REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA

Estudio de fase II de La hemaglutinina

sensible a manosa de Pseudomonas
aeruginosa en Combinacin con
capecitabina para cncer de mama
metastsico pretratado con antraciclinas
y taxanos Her-2-negativo
MARACAIBO, ABRIL 2016

ABSTRACTO
PROPOSITO:
El cncer de mama metastsico (MBC) sigue siendo una
enfermedad incurable a pesar de los importantes avances
teraputicos. Se ha establecido que la hemaglutinina sensible a
manosa de Pseudomonas aeruginosa (MSHA-PA) tiene efectos
antiproliferativos contra las clulas de cncer de mama en
experimentos pre-clnicos, y est indicada para el tratamiento
del cncer en China.
Se realiz un ensayo de fase II en el cual se utilizo la
combinacin de PA-MSHA con capecitabina en pacientes con
MBC fuertemente pre-tratados.

ABSTRACTO

METODOS:
Los criterios de elegibilidad incluyeron
MBC receptor del factor de crecimiento epidrmico humano
2-negativas (Her-2-negativo)
La terapia previa con antraciclinas y taxanos, al menos un
rgimen de quimioterapia previa para la enfermedad
metastasica o recidiva temprana despus de un taxano
adems rgimen adyuvante con antraciclinas y la funcin
orgnica adecuada y su estado funcional.
PA-MSHA 1mg se administro por va subcutnea cada 2 das y
capecitabina 1000mg/m2 por V-O 2 veces al da durante 2
semanas y 1 semana de descanso.
El criterio principal de valoracin fue la supervivencia libre de
progresin.

ABSTRACTO
RESULTADOS:
Se reclut un total de 97 pacientes.
La mediana de la supervivencia libre de progresin (SLP) fue de 4,0
meses [95% intervalo de confianza (IC) 3,0-4,9], que no fue
significativamente diferente de la de los controles histricos.
Sin embargo, la mediana de la SLP fue significativamente ms
prolongada (8,2 meses; IC del 95% 6.7 a 9.7) en 24 pacientes con
eventos moderados relacionados con efectos inmunes adversos
(irAEs).

 tales como fiebre o endurecimiento de la piel en el sitio de la

inyeccin.
Que en los que no tienen o tienen leves irAEs ( 3,1 meses; IC
del 95% 2.5-3.6; p = 0,003).
La supervivencia global tambin se ha mejorado en estos
pacientes (25,4 vs. 16,4 meses); p = 0,044).
PA-MSHA tiene un buen perfil de seguridad, con slo 6
pacientes (6,2%) que interrumpieron el tratamiento.
PA-MSHA no aument toxicidades relacionadas con
capecitabina, tales como el sndrome de pies y manos,
nuseas y vmitos.

ABSTRACTO
CONCLUSION:

La adicin de PA-MSHA a la capecitabina tiene

un buen perfil de seguridad en pacientes
fuertemente pre-tratados CBM, aunque se
benefician de este rgimen podra ocurrir solo
en pacientes con eventos adversos
relacionados con el PA-MSHA moderados.

INTRODUCCION
A pesar de los avances en la quimioterapia citotxica
convencional y la terapia dirigida, el cncer de mama
metastsico (CBM) se mantiene, y con pocas excepciones, es
una enfermedad incurable, se necesitan nuevos y efectivos
tratamientos.
Un frmaco ampliamente utilizado en este entorno es
capecitabina, que se puede utilizar convenientemente con
toxicidad leve.

INTRODUCCION
El tratamiento con capecitabina como agente nico para la
enfermedad resistente a taxanos y antraciclinas, se ha
asociado con una tasa de respuesta del 15-28% en varios
ensayos clnicos de fase II.
Detritos Celulares de Pseudomona aeruginosa (Muertas por
calor), han sido utilizados con xito para anti-infeccin e
incluso en terapias anti-tumorales, como un activador
inmunolgico.
P. aeruginosa con hemaglutinina sensible a manosa(PA-MSHA)
se caracteriza por la expresin de fimbrias sensibles a la
manosa tipo 1 en su superficie.

METODOS:
PACIENTES:
Las mujeres entre edades comprendidas de 18 a 70 aos con
diagnstico histolgico de Her-2-negativo fueron elegibles.
Los pacientes deban tener un rendimiento del estado del
Eastern Cooperative Oncology Group de no ms de 2 y las
pruebas de la funcin del rgano adecuado.
Los pacientes deben haber tenido tratamiento previo con
antraciclinas y taxanos en el entorno temprano o avanzado de
la enfermedad. Sin embargo era permitida una metstasis
sea evaluable.

 Con los criterios de evaluacin en Tumores Slidos

(RECIST)versin1.1.
El tratamiento previo que con capecitabina se permite si la
enfermedad haba respondido a la droga con anterioridad y
progresado al menos 4 meses despus de la interrupcin del
tratamiento. Los pacientes con dihidropirimidina
deshidrogenasa Se excluyeron por deficiencia o
hipersensibilidad conocida a PA - MSHA.

El estudio se realiz de conformidad con la Conferencia

Internacional sobre directrices de Buena Prctica Clnica de
armonizacin, la Declaracin de Helsinki, y los requisitos
reglamentarios aplicables y las leyes locales. Estudio de los
procedimientos fueron aprobados por el comit de revisin
institucional del Centro de Cncer de la Universidad de Fudan
de Shanghai. Escrito el consentimiento informado se obtuvo
de todos los pacientes.

METODOS:
DISEO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO:
Los pacientes recibieron capecitabina por va oral a una dosis inicial
de 2.000 mg / m2 / Da (1.000 mg / m2 dos veces al da) en los das
1 a 14 de un ciclo de 3 semanas ms por va subcutnea PA-MSHA
a una dosis de 1 ml cada da (0,5 ml en el primer da). Se continu
el tratamiento hasta la progresin de la enfermedad, inaceptable
toxicidad, o el retiro de consentimiento.
Si PA-MSHA o capecitabina, producida por razones distintas de la
progresin, los pacientes pueden continuar recibiendo el otro
frmaco hasta la progresin. Los pacientes fueron controlados por
la toxicidad. La dosis PA-MSHA podra reducirse a 1 ml cada 3 das
basados en la tolerancia individual. ajustes de la dosis de
capecitabina se realizaron de acuerdo a la etiqueta aprobada.

ESTUDIO DE LOS PROCEDIMIENTOS

TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA
RESONANCIA MAGNETICA

ESTUDIO DE LOS PROCEDIMIENTOS

La evaluacin del tumor fue realizada por los
investigadores usando tomografa computarizada
helicoidal o resonancia magntica al inicio del estudio y
cada dos ciclos hasta que se produjo progresin de la
enfermedad o la muerte, de acuerdo con el RECIST.
Se evalu la seguridad en cada ciclo; los eventos
adversos se clasifican utilizando los Criterios de
Terminologa Nacional Cancer Institute Comn para
Eventos Adversos versin 3.0. datos de eventos
adversos se recogieron hasta 28 das despus de la
ltima dosis de la medicacin del estudio.

ANALISIS ESTADISTICO
La mediana de SSA para los pacientes que recibieron capecitabina
se asumi que era de 4,2 meses. Por lo tanto, la hiptesis nula de la
SLP de 4,2 meses o ms bajas se puso a prueba en contra de la
hiptesis alternativa de una verdadera PFS de 5,8 meses o superior
con adicin de PA-MSHA.
El tamao de la muestra se calcul como 88 pacientes, con un nivel
alfa de dos caras de 0,05 (18 meses de duracin de la inscripcin,
seguimiento de 6 meses de duracin despus de la inscripcin). La
potencia estadstica de prueba fue de 80%. Con una tasa de
interrupcin prevista del 10%, 96 o ms pacientes deban ser
inscrito.

Por lo menos los eventos PFS 70% era necesario antes del cierre de
seguimiento.

ANALISIS ESTADISTICO
Se utiliz estadstica descriptiva para resumir las caractersticas del
paciente y la administracin del tratamiento y el cumplimiento. El
tiempo transcurrido hasta el evento se resumieron los puntos
finales usando el mtodo de Kaplan-Meier (SPSS 16.0).
Se utiliz la prueba de log-rank para probar diferencias en los
subgrupos de tiempo hasta el evento. La ORR diferencia entre los
subgrupos se analizaron mediante la prueba de Chi-cuadrado. La
estadstica principal fue la eficacia tanto en el grupo completo de
anlisis (FAS) y la poblacin por protocolo.

Los datos de seguridad establecidos incluyeron todos los pacientes

que recibieron al menos una dosis de la medicacin del estudio,
que fue evaluada por el cumplimiento y la seguridad.

RESULTADOS
Pacientes y exposicin al tratamiento.

Desde mayo de 2011 a febrero de 2013, 100 mujeres firmaron el formulario de

consentimiento informado y 97 fueron elegibles para entrar al estudio.

Todos los pacientes elegibles recibieron al menos una dosis de capecitabina y PAMSHA y fueron incluidos en el anlisis de seguridad.

Al corte de datos en octubre de 2013, cuatro pacientes se perdieron durante el

seguimiento sin datos de supervivencia.

Un total de 83 pacientes se haban cumplido el tratamiento y otro 10 pacientes

siguen recibiendo el frmaco de estudio.

La duracin media del seguimiento fue de 22,0 meses.

12 pacientes tuvieron reduccin de la dosis de los cuales 8 tuvieron reduccin de

capecitabina debido a la presencia del grado 3 del sndrome de mano-pie o de
grado 3 de toxicidad hepatica.

6 pacientes tenan disminucin de la dosis de PA-MSHA debido a efectos

inmunolgicos adversos.

2 Pacientes tuvieron disminucin de la dosis de ambos frmacos.

EFICACIA

Despus de una media de seguimiento de 22 meses; 83 (85,6%) pacientes tuvieron

progresin de la enfermedad y 38 (39,2%) pacientes haban muerto.

21 pacientes tuvieron PR y ningn paciente tuvo CR para una ORR de 21,6%.

Entre los 21 pacientes que respondieron, 11 lograron progresin en el ciclo 2, 8 en

el ciclo 4 y 2 en el ciclo 6, la PFS media fue de 4,0 meses que no fue
significativamente diferente del control histrico.

Sin embargo la PFS media fue significativamente mas prolongada (8,2 meses) en
24 pacientes con grado 2 o superior de irAEs.

Este fenmeno se observa con presencia de metstasis viscerales o del estado del
receptor de estrgeno.

Adems la ORR fue mayor en esta poblacin (36% vs 16,7%; p=0,043), por otra
parte la mediana de OS fue tambin significativamente mejorada en estos
pacientes.

La ORR tambin fue analizada en subgrupos diferentes para el estado ER/PR y

subtipo luminal o subtipo triple negativo; La ORR fue mayor en el subtipo luminal
(23,4% vs 15%) sin embargo la diferencia no tiene relevancia significativa.

SEGURIDAD

Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de PA-MSHA y capacitabina
se analizaron para determinar la seguridad.

PA-MSHA no aumento la capacidad hemotoxica de la capacitabina, la incidencia

fue de menos del 5%.

La toxicidad tales como fiebre y erupcin cutnea fueron poco frecuentes.

La toxicidad causada por PA-MSHA fueron principalmente fiebre, induracin de la

zona de inyeccin y erupcin cutnea.

Las toxicidades de PA-MSHA eran manejables y solo en 6 pacientes (6,2%) fue

descontinuado el frmaco por toxicidad

Fig 2. PFS curve of patients with different grades of irAEs. Patients with grade 2 or higher irAEs (N = 24, events 20) had longer PFS than those
who had
no or grade 1 irAEs (N = 69, events 63) (p = 0.003).

Fig 3. OS curve of patients with different grades of irAEs. Patients with grade 2 or higher irAEs (N = 24,
events 7) had longer OS than those who had no or grade 1 irAEs (N = 69, events 31) (p = 0.044).

DISCUSION

Este estudio prospectivo de fase II evalu la eficacia de PA-MSHA en combinacin

con capecitabina para el tratamiento del cncer metastasico de mama HER-2Negativo pre-tratado con antracilcina y taxano.

Los estudios ya han indicado que el PA-MSHA incrementa la presentacin de

antgenos.

Por otro lado PA-MSHA ha demostrado efectos cito-txicos contra el estrgeno.

Sin embargo, esto no se ha validado en el criterio clnico. Para nuestro

conocimiento este es el primer estudio clnico para probar la eficacia y el perfil de
seguridad anti cncer de PA-MSHA.

Lamentablemente la adicin de PA-MSHA a la capecitabina no mejora los

resultados en toda la poblacin de pacientes. La SLP y la ORR tampoco se
incrementaron en comparacin con el histrico.

Nos dimos cuenta de que el PFS de 4,0 meses promedio en nuestro estudio se
debi principalmente a 20 pacientes que tuvieron progresin de la enfermedad al
final del ciclo 2.

Los datos muestran que la aparicin de la actividad antitumoral medible puede

tomar mas tiempo para terapias inmunolgicas que para cito-toxicas.

La respuesta a PA-MSHA en nuestro estudio podra ser similar a la de otros

tratamientos inmunolgicos, aunque nuestro estudio no era puramente
inmunolgico dada la adicin de capecitabina. Nos dimos cuenta de una respuesta
lenta en comparacin con otros tratamientos en literatura.

La adicin de PA-MSHA a la capecitabina no aumento la toxicidad y fue bien

tolerada.

Curiosamente la eficacia en pacientes que tenan grado 2 o superior de irAEs se

mejoro significativamente en relacin con la poblacin en conjunto.

La mejora del SPP de estos pacientes fue de 5 meses, es importante destacar que
la OS tambin fue significativamente mas prolongada en esta poblacin (25,4
meses vs 16,4)

La adicin de PA-MSHA no aumento las toxicidades hematolgicas de la

capecitabina, por el contrario la incidencia de los efectos adversos comnmente
asociados eran todos reducidos con la adicin de PA-MSHA.

No se produjo neutropenia febril en el conjunto de la poblacin.

La adicin de Pa-MSHA disminuye los efectos txicos inducidos por la

quimioterapia en pacientes con cncer de mama.

Nuestro estudio muestra que el PA-MSHA en combinacin con capecitabina posee

superior eficacia clnica en pacientes con grado 2 o superior de irAEs en CMM, que
han progresado despus de mltiples tratamientos anteriores.

Aunque no se observa ninguna mejora significativa en toda la poblacin,

suponemos que un beneficio seria visto en pacientes con criterios de respuesta
inmunolgica. Un ensayo clnico controlado aleatorio podra ser necesario para
confirmar el resultado.