USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Los aminoglucsidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los aminoglucsidos son antibiticos naturales o semisintticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo gnero de hongo tambin se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Qumica Los aminoglucsidos son sustancias qumicas que contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosdicos. Los aminoazcares, son la base qumica que confiere las diferentes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2
R2 NH R1 O O H2N OH NH2 O O O
H3C-HN

CH3 OH

OH

NH2

Figura 2. Estructura qumica de la gentamicina. Clasificacin Los aminoglucsidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintticos. Los aminoglucsidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La amikacina y la netilmicina son derivados semisintticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1.

O NH2 OH O O OH OH O H2N CH2OH NH C OH NH2

AMINOGLUCOSIDOS

Naturales Kanamicina Estreptomicina Neomicina Tobramicina* Paromomicina Sisomicina Gentamicina

Semisintticos Amikacina

HO OH

HO

O CH2NH2

Netilmicina

* No se comercializa en el Ecuador

Figura 1. Estructura qumica de la amikacina

Tabla 1. Clasificacin de los aminoglucsidos segn su origen.

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Mecanismo de Accin Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas, su efecto es concentracin dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucsidos, actan ligndose a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la sntesis proteica mediante tres mecanismos de accin: A) Bloqueo del inicio de la sntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traduccin con la separacin del complejo ribosmico 30S-50S y la consecuente produccin de polipptidos incompletos. C) Incorporacin de aminocidos incorrectos con la consecuente produccin de polipptidos anormales. Favor Ver Figuras 3 y 4. En los aminoglucsidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibitico, que se define como la supresin del crecimiento bacteriano luego de la exposicin de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentracin del antibitico haya descendido por debajo de la Concentracin Inhibitoria Mnima del mismo. Espectro Antimicrobiano Los aminoglucsidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a grmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Figura 3. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos.

Figura 4. Aminoglucsido (en rojo) ligndose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta) Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina tambin es til en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son tambin a los aminoglucsidos.
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Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicsidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivacin enzimtica. Luego de llegar el aminoglucsido al espacio periplasmico, ste puede ser objeto de la inactivacin enzimtica por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibiticos. Es el mecanismo de resistencia ms importante y se halla mediado por plsmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglcsidos. La amikacina es el aminoglucsido ms estable a la accin de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparacin al resto de aminoglucsidos en el entorno hospitalario. 2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxgeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosmico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy especfica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteracin del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisicin de resistencias durante el tratamiento. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucsidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamici-

na. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina. Farmacocintica Todos los aminoglucsidos, a excepcin de la neomicina y paromomicina, no se administran por va oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamacin intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamacin del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administracin de estos dos aminoglucsidos ante la coexistencia de falla renal. Las caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribucin, los aminoglucsidos presentan una alta concentracin en la corteza renal as como en la endolinfa y perilinfa del odo interno, circunstancia que justificara su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catinica, se desnaturalizan en medios cidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetracin inadecuada de los aminoglucsidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subteraputicos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurri a la administracin intraraqudea o intraventricular de estos antibiticos con la intencin de lograr los niveles teraputicos deseados, situacin que se ha dejado de usar por la utilizacin de otros antibiticos en este tipo de infecciones.

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AMINOGLUCOSIDOS

Amikacina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 25 mg/L (0,5g IV-IM) 2-3 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90%

Gentamicina 6-8mg/L (1,5 mg/kg IM-IV) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90 %

Espectinomicina Estreptomicina 100-160 mg/L (2-4 g IM) 1,5 h 10% 0,2 L/kg No Renal 90 % 20 mg/L (1 g IM) 2,5 h 35% 0,26 L/kg

Netilmicina 8-10 mg/L (2mg/kg IV) 2,5 h 10% 0,26 L/kg

Neomicina 4 mg/L (4 g OR) 3h < 5% nd No Renal 97%

No No Renal 40-90 % Renal 95%

Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos. Efectos Secundarios Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucsidos, principalmente a nivel renal y del odo interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos frmacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altsimos niveles de los aminoglucsidos en las clulas del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentracin srica), la nefrotoxicidad se manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropata previa, hipoperfusin renal, hepatopata o administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucsido. b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diurticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo comn leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el cido etacrnico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucsido. c.Toxicidad vestibular. Es de carcter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como nuseas, vmitos, vrtigos y nistagmus. A ms de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenmeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucsidos en perfusin muy rpida y cantidades elevadas, as como de manera tpica como lavado peritoneal o pleural.
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Indicaciones Teraputicas De manera general se recomiendan a los aminoglucsidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonas cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tpico para infecciones cutneas y oftalmolgicas y por va oral para supresin de la flora intestinal ( profilaxis quirrgica y encefalopata heptica) Interacciones Medicamentosas Los aminoglucsidos tiene escasas interacciones farmacolgicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactmicos en el mismo lquido de perfusin ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinrgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagnico, al reducir el ingreso de los aminoglucsidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucsidos, as como las admisnistracin oral de los aminoglucsidos disminuye la absorcin de la digoxina y el metrotexate.

Dosis y vas de administracin. Los aminoglucsidos tienen muy escasa absorcin oral, a excepcin de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administracin por va parenteral. Neomicina y gentamicina tambin tienen presentaciones para uso tpico. Actualmente y luego de estudios frmacocinticos y farmacodinmicos; la relacin directa entre el pico srico y la tasa de accin bactericida a ms del efecto postantibitico y la notable disminucin de los efectos nefro y ototxicos, se recomiendan a los aminoglucsidos administrarlos en dosis diaria nica. En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos de mayor uso en nuestro medio.

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AMINOGLUCOSIDOS

Antibitico Amikacina

Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10 -30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica

Dosis 15 mg/kg/da 15-22,5 mg/kg/da 9-12 mg/kg/ 4-9 mg/kg/ 2 mg/kg/ No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 2-4 g 30-40 mg/kg/ Sin cambios en dosis nica No realizar modificaciones 15 mg/kg/d 20-30 mg/kg/da 0,5-1g 0,5-1 g No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 1g 50-100 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones 25-30mg/kg/d 30 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones

Intervalo q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h q12-24h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h Dosis Unica Dosis Unica

Va IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IM IM

Gentamicina

Espectinomicina

Estreptomicina

q24h q12-24 1-3 das 3-4 das q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h q 6h q6h

IM IM IM IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM OR OR

Netilmicina

Neomicina

Paromomicina

q8h q8h

OR OR

Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos.

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Aminoglucsidos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256 Dmaso D. Aminoglucsidos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297-330 Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gmez J., Hernndez JL. Los aminoglucsidos. Significacin Clnica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Juregui L. Aminoglucsidos y aminociclitoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 229-239 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Palomino J. Pachn J. Aminoglucsidos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. 2003; 21(2): 105-115 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Aminoglycosides. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little 24

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