edicin.
Buenos Aires Argentina. EDITORIAL MEDICA panamericana. 2008 pp.
128

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Gentica y Embriologa Mdica

total alcanzan los 2 metros de longitud. Para poder incluirse en el

ncleo es necesario su enrollamiento, para lo cual intervienen las
histonas. Un octmero de histonas junto con el ADN forman el
llamado Nucleosoma. Esta asociacin entre histonas y ADN est
regulada por mecanismos epigenticos como la metilacin,
imprinting genmico, modificacin de histonas, modificacin
proteica y regulacin mediante micro RNAs que regula la expresin
de los genes de manera diferencial en el espacio, en el tiempo y en
los distintos tejidos mediante la activacin e inhibicin de genes.
De hecho, los mecanismos epigenticos y la posicin celular
influyen en la determinacin del destino celular.
La metilacin juega un papel importante en la reprogramacin
epigentica del cigoto, puesto que cuando los dos genomas
(paterno y materno) entran en el ncleo el DNA del padre ya se ha
desmetilado y comienza la desmetilacin del materno con la
finalidad de recuperar la totipotencia del cigoto y as reestablecer el
patrn de metilacin propio del nuevo individuo. El ADN paterno del
espermatozoide presenta protaminas en lugar de histonas, ya que
el espermatozoide es la clula ms pequea del cuerpo. Para
albergar su ADN requiere este tipo de protenas, pero cuando ha
de incorporarse como proncleo al vulo ste debe haber
reemplazado las protaminas por histonas. Por ello, comienza la
desmetilacin rpida del ADN paterno a excepcin de las zonas
improntadas, centrmeros, etc. Sin embargo, el ADN materno se
mantiene metilado hasta la finalizacin de la 2 divisin meitica,

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Gentica y Embriologa Mdica

cuando se forma el proncleo materno y el 2 corpsculo polar que

es expulsado y se coloca al lado del primer crpusculo polar.
Donde se coloque el segundo corpsculo polar se denomina polo
animal y el lado opuesto se denomina polo vegetal.
El segundo corpsculo va a dirigir el plano de la primera divisin
del cigoto. Esta primera divisin se ha observado que rompe la
simetra del embrin, porque se ha descrito que unos blastmeros
darn lugar a trofoectodermo mientras que otros darn lugar al
embrin. La siguiente divisin de uno de los blastmeros es
horizontal mientras que el otro es vertical, esto ocasiona que unos
blastmeros tendrn los dos polos, y los otros blastmeros tendrn
o polo animal o polo vegetal. Se ha descubierto que los
blastmeros que tienen divisin simtrica dan lugar a las clulas
exteriores y tienen una unin estrecha, mientras que los que
presentan una divisin asimtrica, las clulas que quedan al
exterior dan lugar al trofoectodermo y las del interior al embrin.

Qu pasa con los gemelos?

La investigacin epigentica nos ensea que existen mecanismos
que van ms all del determinismo gentico (y ms all del diseo
inteligente) y un paradigma de esto es el caso de los gemelos
idnticos. Ambos tiene la misma composicin gentica (la misma
informacin de bases), pero ambos pueden desarrollar perfiles
3Mnica Martnez Garca. Anlisis de los aspectos des-adaptativos" de
los procesos epigenticos y su implicacin en reproduccin humana.
[en lnea]. Madrid: Medicina Evolucionista; 2010 [accesado 29 Jun.
2012]. Disponible en:
http://www.medicinayevolucion.com/seminarios2010/epigenetica/resu
men

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Gentica y Embriologa Mdica

funcionales, patolgicos y sociales distintos, bajo la influencia de

moduladores

ambientales

(factores

epigenticos).

En

otras

palabras, somos mucho ms que la suma de nuestros genes. Las

pequeas diferencias entre los genomas idnticos de los gemelos
estn dadas por pequeas marcas de metilacin, acetilacin u
organizacin del DNA y estas diferencias son ms pronunciadas
cuando mayor es la edad de los individuos, lo cual apoya la idea de
las influencias ambientales a lo largo de la vida. 4

III.

Fig.2 Metilacin
del DNA y
Epigentica de la Receptividad Endometrial
Modificacin
de
La implantacin embrionaria consiste en la adhesin
del embrin

competente al epitelio luminal del endometrio seguido de la

penetracin del mismo y del estroma subyacente. Poco se conoce
sobre la regulacin de este proceso, pero se sabe que dos tercios
de los fallos de implantacin se deben a defectos en la receptividad
4 Aldo Eynard, Mirta Valentich, Roberto Rovasio. Histologa y
Embriologa del Ser Humano: Bases celulares y moleculares. 4 edicin.
Buenos Aires Argentina. EDITORIAL MEDICA panamericana. 2008 pp.
129,130

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Gentica y Embriologa Mdica

del

endometrio.

Los

fallos

de

implantacin

pueden

tener

consecuencias ms all de la infertilidad, como es la restriccin del

crecimiento

intrauterino,

la

preeclampsia,

los

nacimientos

prematuros o el aborto. Un requisito imprescindible para que se

produzca la adhesin embrionaria es la transdeterminacin del
endometrio de un estado pre-receptivo a receptivo El epitelio
luminal adquiere su receptividad gracias a la accin de las
hormonas esteroideas femeninas. Las hormonas del ovario
controlan el ciclo menstrual y a travs de una serie de cambios
bioqumicos y morfolgicos preparan al utrero para la implantacin
del blastocisto. El endometrio receptivo es solamente en un periodo
de tiempo limitado conocido como: ventana de implantacin. La
fase proliferativa del epitelio del endometrio es regulada por
estrgenos; la fase secretora es regulada por la progesterona.
Durante el desarrollo del blastocisto produce gonadotropina
corinica que alerta ya al organismo femenino de manera ectocrina
de la presencia en el oviducto de un blastocisto que va a anidar; de
manera autocrina tambin regula al trofoblasto. Durante la ventana
de implantacin se expresan diferentes integrinas esenciales para
la receptividad del endometrio.5
Las clulas estromales que rodean el lugar de implantacin
embrionaria sufren un proceso de diferenciacin definido como
decidualizacin, esencial para el correcto desarrollo del embarazo.
5 Ignacio Nez de Castro. De la Dignidad Del Embrin: Reflexiones en
Torno a la Vida Humana Naciente. Madrid Espaa. R.B. Servicios
Editoriales, S.L.2008 pp. 78, 79

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Gentica y Embriologa Mdica

Este

proceso

bioqumicos

conlleva

dirigidos

cambios

por

los

morfolgicos,

receptores

de

genticos

estrgeno

progesterona. La funcin de del tejido materno diferenciado o

decidua es dirigir la invasin trofoblstica, promover la formacin
de vasos sanguneos y formar la placenta. Defectos durante este
proceso predispone a la aparicin de complicaciones durante el
embarazo

como

las

mencionadas

anteriormente.

La

transdeterminacin del endometrio pre-receptivo a receptivo y la

decidualizacin

se

han

estudiado

extensamente

nivel

transcripcional y protemico, tras lo cual se conoce que genes se

encentran diferencialmente expresados durante estos procesos. A
pesar

de

toda

esta

informacin

an

desconocemos

los

mecanismos moleculares y funcionales, lo que dificulta la

identificacin de las anomalas moleculares responsables de los
defectos de implantacin y decidualizacin. 6

IV.

Influencia de la impronta genmica en la reproduccin

En las clulas eucariotas existe una marca gentica conocida como
impronta genmica, que acta como la modificacin epigentica
diferencial de las secuencias encargadas de regular la expresin
de genes especficos en el oocito y en el espermatozoide, dando
origen a una sola copia del gen de acuerdo a su origen parental, el
cual despus de la fecundacin, se expresar en el embrin. Es

6 Alicia Quionero y Sebastian Martinez, Carlos Estella, Isabel Herrer.

Estudio Epigenetico de la Receptividad Endometrial. [en lnea]:
Fundacin fivi; 2010 [accesado 29 Jun. 2012]. Disponible en:
http://www.ivifoundation.net/es/Investigacion/Estudio-epigenetico-dela-receptividad-endometrial.aspx

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Gentica y Embriologa Mdica

importante resaltar que no todo el genoma funciona bajo la

influencia de la impronta, debido a que luego de la fecundacin, el
nuevo genoma sufre una reprogramacin post-cigtica que ocurre
antes de la expresin de genes especficos durante el desarrollo
embrionario, permitiendo que la regulacin propia de la impronta
ocurra desde la etapa de clula germinal hasta la embriognesis de
la descendencia. En los genes que experimentan impronta paterna,
el alelo que proviene del padre es epigenticamente modificado
con el fin de reprimir su transcripcin, asegurando que el embrin
exprese el alelo de un solo progenitor, en este caso el de la madre;
lo inverso ocurre en los genes maternos improntados. Todo esto
pone de manifiesto que las contribuciones genticas materna y
paterna son funcionalmente diferentes, al menos para varias
regiones genmicas y que este evento es crucial en el desarrollo
de los tejidos embrionarios y extraembrionarios.
Se ha observado que la estructura del ncleo espermtico puede
ser un punto crtico para el establecimiento de los patrones
epigenticos paternos durante la gametognesis y, adems, provee
un ambiente protector de la informacin epigentica paterna, la
cual es de gran importancia para el desarrollo pre y postnatal.
La regulacin epigentica de la transcripcin que ocurre en la
impronta genmica, involucra un complejo reordenamiento en la
estructura de la cromatina, debido principalmente a la metilacin
del ADN, lo cual es importante tanto en la regulacin y el control de

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Gentica y Embriologa Mdica

la replicacin como en la expresin gnica de las clulas

eucariotas.
En las clulas germinales primordiales, los genes heredados
improntados borran sus marcas de metilacin y luego, durante la
espermatognesis, se lleva a cabo la metilacin monoallica de
novo, especfica de origen paterno. Este proceso difiere entre los
gametos masculino y femenino, ya que mientras la metilacin
materna se establece durante el crecimiento del oocito en ausencia
de la replicacin del ADN, el establecimiento de la metilacin
paterna, es un proceso continuo que ocurre en las clulas madre
espermatognicas en divisin mittica como tambin en los
espermatocitos derivados de estas divisiones. 7

V.

Epigentica y reproduccin asistida

No es de extraar que la gran mayora de los nios concebidos
mediante tcnicas de reproduccin asistida (TRA) son saludables,
aunque el arte pasa por una gran cantidad de filtros biolgicos,
tales como la reabsorcin selectiva de gametos, la captacin
selectiva de espermatozoides, la competencia de esperma
singamia y selectiva, y somete al embrin temprano de gametos y
al estrs ambiental (hormonas, medios de cultivo y el estrs fsico).
Por otro lado, proporciona plasticidad del desarrollo de organismos

7 Vasco G. C, Gil Villa AM, Piedrahita Ochoa C, Cardona Maya W,

Cadavid Jaramillo A. Influencia de la impronta genmica masculina en
la reproduccin. Rev. invest. Cln [en lnea] 2008 Madrid nov.-dic.
[accesado 30 de Jun. 2012]; 32(10): [1004- 1008} disponible en:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S021048062008001000009&script=sci_arttext

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Gentica y Embriologa Mdica

con la capacidad de desarrollar un cierto rango de fenotipos en

respuesta a seales ambientales. Tales seales, probablemente
afectar la expresin gnica mediante la induccin de cambios
epigenticos. Creemos que bajo peso al nacer, malformaciones
congnitas y los trastornos de impresionen algunos nios de TRA
puede, en al menos en parte, ser atribuida a la variacin
epigentica. Esto no quiere decir que estos problemas son
exclusivamente o principalmente causados por la tcnica. Es
posible que algunas parejas subfrtiles tengan una predisposicin
gentica a la inestabilidad epigentica, lo que hace a sus hijos ms
susceptibles a los cambios epigenticos-independientemente de si
son o no son concebidos por TRA.8

1. Determinacin de la viabilidad del embrin

En el estadio de 8 clulas, Es en este estadio de 8 clulas, es el
momento en el que se realiza la tcnica de biopsiar un
blastmero del embrin para analizarlo mediante el diagnstico
gentico preimplantacional. Esta prueba consiste, como su
nombre indica, en biopsiar un blastmero y sin aislar el ADN
realizar la prueba molecular para determinar si esa clula es
portadora de una mutacin determinada o no, lo que no se
descarta que tenga otras enfermedades. Estos pacientes que
se someten a este tipo de pruebas suele ser porque presentan
8 Carlo Flamigni. Los nios nacidos de tcnicas de reproduccin
asistida. [en lnea]; TECNOBIOS: PROCREAZIONE. [accesado 30 Jun.
2012]. Disponible en:
http://www.tecnobiosprocreazione.it/approfondimenti/152/i-bambininati-dalle-tecniche-di-procreazione-medicalmente-assist

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Gentica y Embriologa Mdica

una historia clnica de una determinada enfermedad gentica

hereditaria que no deseen que su descendencia presente dicha
enfermedad y que no hayan rechazado el resto de posibilidades
reproductivas. Sin embargo, para realizar este estudio es
necesario pedir permiso a un comit de tica para permitir la
realizacin del mismo y la pareja debe tener la caracterizacin
gentica previa de la enfermedad en cuestin antes de
someterse a la prueba. Hay que tener en cuenta que tampoco
conviene realizarse esta prueba a mujeres de edad avanzada
(38 aos), puesto que aumenta el riesgo de cromosomopatas
en el feto. Adems, las mujeres requieren ser sometidas a un
tratamiento de choque hormonal para ovular, y la tasa de xito
de embarazo no supera el 20% en el mejor de los casos.
No es raro pensar que la tasa de xito sea un fracaso puesto
que:
En ocasiones se usan como clulas para testar, el
segundo

corpsculo

polar,

que

hemos

descrito

previamente que es fundamental para la primera divisin

del cigoto, es decir, establece la orientacin.
En otros casos se emplea un blastmero de un embrin
que

se

encuentra

en

el

estadio

de

clulas.

Anteriormente se ha comentado que es en ese estadio

cuando se establece la reprogramacin epigentica para
establecer la diferenciacin adecuada propia del embrin
para establecer una regulacin espacio-temporal de los

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Gentica y Embriologa Mdica

genes. La seleccin del blastmero es aleatoria, segn la

accesibilidad de la clula que el embrilogo pueda
biopsiar, por lo que, no solo no sabemos el destino que
puede llevar esa clula en concreto, sino que adems,
estamos alterando la epigentica de este embrin.
Adems, al seleccionar el blastmero suelen eliminar la
zona pelcida, que es una parte del embrin que tambin
tiene su importancia en el desarrollo. La naturaleza suele
ser qumico-fsicamente

estable

y mediante

estas

pruebas alteramos este entorno de un embrin que luego

hay que implantar para que progrese en el tero.
El entorno del embrin est siendo alterado al someterlo
a una fecundacin in vitro,

ya que no podemos

reproducir con exactitud los mecanismos biolgicos que

subyacen en un embrin in vivo y los factores
ambientales inducen cambios epigenticos. Tambin se
altera el entorno del embrin con la tcnica ICSI
(introduccin del espermatozoide en el vulo) que es
necesaria para no contaminar con restos de ADN
procedente de otros espermatozoides y nos pueda
generar

diagnsticos

confusos

en

el

diagnstico

preimplantacional. Con esta tcnica se introduce el

espermatozoide mediante una puncin, que altera la
presin fsica a la que se encontraba el embrin. Se ha
visto que tras una puncin, se observa cambios en el

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Gentica y Embriologa Mdica

entorno del vulo y que no parece recuperarse de la

puncin hasta pasadas 24 horas.9

9 Oxford Journals. Reproduccin asistida: la perspectiva epigentica.

Rev. invest. Cln. 2005; Oct.; 11 (5): 473-482