FISIOPATOLOGA DE LA NEFROPATA DIABTICA

La presencia de hiperglucemia crnica es el hecho

determinante en la etiopatogenia y la fisiopatologa
de la nefropata diabtica (ND). A pesar de ello,
todava no conocemos completamente los
mecanismos ntimos responsables del desarrollo de
la lesin renal por la hiperglucemia, aunque s
sabemos que existen diversos procesos que
participan en la patognesis de la ND desde las fases
iniciales, con cambios funcionales y estructurales
tempranos que posteriormente conducirn a
modificaciones hemodinmicas y a la estimulacin
de procesos de proliferacin e hipertrofia celulares,
hasta el establecimiento definitivo de las
alteraciones renales que caracterizan los estadios
avanzados de la ND (tabla 1)

Va enzimtica del sorbitol:

Esta va enzimtica tiene como primera enzima la aldosa-reductasa (AR), presente en diferentes rganos y
tejidos, como el ojo, el rin y los nervios perifricos, que es responsable de la reduccin irreversible de la
glucosa en sorbitol. Esta va, que se encuentra usualmente inactiva, en presencia de hiperglucemia y al
aumentar los niveles de glucosa intracelular, se activa con la produccin creciente de sorbitol, de modo que se
inicia su propio proceso metablico que interfiere con la va glucoltica normal. La activacin de la AR produce
dao celular per se y, adems, incrementa el dao producido por otros mecanismos, como la activacin de la
protena quinasa C (PKC) y la glucosilacin proteica.
El sorbitol, que difunde difcilmente a travs de las membranas celulares, produce un aumento del estrs
osmtico intracelular, con el potencial dao tisular por edema celular. Adems, se ha sugerido que la oxidacin
del sorbitol conduce, por una parte, a un aumento en la formacin de metilglioxal, un precursor de los
productos avanzados de la glucosilacin (AGE) que activa la PKC, mientras que, por otra parte, resulta en un
aumento de los niveles de NADH (nicotinamida adenn dinucletido reducido), que favorece la sntesis de
diacilglicerol (DAG), lo que ocurre en el dao renal y retiniano pero no en el neuronal. Finalmente, existe una
reduccin de NADPH, lo cual favorece el estrs oxidativo, acelera los procesos de glucosilacin y aumenta la
actividad de la va de las pentosas, y resulta a su vez en la activacin de la PKC.
Protena quinasa C:
Esta enzima fosforila diversas protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares y participa en
la regulacin de diversas funciones vasculares, como la contractilidad, la proliferacin celular y la
permeabilidad vascular. Las alteraciones atribuidas a la activacin de la PKC son variadas y dependen de la
funcin de esta enzima en las vas de transduccin de seales y en su participacin en la regulacin de la

expresin de diversos genes, incluidos fibronectina, colgeno tipo IV, inhibidor del activador del plasmingeno1 y factor de crecimiento transformante-b (TGF-b) y su receptor. En el contexto de la ND, la isoforma PKC-b2 es
la de mayor inters, dado que en el medio hiperglucmico aumenta su actividad en las clulas endoteliales,
proceso mediado por el aumento en la sntesis de DAG. La PKC-b2 tambin activa la fosfolipasa A2 y aumenta
la produccin de prostaglandina PGE2 y de tromboxano-A2, factores que alteran la permeabilidad endotelial y
la respuesta a la angiotensina II (AII) en el msculo liso vascular, fenmenos trascendentes en la gnesis del
dao renal en la diabetes mellitus (DM).
Productos avanzados de la glucosilacin:
La formacin de AGE se produce por reordenamientos moleculares subsiguientes a la unin de azcares
reductores como la glucosa con diversas molculas como protenas. La formacin de estos productos aumenta
en una proporcin mayor a la esperable en funcin de los niveles de glucemia, lo que sugiere que incluso
elevaciones moderadas resultaran en la acumulacin sustancial de AGE. Las protenas modificadas por los AGE
pueden encontrarse en diferentes niveles, como el plasma, el compartimento intracelular y en la matriz
extracelular; especialmente en la pared arterial, el mesangio, las membranas basales glomerulares, los
capilares sanguneos, la vasculatura retiniana, el cristalino, el perineurum y las fibras nerviosas.
La afectacin derivada de los AGE se produce por la alteracin de la estructura y la funcin de las protenas a
las que se unen los azcares, pero tambin se debe a la unin a receptores especficos que se expresan en
diferentes localizaciones, como en podocitos, clulas endoteliales y musculares lisas, clulas mesangiales y
clulas epiteliales tubulares. La unin a estos receptores resulta en la generacin de especies reactivas de
oxgeno, la activacin de factores de transcripcin como el factor nuclear kappa B, la liberacin de citocinas
inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) o la interleucina (IL)-1 y 6, la expresin de molculas
de adhesin y factores de crecimiento, como el TGF-b o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), y la
proliferacin de diversas clulas, como macrfagos, clulas endoteliales y clulas del msculo liso arterial.
Estrs oxidativo:
La situacin en la que existe un exceso de molculas altamente reactivas con capacidad oxidante se denomina
estrs oxidativo. La hiperglucemia es una situacin inductora de estrs oxidativo a travs de diferentes
mecanismos, como las alteraciones del metabolismo mitocondrial o la estimulacin de la va de la NADPH
oxidasa. Por otra parte, la elevada actividad metablica del rin determina la generacin de una importante
cantidad de estas molculas, entre las que destacan las especies reactivas de oxgeno (ROS), como el perxido
de hidrgeno y el anin superxido. Esta situacin se ha relacionado con fenmenos de peroxidacin lipdica,
oxidacin de protenas, dao de cidos nucleicos, induccin de factores de transcripcin, estimulacin de la
hipertrofia y proliferacin celular, e induccin de apoptosis.
En la ND se ha demostrado una relacin directa entre la gravedad de la lesin renal y el grado de estrs
oxidativo. As, el dao oxidativo del ADN en pacientes con ND establecida es mayor que el observado en
pacientes con microalbuminuria, mientras que los niveles de peroxidacin lipdica es mayor en aquellos
individuos con un incremento en la excrecin urinaria de albmina (EUA) respecto a los normoalbuminricos.
Por otra parte, se ha constatado la presencia de productos de glucooxidacin y lipooxidacin en la matriz
mesangial y en las lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabticos. Finalmente, en pacientes con ND
se ha evidenciado una reduccin de la actividad enzimtica de superxido dismutasa, uno de los principales
sistemas de defensa antioxidante.

Factores de crecimiento
-

Factor de crecimiento transformante- El TGF-b es uno de los factores biolgicos con mayor capacidad
de generacin de fibrosis. El papel patognico de este factor en la ND se fundamenta en la induccin y
el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias a su efecto regulador sobre la proliferacin celular,
as como sobre la sntesis y la degradacin de la matriz extracelular. En situacin de hiperglucemia
mantenida, la hiperinsulinemia y la activacin de diferentes vas metablicas son potenciales
inductores de la sobreexpresin de TGF-b, que inicia los fenmenos moleculares que conducirn a la
fibrosis intersticial y la esclerosis glomerular.
Factor de crecimiento del endotelio vascular El VEGF es un potente mediador angiognico, cuya
funcin principal es la de mantener la integridad y la viabilidad del endotelio. Los cambios en la tensin
de oxgeno, a travs de la induccin del factor inducido por hipoxia 1, son el mecanismo esencial en la
regulacin transcripcional del VEGF. En el contexto de la DM, diversos elementos, como los AGE, el
factor de crecimiento similar a la insulina, el TGF-b, la IL-1 y la IL-6, representan un estmulo para la
produccin de VEGF. Estudios en biopsias renales de pacientes con ND han demostrado que en las
reas de glomeruloesclerosis existe una disminucin de las clulas que expresan VEGF. Sin embargo, el
dao en las clulas del epitelio visceral va a producir un aumento de la expresin de VEGF local, con el
consiguiente aumento de la permeabilidad vascular y una alteracin del funcionamiento de la clula
endotelial.
Factor de crecimiento del tejido conectivo El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) participa
en la regulacin de procesos de adhesin, migracin, mitognesis, diferenciacin y supervivencia
celular. Este factor acta como mediador de muchos de los efectos del TGF-b, como por ejemplo la
induccin de la sntesis de matriz extracelular. El CTGF favorece el dao glomerular a travs de un
aumento en la produccin de protenas de la matriz extracelular y de la induccin de cambios en la
estructura del citoesqueleto. La atenuacin de la expresin del CTGF se asocia en modelos animales a
una reduccin de la expansin de la matriz mesangial y de la glomeruloesclerosis y la fibrosis
intersticial.

Sistema renina-angiotensina El sistema renina-angiotensina es, posiblemente, el sistema biolgico ms

importante en la patogenia y la fisiopatologa de la ND. La AII es el principal efector de este sistema. Su accin
produce un efecto vasoconstrictor predominante sobre las arteriolas eferentes glomerulares, as como un
aumento de la presin intraglomerular y de la presin de filtracin. Adems de estas acciones hemodinmicas,
la AII posee efectos no hemodinmicos, y favorece el crecimiento y la proliferacin celular, la inflamacin y la
fibrosis. Las acciones de la AII se producen a travs de la unin a sus receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La
activacin del receptor AT1 es la que media los efectos deletreos, como son la vasoconstriccin y las acciones
proinflamatorias, proliferativas y profibrticas. Finalmente, la AII estimula la produccin de aldosterona, la cual
contribuye a los efectos deletreos sobre el rin en el paciente diabtico.
Inflamacin Son diversos los mecanismos fisiopatolgicos relacionados con la inflamacin que intervienen en
la patogenia de la ND. Se ha descrito la relacin independiente entre la protena C reactiva (PCR) y la
albuminuria en los pacientes diabticos, as como el hecho de que el aumento de la EUA est significativa e
independientemente asociado a los niveles de parmetros inflamatorios. Dentro de las molculas que
participan en este escenario, destacan las citocinas inflamatorias como elementos determinantes del dao
renal en la ND.

Modelos experimentales de ND han demostrado un aumento en la expresin renal de IL-1 que se ha asociado
con un incremento en la expresin y sntesis de factores quimiotcticos y molculas de adhesin en las clulas
endoteliales y mesangiales, as como con alteraciones hemodinmicas intraglomerulares, disregulacin en la
sntesis de cido hialurnico en las clulas epiteliales tubulares y aumento de la permeabilidad endotelial. La IL6 se ha relacionado con alteraciones en la permeabilidad endotelial, proliferacin de las clulas mesangiales y
aumento de la expresin de fibronectina. La expresin renal de IL-6 se relaciona de forma directa con la
hipertrofia renal y con la gravedad del dao glomerular y de las alteraciones estructurales en la ND. Respecto a
la IL-18, se ha relacionado con el incremento de albuminuria y con los cambios en este parmetro durante la
evolucin de la nefropata, lo que sugiere que los niveles elevados de esta citocina pueden ser un predictor de
disfuncin renal temprana en pacientes diabticos normoalbuminricos. Finalmente, el TNF-a tiene actividades
biolgicas potencialmente implicadas en el dao renal del paciente diabtico: citotoxicidad directa sobre las
clulas renales, induccin de apoptosis, alteracin en la hemodinmica intrarrenal, aumento de la
permeabilidad endotelial o induccin de estrs oxidativo. En modelos experimentales de DM, los niveles
renales de TNF-a se encuentran aumentados, lo que se relaciona con la hipertrofia renal y la hiperfiltracin,
alteraciones iniciales en el desarrollo de la ND. Asimismo, los niveles de expresin y la excrecin urinaria de
TNF-a se asocian con la EUA, con un incremento significativo de los niveles de esta citocina en la orina y en el
fluido intersticial renal que precede al aumento de la EUA. Finalmente, el TNF-a se relaciona de forma directa e
independiente con marcadores de dao glomerular y tbulo-intersticial.

BIBLIOGRAFA
Jos Luis Grriz Teruel. Epidemiologa, patogenia, factores de progresin y deteccin de la nefropata diabtica.
Edicin del Grupo Editorial Nefrologa de la Sociedad Espaola de Nefrologa. 2012
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