I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

CONTENIDO

Prlogo: Un cambio en la conversacin

Biologa del cncer
Prevencin y deteccin
Atencin y tratamiento
Alianza para el progreso
Preparacin de una nueva generacin para la investigacin del cncer
Renovacin del sistema nacional de estudios clnicos de cncer
Eplogo del director

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

PRLOGO: Un cambio en la conversacin

Los avances logrados en la ltima dcada en las investigaciones sobre el cncer

han cambiado sustancialmente la manera en que los estadounidenses conversan
sobre el cncer. Aunque muchos an creen que es una sola enfermedad que
afecta diferentes partes del cuerpo, las investigaciones nos han demostrado por
nuevas herramientas y tecnologas, por el poder masivo de la informtica y por los
nuevos conocimientos en otros campos que el cncer es, de hecho, un conjunto
de diferentes enfermedades cuya cantidad, causas y tratamientos fundamentales
representan un enigma biomdico desafiante. Sin embargo, la complejidad del
cncer tambin ofrece una variedad de oportunidades para enfrentar sus
numerosas encarnaciones.
Ahora sabemos que el cncer es una enfermedad causada por cambios en la
composicin de la clula y en su comportamiento programado. A veces, estos
cambios son espontneos, mientras que otras veces, surgen de desencadenantes
ambientales o conductuales, como la radiacin ultravioleta de la luz solar o las
sustancias qumicas en el humo del cigarrillo. Contamos con los mtodos para
identificar esencialmente todos los cambios en una clula y para usar ese
conocimiento con el fin de replantear el panorama de la investigacin del cncer,
desde la ciencia bsica hasta la prevencin, el diagnstico y el tratamiento.
Este conocimiento nos brinda a todos, y a nuestro dilogo nacional, una
oportunidad crucial para acelerar el estudio del cncer y su tratamiento. El
panorama cientfico emergente ofrece la promesa de avances significativos para
pacientes actuales y futuros con cncer, ya que proporciona la publicacin de las
ms relevantes investigaciones de miles de laboratorios e investigadores
independientes. Y la posibilidad de aumentar considerablemente el ritmo de los
descubrimientos que salvan vidas, en donde el progreso ha sido por mucho tiempo
constante pero principalmente gradual. En las siguientes pginas, se describen
algunos de los descubrimientos cientficos ms importantes y sus potenciales
consecuencias.
En este documento, se ilustran los enigmas cientficos que tratamos de resolver a
travs de los perfiles de seis cnceres, en los cuales es especialmente evidente el
puente desde la investigacin bsica hasta la utilidad clnica y los resultados en
los pacientes. Podramos haber elegido otros cnceres, y sin duda lo haremos en
futuros informes, pero cada uno de los siguientes perfiles destaca la contribucin
nica que la inversin federal a travs del NCI ha hecho y puede hacer En este
informe, tambin esperamos iniciar un dilogo ms amplio sobre el valor de la
cartera nacional de inversiones en los esfuerzos por controlar el cncer; desde la
investigacin bsica hasta la prevencin, el diagnstico, la educacin sobre las
causas del cncer, su atencin y tratamiento, y el apoyo a los supervivientes del
cncer. De hecho, tenemos mucho de qu hablar.
I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Aunque esas perspectivas apenas comienzan a formar el conocimiento que el

pblico tiene sobre el cncer y su tratamiento, la trayectoria de las muertes por
cncer refleja reducciones reales y sostenidas en la ltima dcada para
numerosos cnceres, incluidos los cuatro ms comunes: cncer de mama o seno,
cncer colorrectal, cncer de pulmn y cncer de prstata.
Hemos identificado protenas y vas que los diferentes cnceres podran tener en
comn y que representan los blancos de los nuevos medicamentos para estos y
muchos otros tipos de cncer, ya que a veces, la investigacin de un cncer
genera posibles beneficios para los otros. Hemos dado grandes pasos en las
estrategias para prevenir el cncer (como dejar de fumar y limitar la terapia de
reemplazo hormonal) y para detectar el cncer de manera ms temprana, cuando
el tratamiento es ms eficaz y los resultados son ms favorables.
Cosechamos las recompensas de las inversiones que se han realizado en
estudios sobre el cncer durante los ltimos 40 aos o ms, a medida que
afianzamos una estrategia de inversin importante para hacer realidad la
capacidad de desarrollo que vemos tan claramente. Independientemente del clima
fiscal, el NCI se esforzar por comprometer los recursos necesarios para
comenzar con una nueva era de investigacin, de diagnstico, prevencin y
tratamiento del cncer.

Una parte importante de esos recursos se reservar para el trabajo tcnico

necesario para comprender las dimensiones completas de la base molecular del
cncer, junto con los intrincados anlisis que convierten ese entendimiento en
estrategias de accin para reducir la carga del cncer. Y tenemos presente, de
manera constante, que la investigacin del cncer, tal vez ms que el estudio de
cualquier enfermedad, implica el conocimiento ms profundo de la biologa
humana.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Biologa del cncer

david issac coello cedeo investigador independiente ecuador

El cncer es una enfermedad de clulas anormales, de una proliferacin

descontrolada, de la prdida de los patrones normales de comportamiento de la
clula. El cncer surge de una serie de cambios genticos y epigenticos
(normalmente protenas asociadas al ADN que influyen en la expresin gnica)
que le otorgan a la clula cancerosa su comportamiento maligno. Durante la
transformacin de normales a cancerosas, las clulas tumorales atraviesan una
gran cantidad de cambios clave. En el nivel ms simple, las clulas cancerosas se
dividen en momentos inadecuados. A diferencia de las clulas normales, no
responden a las seales de alto y siga.
Cuando se transforman en tumorales, adquieren una variedad de caractersticas
que las ayudan a sobrevivir, proliferar, invadir y crecer. Estos cambios incluyen la
produccin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis) para aportar los
nutrientes necesarios para el crecimiento continuo del tumor. Tambin incluyen
acciones fisiolgicas que bloquean los intentos del cuerpo de deshacerse de las
clulas cancerosas por medio de respuestas inmunolgicas. El tumor se
transforma en lo que ahora se reconoce que es, bsicamente, un nuevo tejido, tal
vez incluso parecido a un nuevo rgano. Este nuevo tejido se convierte en una
mezcla compleja de clulas tumorales y de clulas normales en el microambiente
del tumor que ayuda a sostener la existencia y continua proliferacin de las clulas
cancerosas que lo integran. Lo ms devastador es que las clulas cancerosas
aprenden a moverse de su lugar inicial a un nuevo sitio, a veces distante, en el
cuerpo.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

A pesar de estas complejidades y desafos, este cientfico cuenta con un

conocimiento cada vez mayor de la biologa de una amplia variedad de cnceres,
en un amplio espectro de sitios, tanto en tejidos slidos como en la sangre.
Algunos cnceres muestran cambios caractersticos, mientras que en otros
cnceres, los cambios pueden ser ms heterogneos. Cules son los cambios?
Qu causa cada cambio? En qu parte de su ciclo de vida contranatural es la
clula cancerosa ms vulnerable? Estas son preguntas muy complejas. Pero es
tambin una lista de preguntas sobre las que l ha dado grandes pasos.
El estudio de la biologa del cncer se ocupa de un gran nmero de aspectos
importantes. El investigador estudia los mecanismos de dao y reparacin del
ADN relacionados con el cncer e investiga la inmunologa del tumor, otras
respuestas del cuerpo ante el cncer y la biologa de los cnceres del sistema
inmunitario. As se identifican las interacciones entre las clulas cancerosas y el
microambiente del husped, y buscan comprender mejor los mecanismos
moleculares del crecimiento y evolucin del tumor hacia comportamientos ms
agresivos, como la angiognesis, la invasin y la metstasis. Tambin se conciben
modelos de cncer en ratones diseados genticamente para comprender la
evolucin de los cnceres y probar intervenciones en organismos intactos.
Adems, analiza en los cnceres los sistemas complejos por medio de modelos
computacionales.

Ilustracin conceptual del ADN.

El estudio de la biologa del cncer debe ser tan diverso como lo son los estadios
de formacin del tumor y la variedad de enfermedades que se estudian. Para
comprender la biologa del cncer es necesario un trabajo
intensivo en la mesa de laboratorio, en el cuarto fro, en la
computadora y en la pizarra. Se utilizan herramientas muy
diferentes, como clulas que crecen en cultivos, tejidos
congelados y organismos tan simples como las moscas o
levaduras. Incluye dilogos y conversaciones, en persona y en
la literatura cientfica. La investigacin de la biologa del cncer,
ayuda a construir el conocimiento bsico de las clulas
normales y de las clulas cancerosas.
Esto permite una comprensin ms profunda de los mecanismos biolgicos que
pueden formar la base para aplicaciones clnicas que vendrn. Esta noble misin
que hace el investigador Ecuatoriano comienza con la pregunta ms simple: Qu
es normal y qu no lo es? A partir de tales preguntas aparentemente simples, el
estudio de la biologa del cncer construye los cimientos para el progreso en la
prevencin, deteccin, diagnstico y tratamiento del cncer.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

El estudio de la biologa del cncer se ocupa de un gran nmero de aspectos

importantes. El Sr. Coello estudia los mecanismos de dao y reparacin del ADN
relacionados con el cncer e investiga la inmunologa del tumor, otras respuestas
del cuerpo ante el cncer y la biologa de los cnceres del sistema inmunitario.
As el identifica las interacciones entre las clulas cancerosas y el microambiente
del husped, y buscan comprender mejor los mecanismos moleculares del
crecimiento y evolucin del tumor hacia comportamientos ms agresivos, como la
angiognesis, la invasin y la metstasis.
Los descubrimientos del Sr. Coello de la biologa bsica del cncer estn
generalmente a ms de un simple paso de la aplicacin clnica. Sin embargo,
estos son los avances cientficos que impulsan una mayor investigacin de nuevos
frmacos y tratamientos; son la columna vertebral, por as decir, del progreso de
los pacientes en el futuro.
A continuacin demostramos otros modelos de investigacin que se estn
desarrollados por otros cientficos sobre la biologa del cncer, que tienen como
base la investigacin del Sr. David Coello. On the Origin of Cancer Cells. Science,
American Association for the Advancement of Science.

UN CONTROL QUE FALLA: MUTACIONES DEL GEN IDH

Cmo adquieren las clulas tumorales sus nuevas caractersticas? Una manera
es por medio de la adquisicin de mutaciones en los genes, lo que, a su vez,
causa la produccin de protenas anormales. De esta forma, las clulas
cancerosas pueden apropiarse de, o tomar, un proceso fisiolgico normal y
generar nuevas caractersticas que las ayuden a sobrevivir o proliferar. Los
bilogos que estudian el cncer continan identificando y caracterizando estos
tipos de mutaciones. La IDH es una enzima (una protena que acelera, o cataliza,
las reacciones qumicas en el cuerpo) que cumple un papel esencial al convertir
los carbohidratos simples en la molcula que la clula utiliza como fuente clave de
energa.
Hace aproximadamente dos aos cientficos americanos, identificaron mutaciones
en el gen IDH en el glioma, un tipo de cncer cerebral. Antes de eso, los
cientficos no saban que la IDH y la va en que funciona tenan un papel esencial
en la evolucin de cualquier cncer. Sin embargo, desde entonces, se ha
descubierto que ms de 70% de los gliomas de poca malignidad y los
glioblastomas secundarios (tumores de ms malignidad que surgen de gliomas de
poca malignidad) tienen mutaciones en el gen IDH. Las investigaciones tambin
han confirmado que algunos casos de otros dos tipos de neoplasias muy
diferentes, la leucemia mieloide aguda, un cncer de la sangre y de la mdula
sea, y el cncer de pulmn, tienen mutaciones en estos genes.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Las actividades enzimticas de las protenas producidas por formas mutantes del
gen IDH difieren de aquellas de las protenas normales. La IDH normalmente
cambia el isocitrato (un carbohidrato simple) en un nuevo compuesto, el
cetoglutarato. Las mutaciones hacen que esta enzima funcione mal. En lugar de
formar cetoglutarato, la IDH ahora consume el cetoglutarato y forma un tercer
compuesto: el hidroxiglutarato. Una de las consecuencias de esta diferencia es
que las clulas tumorales con mutaciones del gen IDH producen mucho ms
hidroxiglutarato y mucho menos cetoglutarato, cambios metablicos comunes en
las clulas cancerosas. Estos dos compuestos regulan una amplia variedad de
procesos biolgicos, como la forma en que las clulas utilizan los azcares o el
hierro y la forma en que ellas responden a las concentraciones de oxgeno.
Bsicamente, estos cambios fuerzan a las clulas a emplear el metabolismo
energtico de las clulas cancerosas. An ms importante es que, si las protenas
de IDH mutantes se eliminan de las clulas, las clulas vuelven
a su comportamiento normal. Para obtener ms informacin
sobre la manera en que las mutaciones del gen IDH afectan el
crecimiento y la supervivencia de las clulas cancerosas, y
contribuir con otras investigaciones bsicas financiadas por el
NCI, el Broad Institute of MIT and Harvard participa en la
Cancer Target Discovery and Development Network del NCI
(http://ocg.cancer.gov/programs/ctdd.asp),
para
identificar
pequeas molculas que bloquean la produccin de
hidroxiglutarato por las protenas de IDH mutantes.

DOTAR AL SISTEMA INMUNITARIO PARA LA

INTERVENCIN TERAPUTICA EN EL CNCER
Otra rea de intensa investigacin de la biologa de la clula cancerosa apunta a
comprender de qu manera los tumores evaden el sistema inmunitario del cuerpo,
su defensa natural contra las infecciones y otras enfermedades, incluso el cncer.
El sistema inmunitario comprende los glbulos blancos, en los que se incluyen los
linfocitos B y los linfocitos T, los linfocitos citolticos naturales, macrfagos y
clulas dendrticas, y otros componentes. Normalmente puede controlar o destruir
bacterias y virus invasores. Pero las clulas cancerosas a menudo evaden este
destino, ya que se asemejan a clulas normales y sanas en formas suficientes
como para impedir que las respuestas inmunitarias estn dirigidas contra ellas.
Adems, incluso a medida que los tumores crecen y sus clulas presentan ms y
ms mutaciones genticas, convirtindose en ms forneos al cuerpo, pueden
suprimir la funcin de las clulas normales en su microambiente para impedir an
ms la capacidad del sistema inmunitario de atacar y destruir las clulas
cancerosas.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Esta estrategia teraputica, llamada inmunoterapia, a menudo incluye el uso de

anticuerpos producidos en el laboratorio, llamados anticuerpos monoclonales, que
se concentran en protenas o en antgenos especficos ubicados en la superficie
de las clulas cancerosas. Cuando los anticuerpos se unen a sus
correspondientes antgenos en las clulas cancerosas, pueden alertar al sistema
inmunitario que las clulas cancerosas son invasores forneos que deben ser
erradicadas.
La unin de estos anticuerpos a las clulas cancerosas puede tambin afectar los
sistemas de comunicacin dentro de las clulas, lo cual hace que las clulas se
autodestruyan. Aunque algunos antgenos, que se ponen en la mira de esta forma,
tambin se encuentran en la superficie de las clulas normales, a menudo son
mucho ms abundantes en las clulas cancerosas, lo que los convierte en
excelentes blancos de la inmunoterapia.
Un anticuerpo monoclonal muy conocido, el
trastuzumab (Herceptina), formulado en la
dcada de los noventa, puede ejercer sus
efectos contra el cncer mediante diferentes
mecanismos, incluida la seleccin de una
protena en la superficie celular llamada HER2.
Esta protena fue identificada por primera vez
una dcada antes, cuando investigadores que
estudiaban el cncer en roedores descubrieron
que la versin de HER2 en el roedor contribua a la formacin de tumores.
Esto llev al posterior reconocimiento en humanos de que aproximadamente un
cuarto de las mujeres que padecen cncer de mama tienen tumores que producen
mucho ms HER2 que lo normal (por lo que se dice que estos tumores son HER2
positivos). Estos cnceres son particularmente malignos, pero el tratamiento con
trastuzumab mejora enormemente la supervivencia general de muchas mujeres
con enfermedad HER2 positiva y, normalmente, se administra en combinacin con
o despus de tratamiento con quimioterapia convencional y posible radiacin.
La Administracin de Drogas y Alimentos aprob el uso del trastuzumab para
tratar el cncer de estmago HER2 positivo luego de un estudio clnico que revel
que los pacientes tratados con este anticuerpo tenan una mejor supervivencia. El
cncer de estmago es un cncer muy difcil de tratar, y el trastuzumab es la
primera terapia prometedora que se aprob para esta enfermedad en dos
dcadas.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

MODELOS COMPUTACIONALES
La biologa de sistemas del cncer aplica modelos computacionales y
matemticos para entender mejor las complejidades del cncer. Su crecimiento ha
sido estimulado en los ltimos aos gracias a los significativos avances
tecnolgicos en tcnicas de gran rendimiento, como son los microarreglos, la
secuenciacin genmica de ltima generacin y tcnicas usadas para analizar las
interacciones de las protenas con el ADN.
Las ciencias de ingeniera tradicionales utilizan modelado computacional para
predecir los efectos de un alambre roto en un circuito electrnico. De la misma
manera, el modelado de la biologa de sistemas del cncer puede predecir los
efectos que diferentes frmacos contra el cncer tendrn en una clula o en un
paciente. Los enfoques tradicionales en el diseo de frmacos dependen
principalmente de modelos lgicos lineales o de un gen, pero bloquear una sola
molcula blanco no es siempre suficiente, ya que las clulas a menudo encuentran
rutas alternativas para escapar de ese bloqueo. Esta es una de las razones por las
cuales fallan muchas estrategias de diseo de medicamentos actuales.
El enfoque de la biologa de
sistemas es adecuado para
analizar enfermedades como el
cncer, que implican una gran
cantidad de genes y vas que
interactan a travs de redes
complejas.
Muchos investigadores creen
que un enfoque por medio de la
biologa de sistemas tiene el
potencial
de
superar
las
limitaciones de los modelos
lineales e identificar nuevas
opciones para el tratamiento del
cncer.
El modelado computacional funciona mediante la investigacin de las relaciones
entre las vas que controlan la respuesta de la clula a la inflamacin, los factores
de crecimiento, el dao del ADN y otros eventos. El objetivo es crear un modelo
dinmico de los procesos biolgicos relacionados con el comienzo del cncer, la
evolucin y la metstasis. Los datos obtenidos luego se aplican a mtodos
matemticos, estadsticos y computacionales sofisticados, y los resultados se
utilizan para predecir las respuestas de los pacientes a nuevos frmacos

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

EL ATLAS DEL GENOMA DEL CNCER

El NCI y el Instituto Nacional de Investigacin del Genoma Humano (NHGRI)
anunciaron planes para una nueva iniciativa fascinante. Cada uno asign 50
millones de dlares durante varios aos para lo que sera un proyecto piloto. Este
proyecto fue diseado para determinar si una secuenciacin a gran escala,
seguida de un anlisis complicado y caracterizacin, podra acelerar el
entendimiento de la base molecular del cncer.
Fue un emprendimiento ambicioso, llevado a
cabo a travs de una red de ms de 150
investigadores en docenas de instituciones en
todo el pas, que inclua un recurso de muestras
biolgicas para reunir, procesar y distribuir
muestras de tejidos; centros de secuenciacin
genmica y centros de caracterizacin genmica,
que identifican cambios genmicos a gran escala,
como cambios en el nmero de copias del gen,
expresin gnica, modificacin del ADN y
desplazamientos cromosmicos, que pueden
producir la formacin y evolucin del cncer. Los
primeros tipos seleccionados para el estudio fueron los cnceres de cerebro, de
ovarios y de pulmn. Menos de tres aos despus de su anuncio, el Atlas del
Genoma del Cncer (TCGA) entreg los primeros resultados. En el glioblastoma
multiforme, la forma ms comn y mortal de cncer de cerebro, los investigadores
del TCGA identificaron tres mutaciones que no se haban reconocido
anteriormente y que se producen en la enfermedad con significativa frecuencia,
junto con vas centrales que se rompen en el glioblastoma. Los resultados,
basados en los genomas de 206 pacientes, tambin apuntaban a un posible
mecanismo de resistencia a un frmaco de quimioterapia utilizado comnmente en
el glioblastoma. Un hallazgo durante el seguimiento de este estudio, que se
anunci en 2010, demostr que el glioblastoma no es una sola enfermedad, sino
que parece ser cuatro subtipos moleculares distintos, cada uno susceptible a
diferentes tratamientos. Este conocimiento tiene el potencial, con el tiempo, de
conducir a nuevas terapias mejor diseadas para cada subtipo. La ciencia del
TCGA proporciona el catalizador para ms investigaciones que prometen afectar
el tratamiento de muchas formas de cncer, comenzando con el conocimiento de
sus genes y cmo se descontrolan. El plan del TCGA para los prximos aos es
tan ambicioso en la actualidad como lo fue al principio: secuenciar, caracterizar y
comprender los cambios genmicos de 20 o ms tipos adicionales de tumores.
Adems de ver los cambios genticos, el TCGA explorar tambin cambios
epigenticos, que incluyen el agregado o la extraccin de marcadores qumicos y
protenas asociadas al ADN para el mismo ADN. Estos cambios epigenticos
pueden llevar a la formacin y diseminacin del cncer y son vitales para
comprender el proceso del cncer.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Prevencin y deteccin
Paul Mischel, investigador del Jonsson Comprehensive Cancer
Center de UCLA

La prevencin y la deteccin representan los dos pilares de nuestras defensas de

prioridad contra el cncer. La prevencin del cncer incluye esfuerzos por anticipar
el proceso que conduce al cncer, junto con la deteccin y el tratamiento de
afecciones precancerosas en los estadios ms tempranos y tratables, y la
prevencin de nuevos cnceres o de segundos cnceres primarios en los
supervivientes. La deteccin del cncer identifica precnceres o cnceres iniciales
que son an ms sensibles al tratamiento ya que la cantidad de clulas malignas
es muy baja.
La investigacin sobre la prevencin y la deteccin del cncer se centra en tres
reas principales: la concepcin de estrategias de deteccin temprana y de
exmenes de deteccin que den como resultado la identificacin y eliminacin de
tumores precancerosos y de cnceres en estadios iniciales; la creacin de
intervenciones mdicas, como medicamentos o vacunas, para prevenir o
interrumpir el proceso carcinognico; y la evaluacin de riesgo, que incluya la
comprensin y modificacin de factores del estilo de vida que aumentan el riesgo
de cncer. Para ilustrar nuestro progreso en esta rea, presentamos tres ejemplos
(exmenes de deteccin de cncer colorrectal, vacunas contra el cncer de cuello
uterino y cese del uso de tabaco) de diferentes enfoques hacia la prevencin y
exmenes de deteccin del cncer, que puedan reducir la carga del cncer de
manera considerable.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Exmenes de deteccin del cncer colorrectal

Un ejemplo excelente del poder de la investigacin de prevencin es el progreso
sustancial que hemos logrado en la reduccin de la incidencia y muerte por cncer
colorrectal, con nuevos conocimientos que iluminan el camino a incluso mayores
reducciones en un futuro cercano.
El cncer colorrectal, actualmente la segunda causa principal de muerte por
cncer en el pas, es a menudo evitable y altamente tratable si se detecta
temprano. La mortalidad por esta enfermedad disminuy 40% en los EE. UU.
Debido a cambios en los factores de riesgo, a un uso mayor de exmenes
selectivos de deteccin y a los avances en el tratamiento. La Red de Modelado de
Intervencin y Vigilancia del Cncer (CISNET), patrocinada por la Divisin de
Control del Cncer y Ciencias Demogrficas (DCCPS) del NCI, calcula que ms
de 50% de esta reduccin se puede atribuir a los exmenes de deteccin,
incluidas la prueba de sangre oculta en la materia fecal (FOBT), la sigmoidoscopia
flexible y la colonoscopia. Estos exmenes selectivos de deteccin ayudan a
reducir la mortalidad por cncer colorrectal al identificar los cnceres en un estadio
inicial y plipos adenomatosos, que pueden ser los precursores del cncer
colorrectal, para su extraccin.
Adems de las mejoras en la modificacin de los factores de riesgo y el
tratamiento, existen importantes oportunidades para mejorar los exmenes
selectivos de deteccin del cncer colorrectal, mediante un mejor seguimiento de
las recomendaciones de exmenes de deteccin y una mayor precisin de las
pruebas de deteccin. De acuerdo con una encuesta realizada por los Centros
para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC) en 2008, solo 64% de los
encuestados de 50 aos o ms informaron haberse realizado una prueba de
sangre oculta en la materia fecal el ao anterior o una sigmoidoscopia o
colonoscopia en los ltimos 10 aos. Los factores que probablemente contribuyen
a esta falta de cumplimiento total incluyen el acceso limitado a la atencin mdica
asequible, la resistencia a limitaciones alimentarias impuestas antes de los
exmenes de deteccin y el rechazo a las tcnicas de limpieza intestinal y a los
procedimientos invasivos asociados con la colonoscopia y la sigmoidoscopia.
Debido a que ningn examen de deteccin del cncer es 100% preciso, los
cientficos continan formulando nuevas pruebas y mejorando las pruebas
existentes. En un rea de investigacin de vanguardia, cientficos patrocinados por
la Alianza para la Nanotecnologa del Cncer del NCI intentan mejorar la precisin
de la colonoscopia usando nanopartculas recubiertas de oro para identificar
clulas cancerosas o precancerosas en las paredes del colon antes de que se
forme un crecimiento visible. La luz emitida por el colonoscopio se refleja en las
nanopartculas, lo cual permite que las clulas anormales se destaquen mejor de
entre las clulas normales circundantes. Tambin se est investigando el uso de
nanopartculas para suministrar agentes txicos a las clulas cancerosas en el
colon.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Otra lnea de investigacin se centra en el uso de frmacos u otras sustancias

para prevenir el cncer colorrectal, en especial entre personas con alto riesgo de
sufrir esta enfermedad. Los estudios clnicos patrocinados por la Divisin de
Prevencin del Cncer (DCP), la Divisin de Epidemiologa y Gentica del Cncer
(DCEG) y la Divisin de Tratamiento y Diagnstico del Cncer (DCTD) del NCI, ya
han demostrado que los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE),
como aspirina, celecoxib y sulindaco (ms difluorometilornitina), pueden reducir la
incidencia de nuevos plipos adenomatosos en personas a las que anteriormente
se les ha extrado uno o ms plipos. Adems, un anlisis reciente de datos de
cuatro estudios clnicos demostr que la aspirina tomada durante muchos aos a
una dosis de al menos 75 miligramos por da redujo la incidencia y mortalidad del
cncer colorrectal. Debido a que los AINE estn asociados a diferentes efectos
adversos, resulta de gran importancia para futuras investigaciones encontrar
sustancias preventivas an ms seguras y ms efectivas que las ya identificadas.
Una vacuna para prevenir el cncer de cuello uterino
Ya en la dcada de los cuarenta, el cncer de cuello uterino, o crvix, era una
causa principal de muerte entre las mujeres en edad frtil en los EE. UU. La
introduccin a nivel general de la prueba de Papanicolaou (ms conocida hoy
como prueba de Pap) en la dcada de los cincuenta, que permite la deteccin
temprana de clulas anormales y de clulas cancerosas en el cuello uterino,
ayud a reducir en ms de 70% la incidencia y mortalidad del cncer de cuello
uterino en este pas. En la actualidad, el cncer de cuello uterino es la
decimocuarta causa de muerte por cncer entre las mujeres estadounidenses.
Sin embargo, en ciertas poblaciones y regiones geogrficas de los EE. UU., los
ndices de incidencia y de mortalidad del cncer de cuello uterino son an altos,
debido en gran parte a un acceso limitado a los exmenes de deteccin de cncer
de cuello uterino y a la atencin de seguimiento.
Los ndices de incidencia y de mortalidad del cncer de cuello uterino continan
tambin siendo altos en los pases en desarrollo, donde se producen ms de 80%
de los casos de este cncer. A nivel mundial, el cncer de
cuello uterino es el tercer cncer ms comn entre las
mujeres y la segunda causa ms frecuente de muertes
relacionadas con el cncer, con casi 300 000 muertes por
ao. Como en este pas, el acceso limitado a los
exmenes de deteccin de cncer de cuello uterino y a la
atencin de seguimiento son factores significativos que
contribuyen a la carga de este tipo de cncer.
En las ltimas dcadas, un mayor entendimiento de cmo se forma el cncer de
cuello uterino ha llevado a grandes avances en la deteccin temprana y
prevencin de esta enfermedad. Ahora sabemos que las persistentes infecciones
con ciertos tipos de virus del papiloma humano (VPH) son la causa de la gran
mayora de los casos de cncer de cuello uterino. Los cientficos en la Divisin de
Epidemiologa y Gentica del Cncer (DCEG) del NCI realizaron descubrimientos

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

esenciales que llevaron a darse cuenta de esto, y los cientficos del Centro para la
Investigacin del Cncer del NCI introdujeron tcnicas que permitieron se
concibieran dos vacunas aprobadas por la FDA para prevenir el cncer de cuello
uterino. Estas vacunas tienen como blanco dos tipos de VPH que causan
aproximadamente 70% de los casos de cncer de cuello uterino a nivel mundial.
Una de las vacunas apunta adems a dos tipos de VPH que causan
aproximadamente 90% de los casos de verrugas genitales.
La infeccin por VPH causa varios tipos de cncer (anal, vulvar, vaginal y de
orofaringe), adems del cncer de cuello uterino. Existe la capacidad de formular
vacunas para prevenir estos otros cnceres asociados con los VPH. A pesar de
este xito, an se necesita hacer mucho ms. Al menos otros 13 tipos de VPH se
clasifican como oncognicos o de alto riesgo para el cncer. Las vacunas
aprobadas contra los VPH ofrecen una modesta proteccin cruzada contra
algunos de estos otros tipos de virus de alto riesgo, pero no contra todos. La
creacin de nuevas vacunas que proporcionen una proteccin cruzada ms amplia
y ms efectiva en el mejor de los casos, contra todos los tipos oncognicos de
VPH constituye una prioridad. La disponibilidad de formulaciones de vacunas
cuya produccin sea menos costosa y que no requieran refrigeracin alentara
tambin la ejecucin de programas de vacunacin con ms amplitud, en especial
en pases menos desarrollados.

EL ESTUDIO NACIONAL DE EXMENES DE PULMN

Los recientes resultados iniciales del Estudio Nacional de Exmenes de Pulmn
(NLST), un estudio nacional aleatorizado que incluy a ms de 53 000 fumadores
y ex-fumadores empedernidos de 55 a 74 aos de edad, demostraron que los
exmenes de deteccin con tomografa computarizada espiral de baja dosis, en
comparacin con la radiografa convencional del trax, produjeron 20% menos
muertes por cncer de pulmn entre los participantes del estudio a los que se les
realiz una TC espiral de baja dosis. Estos resultados del NLST, patrocinado por
el NCI con un costo superior a los 250 millones de dlares durante un perodo de
ocho aos, proporcionaron un mtodo para prevenir la muerte por cncer de
pulmn mediante exmenes de deteccin de las personas con un riesgo
especialmente alto.
En particular, aquellas personas que han sido fumadores empedernidos son
quienes pueden beneficiarse ms con una TC espiral, la cual puede detectar
pequeos tumores potencialmente letales en estadios iniciales y tratables de la
enfermedad. Esta es la primera vez que hemos logrado una evidencia clara de
una reduccin importante en la mortalidad del cncer de pulmn con una prueba
de deteccin en un estudio controlado aleatorizado.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

El hecho de que la TC espiral de baja dosis proporcione un beneficio indudable es

un resultado que tendr implicaciones para la deteccin y el manejo del cncer de
pulmn en los aos futuros, dijo la doctora Christine Berg, funcionaria del
proyecto NLST en el NCI.
El NLST fue un estudio con una coordinacin extremadamente complicada. Para
garantizar y mejorar la representatividad de los resultados, el NLST se realiz en
33 centros del pas. La pericia en el diseo y gestin de estudios clnicos de muy
gran escala, con comunicacin muy clara y vigilada de cerca, demostr,
nuevamente, la importancia del papel federal en la coordinacin y gestin de un
estudio con decenas de miles de personas.
Una gran cantidad de anlisis
detallados de datos del NLST,
proporcionar Como con todos los
estudios clnicos del cncer, el
NLST proporcion las respuestas
para una serie de preguntas
especficas relacionadas con una
poblacin determinada.
El tema de futuros anlisis y
estudios ser determinar si dichas
respuestas se pueden usar para
brindar recomendaciones generales para toda la poblacin. La amplia cantidad de
datos generados por el NLST, que an se estn reuniendo y estudiando, dar
forma en gran parte a la formulacin de pautas clnicas y de recomendaciones de
polticas. Sin embargo, esas son decisiones que finalmente tomarn otras
organizaciones.
De acuerdo con el doctor Richard Fagerstrom, subjefe de Estadstica del NLST,
hay muchas otras cosas que aprenderemos de este estudio, no slo si los
exmenes de deteccin por medio de TC espiral disminuyen la mortalidad de
cncer de pulmn. Tambin obtendremos considerable informacin sobre la
rentabilidad de la tcnica. Esto ser un aporte importante para los terceros que
pagan por el procedimiento, como Medicare, para saber si ser realmente
econmico. Esto podra tener un importante impacto positivo en el sistema de
atencin mdica en lo que se refiere a costos.
El doctor Fagerstrom observ tambin que existe una cantidad considerable de
informacin para analizar con respecto a los diferentes tipos de muestras, entre
ellos el esputo, la sangre e incluso la orina. Adems, la base de datos est abierta
a investigadores en otras instituciones y no slo a aquellas afiliadas al estudio.
A pesar de que estos hallazgos son importantes, no restringirn los esfuerzos del
NCI por reducir o eliminar el uso del tabaco. Dejar el hbito de fumar sigue siendo
la mejor manera de prevenir la muerte por cncer de pulmn.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Freno en el uso del tabaco

El rea de prevencin del cncer que tiene el potencial de ofrecer el mayor
beneficio de salud pblica en los EE. UU. y a nivel mundial, es el acelerar los
esfuerzos de prevencin y el apresurar el cese del uso de tabaco. El uso del
tabaco, en especial del cigarrillo, es la principal causa en el pas de las muertes
evitables, no slo por cncer sino tambin por enfermedades cardacas y otras
afecciones. Adems de ser la causa de la mayora de los casos de cncer de
pulmn, el tabaco est relacionado con el cncer de garganta, de boca, cavidad
nasal, esfago, estmago, pncreas, rin, vejiga y cuello uterino, entre otros. El
uso del tabaco es responsable de aproximadamente 30% de todas las muertes por
cncer en los EE. UU.
La prevalencia del uso del cigarrillo en los EE. UU. Contina siendo
inaceptablemente alta, y la disminucin del uso del tabaco que se observ desde
principios de la dcada de los setenta se ha detenido en los ltimos aos. Los
clculos actuales de la prevalencia del uso del cigarrillo en los adultos
estadounidenses indican que una de cada cinco personas fuma cigarrillos.
Las cifras generales de la prevalencia del cigarrillo ocultan amplias desigualdades
en el uso del tabaco y la mortalidad por cncer de pulmn, cuando se tiene en
cuenta el nivel educativo, la raza, la etnicidad y otros factores. Por ejemplo, entre
todos los grupos de poblacin en los EE. UU., los hombres de raza negra tienen el
ndice ms alto de muerte por cncer de pulmn. Los ndices del hbito de fumar
en los EE. UU. Son inversamente proporcionales a la educacin: mientras ms
alto es el nivel educativo, menos probable es que se fume. Por ejemplo, 41% de
los adultos con estudios secundarios finalizados fuman, mientras que solo 6% de
los adultos con un ttulo de grado fuman. Entre el personal militar, 42% de los
hombres de 18 a 25 aos de edad son fumadores, mientras que 22% del personal
caucsico en servicio, de 18 a 24 aos, usan tabaco sin humo. Estas cifras
enfatizan la necesidad de nuevas estrategias e intervenciones para reducir el uso
de tabaco entre los grupos de poblacin que solo han sido marginalmente
influenciados por las estrategias e intervenciones existentes.
Para tratar estos vacos importantes en la investigacin sobre poblaciones con
poca educacin y desfavorecidas, en relacin con las desigualdades en salud
asociadas con el tabaco, el NCI, junto con la Fundacin del Legado Americano,
cre una red de investigadores, la Red de Investigacin de Tabaco sobre
Desigualdades
Tobacco
Research
Network
on
Disparities, TReND
http://www.tobaccodisparities.org Uno de los primeros proyectos de investigacin
de TReND buscaba crear un ndice para medir cmo los diferentes grupos
raciales, tnicos y socioeconmicos estn expuestos a los mensajes relacionados
con el tabaco y cmo los perciben.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

El NCI apoya a una gran cartera de investigaciones sobre el cese del hbito de
fumar y a la Red Nacional de Lneas Telefnicas para Dejar de Fumar (National
Network of Tobacco Cessation Quitlines, 1-800-QUIT-NOW) y Smokefree.gov
(http://www.smokefree.gov). En 2009, el NCI lanz Mujeres que no fuman
(Smokefree Women) (http://women.smokefree.gov) para ofrecer pautas para el
cese basadas en datos cientficos y diseadas para las necesidades de mujeres
fumadoras y para formar una comunidad de apoyo en lnea, utilizando sitios web
para mujeres que quieren dejar el hbito. Los investigadores del NCI estn
tambin trabajando para ayudar a los Centros Oncolgicos designados por el NCI
a mejorar la prestacin de servicios para el cese del hbito de fumar para
pacientes que fuman. Si los pacientes con cncer continan fumando, se reduce la
eficacia de los tratamientos contra el cncer, se retrasan los tiempos de curacin y
aumenta el riesgo de segundos cnceres primarios.

CENTRO DEL NCI PARA REDUCIR LAS DESIGUALDADES

EN SALUD POR CNCER
La carga del cncer no est distribuida en forma equitativa. Existen diferencias en
la incidencia, en la prevalencia y mortalidad del cncer entre grupos de poblaci n
especficos en los EE. UU. El Centro para la Reduccin de Desigualdades en
Salud por Cncer (CRCHD) es el componente del NCI dedicado a abordar dichas
inequidades, en especial para comprender la manera en que los factores
biolgicos, ambientales, sociales y culturales contribuyen en las diferencias de
prevencin, atencin y tratamiento del cncer.
Uno de los programas principales del CRCHD, el
Programa de Redes Comunitarias , incluye alianzas
innovadoras
entre
instituciones
acadmicas,
organizaciones comunitarias y proveedores de
atencin mdica que sirven en la comunidad.
Por ejemplo, un programa llamado Redes en
Accin del CNP aument la inscripcin de nios en
estudios clnicos en 48% y el programa de Hawi
del CNP mostr un aumento en los ndices de
exmenes de deteccin con mamografas de 35%
a 62% entre las mujeres filipinas mediante el uso
de carteleras educativas en los autobuses. Otro programa del CRCHD a destacar
es el Programa de Investigacin de Gestin de Pacientes (PNRP). El gestor del
paciente, que puede ser una enfermera titulada, un trabajador social o incluso un
paciente que ha sido tratado por cncer en ese centro, acta como un gua a
travs del desalentador tratamiento del cncer.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Atencin y tratamiento
Paul Mischel, investigador del Jonsson Comprehensive Cancer
Center de UCLA

La creacin de tratamientos del cncer ms eficaces y efectivos (tratamientos que

destruyen las clulas cancerosas sin daar los tejidos sanos circundantes) es un
elemento fundamental del programa de investigacin del NCI, en particular la
creacin de terapias adaptadas a los cnceres de pacientes individuales. Mientras
que el objetivo inmediato es el tratamiento del cncer, las intervenciones dirigidas
pueden tambin, con el tiempo, desempear un papel importante en la prevencin
del cncer.
Nuestra comprensin de los cambios moleculares en el cncer conduce al
comienzo de una era de medicina para el cncer que se basa en la informacin
obtenida de los genes. Actualmente estamos diseando terapias precisas que se
centran en objetivos especficos que impulsan la proliferacin y supervivencia de
clulas tumorales, incluidos no slo blancos en clulas cancerosas, sino tambin
en clulas adyacentes, es decir, el microambiente del tumor.
Tambin estamos aprendiendo que la complejidad de las interacciones
moleculares dentro de las clulas cancerosas y entre stas, y entre las clulas
cancerosas y las clulas normales, requerir una revisin de los enfoques de los
tratamientos con mltiples frmacos contra el cncer. Como resultado, la
formulacin de futuros tratamientos necesitar estrategias innovadoras y la
colaboracin de las instituciones acadmicas, del sector pblico y de la industria.
Adaptar este nuevo enfoque exigir la participacin y el liderazgo del NCI en cada
paso, en particular cuando se trata de las combinaciones de medicamentos en
fase experimental fabricados por ms de una compaa.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

LOGRAR QUE EL DIAGNSTICO Y EL TRATAMIENTO

CORRESPONDAN ENTRE S
Todava estamos en los comienzos de la medicina para el cncer basada en la
informacin obtenida de los genes. La mayor parte del enfoque se ha centrado en
la formulacin de terapias moleculares dirigidas, como el imatinib (Gleevec) y el
trastuzumab (Herceptina). Sin embargo, los investigadores del cncer y las
compaas farmacuticas y biotecnolgicas han comenzado a dedicar una mayor
atencin a otra parte de la ecuacin teraputica: las pruebas, o los diagnsticos
moleculares como generalmente se las denomina necesarias para determinar no
solo si el tumor de un paciente expresa la molcula que est en la mira, o si se ha
mutado, sino tambin si los perfiles mutacionales generales de expresin gnica
de las clulas cancerosas predicen una buena respuesta al tratamiento.
Todo es parte del distanciamiento de la teraputica no selectiva, explica el doctor
Paul Mischel, investigador del Jonsson Comprehensive Cancer Center de UCLA.
Si trabajamos con terapias que se apuntan a enzimas especficas, las
alteraciones en esas enzimas y las vas que regulan generalmente son diferentes
en pacientes con el mismo tipo de cncer. Por lo tanto, el diagnstico molecular es
fundamental para seleccionar las terapias ptimas, comenta el doctor Mischel.
Por ejemplo, un equipo internacional de investigacin, que incluy a cientficos del
NCI y del Sanger Institute de Gran Bretaa, as como a otros colaboradores
internacionales, identific una mutacin especfica en un gen denominado BRAF.
ste se encuentra presente en casi 60% de las muestras tumorales de pacientes
con melanoma metasttico, una enfermedad con pronstico precario y para la cual
se han realizado muy pocos avances en los tratamientos. Estudios de laboratorio
adicionales mostraron que el gen BRAF mutado por s solo puede transformar
clulas normales en clulas cancerosas. Estos hallazgos condujeron a los
investigadores a idear varios frmacos que actan sobre el gen BRAF mutado.
Uno de estos frmacos, el PLX4032, ya pas a estudio clnico en fase III, que solo
inscribe a pacientes cuyas clulas tumorales tienen mutaciones en el gen BRAF,
segn los resultados de una prueba de diagnstico. Estudios anteriores del
PLX4032 demostraron resultados prometedores. La mayora de los pacientes
experimentaron una reduccin del tumor, incluidos algunos pacientes en los que
los tumores desaparecieron.
Un medicamento denominado crizotinib sigue la misma direccin que el PLX4032.
EL crizotinib, formulado inicialmente para tratar tumores con mutaciones en un gen
llamado MET, tambin inhibe una protena llamada ALK, que se relaciona con la
formacin de algunos cnceres, incluido el cncer de pulmn. Los investigadores
mostraron, en estudios de laboratorio y de modelos murinos, que una alteracin
gentica en ALK, una fusin con otro gen, el EML4, puede conducir a una
expresin inapropiada de ALK y a la formacin de tumores.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Tambin descubrieron la fusin de genes EML4-ALK en un porcentaje bajo de las

muestras tumorales de pacientes con un solo tipo de cncer de pulmn. Sobre la
base del descubrimiento, un estudio clnico anterior para probar el crizotinib, y que
ya estaba inscribiendo a pacientes, se modific para inscribir a ms pacientes con
cncer de pulmn avanzado cuyos tumores tenan la alteracin del gen ALK.
Basado en la excelente respuesta de estos pacientes al crizotinib en el estudio
anterior, el frmaco ahora se prueba en un estudio clnico en fase III de pacientes
con cncer de pulmn con ALK positivo.
Los aspectos tecnolgicos y logsticos del diagnstico molecular no son la nica
dificultad. Existen muchas vas interconectadas en una clula cancerosa, explic
la doctora Sheila Taube del Programa para la Evaluacin de las Pruebas Clnicas
del Cncer (PACCT) del NCI. Si se corta una va, puede haber otra va que la
clula utilice para cumplir el mismo objetivo, dijo la doctora Taube. Por lo tanto, si
se mide solo una parte de una va que pueda estar involucrada, es posible que
eso no sea suficiente para saber si el paciente responder al medicamento.
El NCI y sus aliados estn tomando las medidas para mejorar el proceso de
creacin de frmacos, desde la identificacin y validacin de blancos, a la
optimizacin de exmenes de deteccin de alto rendimiento y del diseo qumico,
a los experimentos en modelos animales y al diseo de mecanismos para
controlar la actividad in vivo.
El final del proceso es la aplicacin de los descubrimientos a estudios clnicos y a
tratamientos en humanos. El desafo ahora es priorizar los objetivos que se
seguirn y, luego, trasladarlos a una plataforma eficaz para su realizacin. La
misin del NCI no es competir con el sector privado. Ms bien, trabajamos para
crear terapias tanto para tipos comunes como para tipos poco frecuentes de
cncer a los que la industria no se dedica demasiado. Los recursos del NCI, desde
la qumica hasta la toxicologa, son tambin de gran utilidad para muchos
investigadores acadmicos.
Para la mayora de los pacientes con cncer, la ciruga, generalmente seguida de
radiacin o de quimioterapia, sigue siendo una parte fundamental del tratamiento y
algo en lo que el NCI trabaja continuamente para mejorar. Un resultado de un
importante estudio quirrgico, respaldado por el NCI y por sus grupos
interdisciplinarios patrocinados, atrajo la atencin recientemente cuando se
demostr que, para 20% de los diagnsticos de cncer de mama, no exista
beneficio alguno en la extirpacin extensa de ganglios linfticos cancerosos de la
axila.
La ciruga no cambi el resultado del tratamiento, no mejor la supervivencia ni
hizo que el cncer tuviera menos posibilidad de recidivar, pero s aument el
tiempo de recuperacin y produjo complicaciones como linfedema e infeccin. Se
demostr que la extirpacin extensa de ganglios linfticos no era necesaria porque
las mujeres del estudio recibieron quimioterapia y radiacin, lo que probablemente
elimin cualquier enfermedad en los ganglios.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Muchos frmacos para quimioterapia utilizados durante dcadas, para el cncer

de mama y otros tipos de cncer, tienen su origen en la investigacin realizada por
el NCI. Actualmente, el Consorcio de Biologa Qumica (CBC) del NCI, una red de
instituciones, que formalmente han acordado colaborar, se encuentra trabajando
en las etapas iniciales del proceso de descubrimiento de frmacos en estudios de
seleccin de alto rendimiento para identificar pequeas molculas que tienen
actividad contra el cncer. Este consorcio de investigacin integrado es el puente
entre la biologa qumica y la oncologa molecular.
A medida que emergen posibles tratamientos (pequeas molculas con
propiedades similares a los medicamentos, molculas biolgicas grandes, y
aquellas que apuntan a la funcin inmunolgica), los investigadores debern
disear nuevas maneras de evaluar su eficacia y establecer los regmenes de
tratamiento adecuados. Del mismo modo, el NCI busca con determinacin mejorar
el sistema de estudios clnicos para adaptar mejor las terapias dirigidas y evaluar
con precisin los cambios genmicos en los pacientes.
Podemos prever que, con el tiempo, el tratamiento adaptado que depende del
perfil molecular del tumor se convertir en la norma para la mayora de las
neoplasias malignas. El desafo es lograr que el rgimen teraputico corresponda
en forma ptima al tumor en cada paciente. Se estn tomando medidas en el
campo para asegurar que, en los prximos aos, haya disponibles terapias
dirigidas para muchos tipos de cncer.

RESURGIMIENTO DE UNA SUSTANCIA PARA ESTUDIOS

CON IMGENES
La suspensin del funcionamiento de varios reactores nucleares ocasion la
escasez mundial de istopos que normalmente se utilizan en procedimientos de
imgenes mdicas y de diagnstico, particularmente del cncer. El NCI
desempe un papel nuevo y vital en la urgencia por encontrar una solucin a la
escasez.
Muchas pruebas de diagnstico por imgenes, incluidas las exploraciones seas
que utilizan tomografa de emisin monofotnica (SPECT), requieren el uso de
marcadores. Las exploraciones seas son herramientas esenciales para el
diagnstico de metstasis seas en pacientes con cncer, especialmente los que
tienen cnceres (como el de mama y de prstata) que tienden a metastatizar en
los huesos. La FDA aprob una solicitud de registro (NDA) del NCI para un
medicamento ya aprobado, fluoruro de sodio F18, para ser utilizado en las
exploraciones seas.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

La NDA es el vehculo por medio del cual los patrocinadores de medicamentos

proponen formalmente que la FDA apruebe un producto farmacutico para la
venta y la comercializacin en los Estados Unidos. En ese momento, se solicit la
NDA porque ese sera un nuevo uso para esta sustancia. A diferencia del nico
marcador radiactivo aprobado anteriormente para las exploraciones seas, el
fluoruro de sodio F18 no est sujeto a los problemas de suministro que condujeron
a la reciente escasez nacional del marcador ms utilizado, el Tc-99m.
El fluoruro de sodio F18 es ms costoso que el otro marcador, pero se puede
producir en ciclotrones mdicos, los cuales se encuentran disponibles en muchas
universidades dedicadas a la investigacin y en proveedores comerciales de los
Estados Unidos. Esta sustancia proporciona tambin mejores imgenes, ya que
utiliza tomografa por emisin de positrones (PET) en lugar de imgenes obtenidas
con SPECT, lo cual permite una mejor y temprana deteccin de anomalas.
Al presentar esta sustancia para exploracin con imgenes con el fin de que la
FDA la aprobara, el NCI puso a disposicin un producto qumico que ninguna
empresa comercial tena inters en manufacturar, debido a sus altos costos de
elaboracin y de su mercado limitado. El NCI sigui adelante con la aprobacin de
este frmaco por razones de salud pblica y para facilitar el tratamiento de
enfermedades poco comunes. Las solicitudes de registro de frmacos nuevos son
costosas por diversos motivos, incluidos el costo de los estudios clnicos para
demostrar la seguridad y eficacia de la nueva sustancia, los costos de registro y
los gastos de fabricacin y distribucin. Todos estos gastos pueden fcilmente
sumar muchos millones de dlares.

Ciclotrn mdico para la

fabricacin de marcadores
radiactivos

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Alianza para el progreso

El progreso en la investigacin del cncer depende de alianzas, en la utilizacin de
nuevas tecnologas, en la cooperacin para progresar en las tcnicas
experimentales, en los mtodos innovadores para ayudar a financiar las etapas
iniciales del desarrollo de pequeas compaas que trabajan en el campo del
cncer, y en el anlisis de nuevos frmacos moleculares en pacientes con cncer.
El respaldo a las alianzas abarca tambin los programas del NCI que son
demasiados como para nombrarlos a todos, pero definitivamente incluye
programas como los que se detallan en las siguientes pginas.
El Programa de Teraputica Experimental (NExT) del NCI pone a disposicin de
los investigadores externos, del mundo acadmico y de la industria, recursos de
investigacin que no se encuentran fcilmente disponibles en la mayora de los
centros mdicos. Estos recursos pueden recortar 10 a 12 aos del ciclo de
creacin de un nuevo medicamento. Pueden tambin ayudar a disminuir el costo
de creacin en casi mil millones de dlares de muchos de los frmacos contra el
cncer. El NExT facilita tambin la fase ms inicial de los estudios clnicos en
seres humanos, denominada fase 0, que analiza los frmacos moleculares nuevos
en dosis subteraputicas, en un pequeo nmero de pacientes, para determinar si
posibles frmacos contra el cncer atacan el blanco deseado.
Como modelo de trabajo con la industria para promover y crear nuevos frmacos,
la primera sustancia que se prob como parte de un estudio en fase 0 fue el
frmaco ABT-888, una sustancia que inhibe una protena del cncer denominada
PARP, el cual fue suministrado por lo laboratorios Abbott. La exitosa y rpida
realizacin de este estudio, y el impacto que ha tenido en la cronologa de
formulacin del ABT-888 en Abbott, proporciona un ejemplo inicial del desarrollo
teraputico mejorado en oncologa, dijo el doctor James H. Doroshow, director de
la Divisin de Tratamiento y Diagnstico del Cncer del NCI, quien dirige el
Programa NExT. El NCI utiliza tambin el estudio en fase 0 para probar nuevas
sustancias para exploraciones con imgenes.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Tecnologas moleculares

Como ejemplo de otra alianza, en 1998, el NCI estableci la base para un

programa centrado en la creacin de tecnologa para satisfacer las necesidades
de los investigadores y mdicos clnicos de oncologa.
El Programa, Tecnologas Innovadoras de Anlisis Molecular (Innovative
Molecular Analysis Technologies, IMAT), se arriesg con tecnologas
potencialmente transformadoras de etapa inicial y contribuy a muchas
tecnologas que ahora se encuentran en el mercado y que se aplican en forma
frecuente en comunidades clnicas y de investigacin del cncer. Tal como ocurre
con los otros programas del NCI, el IMAT somete todas las solicitudes a revisin
competitiva por colegas.
Los productos comerciales de uso generalizado actualmente, como RNALater, los
chips de genes Affymetrix, las plataformas de microesferas Illumina y el etiquetado
de puntos Quantum para controlar interacciones complejas dentro de las clulas
vivas, eran considerados ideas de alto riesgo cuando se financiaron inicialmente a
travs del programa IMAT. Sin embargo, su disponibilidad y aplicabilidad actual en
mltiples entornos de investigacin clnica y de ciencias bsicas son un testimonio
del beneficio que dichas tecnologas de transformacin han brindado al campo de
la investigacin oncolgica.
Para mencionar slo un ejemplo del xito del programa, el doctor James Landers,
catedrtico de qumica en la Universidad de Virginia, utiliz fondos del IMAT para
ayudar a crear una tecnologa que l llama un laboratorio en un chip, para el
diagnstico del linfoma de clulas T. Este sistema altamente integrado es capaz
de detectar los grmenes infecciosos presentes en lquidos biolgicos complejos
en menos de 30 minutos, y de diagnosticar ciertos cnceres de la sangre en
menos de una hora.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Innovacin de la pequea empresa

El financiamiento es un componente esencial de cualquier alianza, y el NCI se ha

convertido en una de las fuentes ms grandes de financiamiento para tecnologas
de investigacin oncolgica en etapa inicial en los Estados Unidos. El Programa
de Investigacin de la Innovacin de la Pequea Empresa (SBIR), junto con el
Programa de Transferencia Tecnolgica para la Pequea Empresa (STTR), son
los motores del NCI para la creacin y comercializacin de nuevas tecnologas
para prevenir, diagnosticar y tratar el cncer.
Una de las primeras compaas en recibir fondos del Bridge Award del NCI fue
Altor BioScience, una empresa con sede en Florida, la cual est progresando en el
descubrimiento y formulacin de frmacos inmunoteraputicos dirigidos para el
tratamiento de cnceres, infecciones virales y enfermedades inflamatorias. Altor
utiliz los fondos de una subvencin Bridge del Programa SBIR de $3 millones
para sustentar el desarrollo clnico del ALT-801, una sustancia inmunoteraputica.
En enero, Altor anunci que recaud ms de $10 millones de fondos privados para
completar mltiples estudios clnicos en fase II de la sustancia nueva. En la
bsqueda de esas inversiones, las empresas tienen su propio debido proceso,
dijo el doctor Hing C. Wong, gerente general de Altor, pero siempre desean ver lo
que piensan los NIH sobre el producto y la tecnologa. Realmente les gusta ese
tipo de validacin.
Ambos programas buscan aumentar la participacin de las pequeas empresas y
la comercializacin del sector privado de tecnologa creada por medio de
investigacin y desarrollo federal. El Programa SBIR ha tenido grandes avances al
enfrentar un importante dficit de financiamiento entre el fin de un subsidio y el
ciclo subsiguiente de financiamiento privado necesario para llevar un producto o
servicio hacia la comercializacin. Para cubrir este dficit, el original programa de
subvenciones Bridge Award del NCI est diseado especficamente para
promover las alianzas entre los beneficiarios de la segunda etapa del SBIR y los
inversionistas externos y aliados estratgicos. El Bridge Award ms que triplica la
cantidad de fondos disponibles para los solicitantes del SBIR y, con frecuencia, ha
resultado ser la entrada hacia el financiamiento privado.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Preparacin de una nueva generacin

para la investigacin del cncer
Los programas de capacitacin del NCI juntos abarcan la investigacin bsica la
teraputica de investigacin y los estudios demogrficos. Los NIH son, en muchos
aspectos, parecidos a una gran universidad dedicada a la investigacin. Con
frecuencia, sus investigadores son considerados como catedrticos, y muchos de
sus cientficos renen los requisitos para obtener un cargo en los programas de
intramuros de sus institutos. El Centro para la Investigacin del Cncer dirige el
programa ms grande, el cual, como parte del programa de investigacin de
intramuros del NCI, ofrece becas para la capacitacin en ciencias bsicas y
aplicadas, y en la clnica de la sede de los NIH. Cerca de 1 300 becarios se
inscriben en el programa cada ao.
Para los becarios clnicos, el Centro Clnico de los NIH rene, bajo un mismo
techo, el tratamiento de pacientes con la ciencia de laboratorio, una modalidad
nica para los investigadores que de ordinario no tienen la oportunidad de realizar
investigacin clnica y bsica en el mismo proyecto de investigacin. Adems de
proporcionar capacitacin de intramuros, el Centro de Capacitacin Oncolgica
(CCT) del NCI se dedica a desarrollar la capacidad de investigacin oncolgica en
las instituciones de todo el pas y a impulsar la prxima generacin de la fuerza
laboral en investigacin oncolgica, una fuerza laboral variada y multidisciplinaria.
El NCI patrocina una variedad de becas, Career Development Awards, Institutional
Training Awards, e Institutional Education Awards, para ayudar a cientficos y a
clnicos incipientes a convertirse en investigadores independientes y para motivar
a los cientficos con ms experiencia a ser tutores de sus colegas ms jvenes. Es
muy sabido tambin que el NCI trae a estudiantes a los laboratorios en la sede de
los NIH en Bethesda, Maryland. Cada verano, la sede se llena de nuevas caras
de estudiantes de grado y de posgrado distribuidos en laboratorios y clnicas.
Hace muchos aos, esta oportunidad se extendi para incluir a estudiantes
talentosos de escuelas secundarias.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Renovacin del sistema nacional de

estudios clnicos de cncer
Para que los nuevos conocimientos sobre la biologa del cncer de hoy en da
ofrezcan beneficios a los pacientes con cncer a gran escala, deben combinarse
con un sistema modernizado para llevar a cabo estudios clnicos de esta
enfermedad. Este sistema debe permitir a los investigadores clnicos de todo el
pas adquirir muestras de tumores y realizar pruebas genticas de cada paciente,
secuenciar el ADN de esas muestras en forma eficaz, administrar y asegurar
grandes cantidades de datos clnicos y genticos, e identificar subconjuntos de
pacientes con tumores que muestran cambios en vas moleculares especficas
(vas a las que se puede apuntar con una nueva generacin de terapias contra el
cncer). Y todo esto se debe realizar en uno por uno de los pacientes.
Como parte de su esfuerzo por transformar el sistema de estudios clnicos de
cncer, el NCI solicit al Instituto de Medicina (IOM) que revisara el Programa de
Grupos Cooperativos de Estudios Clnicos. Este programa consiste en una red
nacional de 14 000 investigadores organizados actualmente en nueve grupos
cooperativos de adultos y un grupo cooperativo peditrico, los cuales realizan
estudios clnicos de cncer a gran escala en 3100 centros de los EE.UU.
El informe del IOM, presentado en abril de 2014, destac que el sistema actual de
estudios, establecido hace cincuenta aos, no es eficiente, es difcil de manejar,
no cuenta con fondos suficientes y es excesivamente complejo. Entre una serie de
recomendaciones, el informe solicit que los grupos cooperativos de adultos ya
existentes se consoliden en un menor nmero de grupos con mayores
capacidades y la habilidad de funcionar en conjunto con otros grupos en una
forma ms integrada.
El NCI anunci su intencin de comenzar a consolidar los nueve grupos
cooperativos de adultos actuales en cuatro entidades de vanguardia que
disearn y realizarn estudios mejorados de tratamientos del cncer.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Tambin explorarn mtodos de prevencin y deteccin temprana del cncer y

estudiarn asuntos relacionados con la calidad de vida y la rehabilitacin durante y
despus del tratamiento. El nico grupo cooperativo peditrico fue creado tras
consolidar cuatro grupos cooperativos peditricos hace varios aos. Ese grupo no
se ver afectado por el esfuerzo actual de consolidacin.
El NCI tiene tambin la intencin de consolidar los nueve bancos existentes de
tumores en tres bancos para brindar a los investigadores un mejor acceso a un
recurso integrado de tejidos a nivel nacional. Actualmente, no se pueden utilizar de
manera ptima las muestras de tejido procedentes de los estudios prospectivos
respaldados por el NCI debido a la falta de un sistema nacional de tecnologa
informtica para localizar tejidos, la falta de procedimientos operativos y la falta de
un proceso transparente para dar prioridad a la distribucin de muestras a nivel
nacional.
La consolidacin del Programa de Grupos Cooperativos es el cambio ms reciente
de una serie de modificaciones que inici el NCI, a travs de su Divisin de
Tratamiento y Diagnstico del Cncer y del Centro Coordinador de Estudios
Clnicos, con el objetivo de revitalizar el sistema nacional de estudios clnicos de
cncer. Otros cambios transformadores presentados en los ltimos aos incluyen
aquellos detallados en un informe del grupo de trabajo, el cual se encuentra
disponible en http://ccct.cancer.gov/files/OEWG-Report.pdf
Reducir a la mitad el tiempo para iniciar nuevos estudios clnicos y dar por
terminados los estudios que no comenzaron dentro de los 18 a 24 meses de
haberse aprobado el concepto.
Renovar el proceso para priorizar grandes estudios de tratamiento en fase II y
fase III mediante la creacin de comits directivos especficos a la enfermedad y a
la modalidad.
Mejorar el uso y la eficacia del Consejo Central de Revisin Institucional (Central
Institutional Review Board) del NCI, el cual redujo el tiempo promedio de
aprobacin final de protocolos para estudios nacionales de 150 das en 2007 a 42
das en 2010.
Aumentar el reembolso a los centros donde se realizan los estudios clnicos.
La consolidacin de los grupos cooperativos tiene tambin como objetivo mejorar
la eficacia de los centros de operaciones y de administracin de datos, y facilitar la
capacitacin de los investigadores en la aplicacin de enfoques basados en el
aspecto molecular a estudios clnicos de gran escala. Adems, el NCI contempla
la idea de utilizar el Programa de Grupos Cooperativos como un medio para
preparar a la comunidad oncolgica, incluidos los mdicos urbanos, para la
presentacin masiva de las terapias basadas en ese aspecto molecular.

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Eplogo del director

Asum bajo juramento el cargo como nuevo
director del Instituto Nacional del Cncer hace
slo nueve meses. Esta es la primera vez que
tengo el privilegio de dar a conocer el orgullo
que siento por los logros de esta institucin y
la promesa de xitos futuros en su informe
anual de necesidades y de prioridades
presupuestarias.
Si bien soy nuevo en este puesto, no
desconozco las investigaciones sobre el
cncer ni el NCI. Me capacit en el rea
cientfica aqu hace ms de 40 aos; poco
tiempo despus comenc a trabajar en virus
que causan cncer y he recibido el respaldo
financiero del NCI durante toda mi carrera. En
el transcurso de esos aos, he sido testigo de
cambios profundos en lo que sabemos acerca
de la biologa del cncer.

Cuando comenc a estudiar los modelos animales del cncer a comienzos de la

dcada de los setenta, lo que se entenda colectivamente de los orgenes y la
evolucin de esta enfermedad era insignificante; en la actualidad, podemos
describir hasta el mnimo detalle de estos acontecimientos a nivel molecular. Esta
transformacin ha estado acompaada por mejoras graduales, y en ocasiones
espectaculares, en el control del cncer humano. En un creciente nmero de
cnceres, los nuevos conceptos acerca de la biologa del cncer generan cambios
beneficiosos en las formas como prevenimos, diagnosticamos y tratamos esta
enfermedad.
La importancia del NCI a lo largo de esta valiosa historia puede apreciarse mejor
al considerar la increble diversidad de enfoques que ha emprendido para controlar
el cncer; por medio de la investigacin bsica de clulas normales, de genes y de
protenas; por estudios de patognesis de las diversas formas de cncer; y
mediante esfuerzos para mejorar la prevencin, el diagnstico y el tratamiento del
cncer.
En la primera mitad de este informe, hemos intentado transmitir la profundidad de
estas iniciativas, al mismo tiempo que destacamos al menos tres ideas principales.
En primer lugar, el cncer constituye un complejo conjunto de enfermedades. No
se trata simplemente de una enfermedad que afecta a varios rganos del cuerpo;
se trata de diversos trastornos que exhiben algunos patrones en comn.
I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

Esto incluye mutaciones en muchos genes importantes; alteraciones en las

funciones esenciales de las clulas; y novedosas interacciones con el ambiente
celular en donde crecen los tumores.
En segundo lugar, los cnceres pueden controlarse de diferentes formas. Tal
como se refleja en su complejidad biolgica, los cnceres estimulan varias
estrategias para mejorar el control. Entre ellas se encuentra una variedad de
enfoques hacia la prevencin; mltiples mtodos para buscar los estadios iniciales
de carcinognesis, pruebas de diagnstico ms precisas; y mejores terapias. Los
tratamientos mejorados se basan en el conocimiento de cambios genticos
especficos en las clulas cancerosas, de las funciones del sistema inmunitario, de
las susceptibilidades de las clulas cancerosas a diversos frmacos y a la
radioterapia, y en un entendimiento de los sntomas y las complicaciones de estas
enfermedades.
En tercer lugar, los avances contra el cncer que ofrecen beneficios para las
personas dependen de muchos tipos de ciencia. El progreso en el control del
cncer ha exigido nuevos conocimientos de los muchos campos de investigacin
que respalda el NCI: biologa molecular y celular, gentica, virologa, inmunologa
y qumica; de los modelos animales de cncer; del comportamiento y biologa de
los seres humanos; y de muchos otros campos. En conclusin, el cncer
representa uno de los mayores desafos a la solidez de la ciencia mdica
moderna.
Mis colegas y yo hemos decidido ilustrar estas ideas, y la complejidad que stas
implican, mediante la descripcin del progreso reciente logrado, elegidos de un
modo un tanto arbitrario de un repertorio mucho ms extenso de xitos.
Reconocemos que ninguna de estas historias ha terminado; en todas las
situaciones, an tenemos mucho por hacer. Pero cada narracin revela un camino
prometedor para seguir progresando.
Los hombres y las mujeres que han alcanzado estos logros con xito y que estn
preparados para continuar amplindolos son nuestro recurso ms valioso. Con los
fondos adicionales que se solicitan aqu, se podr dar rienda suelta a sus
ambiciones y talentos y garantizar que el NCI podr aprovechar al mximo las
oportunidades creadas por su extraordinaria historia.

Dr. Harold Varmus

Director del Instituto Nacional del Cncer

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER

I N S T ITUT O NACION AL D EL CNCER