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PROFESOR PATROCINANTE
____________________________________
Ana Andrea Alfaro rdenes.
PROFESOR COPATROCINANTE
____________________________________
Javier Enrique Ojeda Oyarzn.
PROFESORES CALIFICADORES
____________________________________
Marcelo Alejandro Gmez Jaramillo.
____________________________________
Luis Marcelo Mieres Lastra.
NDICE
Captulos
Pgina
1. RESUMEN
2. SUMMARY
3. INTRODUCCIN .
4. MATERIAL Y MTODOS
5. RESULTADOS Y DISCUSIN .
6. REFERENCIAS
20
7. ANEXOS
23
8. AGRADECIMIENTOS ..
28
1
1. RESUMEN
En la prctica veterinaria, el diagnstico correcto de una patologa por parte del clnico
puede jugar un papel clave en la supervivencia del paciente. En el campo de la oncologa
veterinaria, el adenoma y adenocarcinoma de las glndulas hepatoides circumanales son
macroscpicamente indistinguibles, por lo que requiere el uso de un examen diagnstico
complementario.
El objetivo de sta revisin es recopilar, ordenar y seleccionar la informacin cientfica
sobre las tcnicas y avances en el diagnstico y tratamiento de los adenomas y adenocarcinomas
de las glndulas hepatoides circumanales caninos, con el fin de crear una base de datos para
estudios futuros. Los temas incluidos en esta revisin son la informacin general de las glndulas
hepatoides circumanales y aquellos orientados al diagnstico y tratamiento de los adenomas y
adenocarcinomas de estas glndulas.
El adenoma de las glndulas hepatoides circumanales corresponde a una neoplasia de
caractersticas benignas, que afecta en su mayora a caninos domsticos de edad avanzada y
enteros. La raza Cocker Spaniel es la de mayor prevalencia. El diagnstico se realiza en base a la
citologa e histopatologa, aunque existen una serie de avances en mtodos diagnsticos que
pueden ser de utilidad. El tratamiento es la castracin en el caso de los machos enteros, debido a
la dependencia andrognica del tumor, y la remocin quirrgica en hembras enteras, machos y
hembras castradas.
El adenocarcinoma de las glndulas hepatoides circumanales corresponde a una neoplasia
maligna, afecta a un rango etario amplio con un pick de incidencia de 8 a 12 aos. Generalmente
las masas son de mayor tamao que los adenomas, pueden estar ulceradas y la metstasis es
frecuente. El diagnstico definitivo se realiza mediante citologa e histopatologa aunque tambin
puede complementarse con otras tcnicas de diagnstico como deteccin de anticuerpos,
conexinas, entre otras. La eleccin entre un tratamiento farmacolgico o quirrgico de un
adenocarcinoma hepatoide, depender del grado de avance de la neoplasia, de la presencia de
metstasis, el grado de infiltracin y adherencias en los tejidos circundantes.
Los resultados de sta revisin indican que los adenomas de las glndulas hepatoides
circumanales son la causa ms comn de tumores de la regin perianal en caninos domsticos.
Citologa e histopatologa son las tcnicas recomendadas para el diagnstico y diferenciacin de
los tumores de la glndula hepatoide circumanal. El tratamiento ser la castracin quirrgica o
criociruga en el caso de adenomas y, en el caso de adenocarcinomas, depender del grado de
metstasis del paciente y si existe o no infiltracin a otros tejidos.
2
2. SUMMARY
3
3. INTRODUCCIN
4
corresponde al histiocitoma con un 26,22%. Pakhrin y col (2007) y Villamil y col (2011) coinciden
en que el tumor ms prevalente corresponde al lipoma con porcentajes de 26,40% y 27,44%
respectivamente. En Chile, Araya (2012) establece que, de acuerdo a las atenciones realizadas en el
Departamento de Ciencias Clnicas de la Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias de la
Universidad de Chile, el tumor ms prevalente es el tumor venreo transmisible (TVT) con un
60,90%. El resto de los porcentajes de tumores cutneos en caninos se detalla en el anexo 2.
Porcentaje de presentacin
70
60
50
40
30
20
10
0
Dobson y col (2002)
Pakhrin y col (2007)
Villamil y col (2011)
Araya (2012)
Lipoma
22,04
26,40
27,44
1,01
Histiocitoma
26,22
17,39
4,83
0,90
Adenoma
10,64
20,89
14,08
4,49
Mastocitoma
8,76
20,50
10,98
2,25
TVT
0,00
1,24
0,00
60,90
5
3.2.3. Glndulas hepatoides circumanales: localizadas alrededor del ano y en la zona cutnea
principalmente, se encuentran tambin dispersas en reas como prepucio, cola, miembros plvicos
y tronco, pueden alcanzar un radio de cuatro centmetros y un espesor de ocho milmetros (Isitor
y Weinman 1979). Tambin se encuentran en la pared del saco anal y pueden extenderse
perifricamente a una corta distancia bajo la piel (Turek y Withrow 2007). Respecto al tipo de
glndula, varios son los autores que la describen. La glndula hepatoide circumanal es una
estructura bipartita consistente en una porcin superficial sebcea y una profunda no sebcea, en
donde las clulas hepatoides vacuoladas slo se encuentran en las glndulas hepatoides
circumanales de recin nacidos y cachorros jvenes, adems de sealar que stos, an no tienen
ductos en las glndulas (Evans 1993). Otro autor comparte la afirmacin de Evans, pero agrega
que las glndulas hepatoides circumanales tienen una funcin principalmente endocrina (Dyce y
col 2003), sin embargo, lo anterior es rebatido por autores que aseguran que la secrecin de la
glndula hepatoide circumanal es de tipo proteica y que esta es secretada va merocrina, iniciando
su trayecto desde las clulas hepatoides hacia la abertura de los tbulos intercelulares, pasando
luego a los conductos eferentes paralelos a las fibras del esfnter anal externo, penetrando de esta
forma en los canales pilosos y desde all es excretada hacia la superficie de la piel. Adems stos
ltimos, le agregan una funcin ligada principalmente la produccin de feromonas en caninos
(Shabadash y Zelikina 2002).
3.3. OBJETIVO GENERAL.
Recopilar, clasificar y seleccionar informacin cientfica referida a las caractersticas
clnicas, tcnicas nuevas y convencionales de diagnstico y tratamiento de los adenomas y
adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales del canino.
6
4. MATERIAL Y MTODOS
Diagnosis.
Tumors.
Incidence.
Prevalence
Los criterios de seleccin, inclusin y exclusin seguidos para considerar evaluables los
artculos y textos cientficos disponibles fueron:
Los artculos obtenidos fueron clasificados y almacenados en carpetas con nombres que
representan una temtica principal en la revisin, elaborando de este modo una base de datos
computacional personal. Para esto se utiliz el programa gestor de bases de datos Mendeley
Desktop versin 1.5.2.
8
4.3. PRESENTACIN DE LOS RESULTADOS.
Los resultados obtenidos se presentarn en una tabla, en la cual se clasifica el material
bibliogrfico utilizado (revistas, libros, anales de congreso y memorias de ttulo), segn la temtica
abordada en cada una de las referencias. Las temticas segn las cuales se clasifica el material
bibliogrfico corresponde a:
9
5. RESULTADOS Y DISCUSIN
Revistas
cientficas
Libros
Congresos
Memoria
Total
de ttulo
23
13
43
17
32
17
32
12
31
40
11
100
38
26
170
10
seleccionados representando un 15% de las referencias. Dos publicaciones de congresos
representaron un 5% y slo una memoria de ttulo fue utilizada (3%).
5.1. CARACTERSTICAS CLNICAS DE LOS TUMORES DE LAS GLNDULAS
HEPATOIDES CIRCUMANALES.
5.1.1. Adenoma de las glndulas hepatoides circumanales.
5.1.1.1. Signos clnicos: La aparicin de estos tumores conlleva algunos signos que pueden ser
descubiertos por los responsables del cuidado de los animales, por ejemplo, es factible que un
cuidador cercano a una mascota como su dueo, descubra un tumor mientras examina o acicala a
su animal, en trminos generales se estima que alrededor del 39% de los tumores primarios son un
hallazgo accidental durante el examen fsico en la consulta clnica. Este tipo de tumores tienden a
presentar un crecimiento lento durante semanas, meses e incluso aos, presentndose como una o
varias masas que no son dolorosas y generalmente asintomticas (Berrocal y col 1989, Tozon y col
2005, Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009, Tozon y col 2010). Estas masas pueden ser
nicas, mltiples o difusas y la mayora de los tumores se producen en el rea de la piel sin pelo
alrededor del ano, en la dermis perianal, aunque tambin pueden extenderse a las regiones con
pelo y/o desarrollarse tanto en el prepucio, escroto, cola, regin inguinal, muslos y zona
lumbosacra dorsal, regiones en donde se produce alopecia a medida que el tumor se extiende a
estas regiones (Goldschmidt y Mcmanus 2000a, Turek y Withrow 2007).
Los adenomas tienden a estar bien circunscritos, ser indoloros, relativamente firmes y
moverse libremente provocando una respuesta inflamatoria mnima. Estas lesiones pueden llegar
a ulcerarse principalmente por el excesivo lamido de la zona perianal u otro tipo de
autotraumatismo que provoca una irritacin excesiva e incluso sangrado e infeccin secundaria
(Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009) Sin embargo, rara vez provocan adherencias o se fijan
a estructuras ms profundas (Tozon y col 2005, Tozon y col 2010). Por lo general los adenomas
miden en promedio de 0,5 a 3 centmetros de dimetro elevndose desde el perineo. Los tumores
ms pequeos de las glndulas (<1 centmetro), son por lo general neoplasias de tipo esfrico u
ovoidales y tienden a ser multinodulares y ulceradas a medida que se hacen ms grandes ( 10
centmetros) (Turek y Withrow 2007).
5.1.1.2. Incidencia, edad, raza y sexo: Los adenomas de las glndulas hepatoides circumanales
representan la mayora de los tumores hepatoides circumanales caninos segn el 100% de los
autores que mencionan esta caracterstica en sus estudios y ubican a los adenomas dentro de las
tres primeras causas de neoplasias en caninos. El desarrollo de este tipo de tumores est ligado a
la dependencia de hormonas sexuales, donde 12 autores coinciden en que el crecimiento del
tumor es estimulado por hormonas andrognicas (anexos 2 y 3). El pick de incidencia del tumor
se desarrolla mayormente en animales viejos segn el 100% de los autores consultados y solo dos
hacen referencia a un rango etario, ubicndolo entre 8 y 13 aos de edad (Goldschmidt y
Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007). Respecto a la predisposicin por raza, el 100% de los
autores mencionan al Cocker Spaniel como la raza de mayor prevalencia, el Samoyedo y Beagle
son mencionados por un 80% de los autores, Husky Siberiano, mestizos, Bulldog, Brittani, cruzas
de Cocker con Poodle, Lhasa Apso, Pequins y Shih Tzu por el 40% de los autores que
consideran a estas razas como predisponentes a producir adenomas de las glndulas hepatoides
11
circumanales. Respecto a aquellas razas con menor probabilidad de presentar adenomas
hepatoides circumanales, solo existen dos publicaciones encontradas en donde se hace referencia
a esta caracterstica, las que corresponden al mismo autor.
La localizacin de los adenomas de las glndulas hepatoides circumanales variar de
acuerdo a lo expresado en el cuadro 2. De la literatura consultada un autor menciona al perineo y
cola como los sitios de presentacin anatmica ms frecuentes (Klassen 2002), as mismo, otro
autor considera al perineo como sitio de mayor presentacin (Martins y col 2008).
Cuadro 2: Porcentaje de presentacin de adenomas hepatoides circumanales en caninos
domsticos segn localizacin (n=3.520). Adaptado de Goldschmidt y Macmanus (2000a).
Sitio anatmico
Perineo
Cola
Mltiple
Abdomen
Dorso posterior
Miembro posterior
Total
Porcentaje
85,30
7,10
3,60
3,10
0,80
0,10
100
Respecto a la predisposicin por sexo, todos los autores coinciden en que la mayor
presentacin de los adenomas de las glndulas hepatoides circumanales, ocurre en machos y la
gran mayora coincide en que es ms prevalente en machos enteros que castrados. En relacin a
las hembras, solo dos autores hacen referencias a hembras castradas en donde los porcentajes de
presentacin duplican a los de las hembras enteras (cuadro 3).
Cuadro 3: Presentacin de adenomas hepatoides circumanales en caninos por sexo (n=6.817).
Adaptado de Goldschmidt y Mcmanus (2000a)*.
Sexo
Machos
45,00%
72,80%
Hembras
55,00%
27,20%
Estatus
Enteros
28,10%
Castrados
16,90%
Enteras
23,90%
Castradas
31,10%
Porcentaje
52,80
20,00
8,70
18,50
*en azul, la distribucin normal por sexo de los caninos y en rojo la distribucin segn
sexo y estatus de los adenomas hepatoides circumanales en cnidos afectados.
12
producto de una metstasis a los ndulos linfticos y estn relacionados al tamao de la masa
(Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009). En machos castrados con tumores nuevos o
recurrentes, se debe sospechar de una enfermedad maligna ms que benigna, ya que los
adenocarcinomas no son dependientes de hormonas segn el 58% de los autores de esta revisin
(anexo 3).
Los adenocarcinomas hepatoides circumanales generalmente se asocian con un bajo
porcentaje de metstasis en el primer diagnstico y se ha sugerido que esta es ms probable
durante el curso de la enfermedad (Vail y col 1990). Segn los autores consultados, el 100%
considera que para los adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales existe
metstasis. Respecto al sitio de presentacin, un 50% coincide en que los ndulos linfticos
regionales son los ms afectados (sacrales y sublumbares) y slo uno de ellos agrega a los
hipogstricos e iliacos dentro de esta categora. Un 20% establece que las metstasis pueden
afectar a rganos como pulmones, hgado, bazo y riones (anexo 4).
5.1.2.2. Incidencia, edad, raza y sexo: el adenocarcinoma hepatoide circumanal se presenta con
mucha menos frecuencia que los adenomas hepatoides circumanal y representa en promedio un
8% con un rango que vara desde un 3% a un 21% segn los autores que informan porcentajes de
prevalencia. Todos los autores coinciden, en que la frecuencia de presentacin es baja para este
tipo de neoplasia (anexo 5). Un 58% de los autores mencionan en sus trabajos que el
adenocarcinoma de las glndulas hepatoides circumanales no tiene dependencia andrognica. Con
respecto a la edad de presentacin este tumor, mencionan los distintos autores que es ms
frecuente de encontrar este tipo de tumores en animales viejos y slo el primer autor menciona
que el rango etario est comprendido entre 4 y 15 aos de edad con un pick de incidencia entre
los 8 a 12 aos de edad (Goldschmidt y Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007 y Simeonov y
Simeonova 2008).
Respecto a la predisposicin por raza, de los autores que hacen mencin a sta
caracterstica, el Husky Siberiano, mestizos, Samoyedo y Shih Tzu tienen la mayor probabilidad de
presentar adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales. Para el caso de los sitios de
presentacin anatmica de adenocarcinomas perianales, un autor menciona el perineo, cola,
regin caudal del flanco y zona del cuello (Klassen 2002). Por otro lado, lo propuesto por
Goldschmidt y Mcmanus (2000b) se detalla en el cuadro 4.
Cuadro 4: Sitios de presentacin de adenocarcinomas hepatoides circumanales en caninos
(n=291) segn Goldschmidt y Mcmanus (2000b).
Sitio anatmico
Perineo
Cola
Mltiple
Abdomen
Dorso posterior
Miembro posterior
Total
Porcentaje
83,3
7,9
4,8
2,7
1,0
0,3
100
13
Respecto a la predisposicin por sexo (anexo 6), el 100% de los autores que mencionan
esta caracterstica coinciden en que afectan mayormente a machos. Un 62,5% menciona que es
ms prevalente en machos enteros y castrados. En relacin a la prevalencia en hembras, solo un
autor menciona la presencia de tumores en ste gnero (Alleman 2008).
5.2. MTODOS DIAGNSTICOS DE LOS TUMORES DE LAS GLNDULAS
HEPATOIDES CIRCUMANALES.
Desde el punto de vista clnico, la correcta diferenciacin entre un adenoma y un
adenocarcinoma es importante para la sobrevida del paciente debido a la malignidad existente
entre cada tipo de tumor (Turek y Withrow 2007).
Un 62% de los autores considera la histologa como el mtodo diagnstico que permite
diferenciar entre un adenoma y adenocarcinoma hepatoide circumanal. Un 46% de los autores
considera la citologa como mtodo diagnstico y un 23% de los autores es contrario a esta ltima
tcnica o la considera insuficiente para la correcta diferenciacin. Solo tres autores consideran la
signologa clnica del paciente de utilidad para el diagnstico de adenomas y adenocarcinomas
hepatoides circumanales. stos y otros mtodos diagnsticos se detallan a continuacin.
5.2.1. Hallazgos citolgicos.
Las clulas de las glndulas hepatoides circumanales observadas al microscopio de luz,
tienen abundante citoplasma, el que es ligeramente basfilo de color gris, ligeramente moteado y
que debido a su forma polidrica, se asemejan a los hepatocitos (Alleman 2008). El ncleo est
situado en el centro y puede tener cromatina sin cohesin y un nuclolo pequeo, con una
relacin ncleo:citoplasma (N:C) baja. Las clulas, por su parte, pueden estar presentes
individualmente y presentar un tamao variable, as como tambin estar presente en pequeos
cmulos de clulas condensadas en los aspirados (Klassen 2002). Las clulas de reserva, llamadas
as por un nmero variable de una segunda poblacin de clulas epiteliales ms pequeas con una
relacin N:C mucho mayor, se encuentran a menudo en la periferia de los grupos y tienen ncleos
ovales o elpticos y menos citoplasma. Puede observarse inflamacin en grados variables,
incluyendo la presencia de neutrfilos, macrfagos y linfocitos. Los macrfagos pueden contener
restos celulares y/o hemosiderina. En un aspirado de un tumor, el nmero de clulas epiteliales y
clulas de reserva va a variar tanto en el tumor en s como en el aspirado de ste (Klassen 2002,
Goldschmidt y Hendrick 2002).
Dos son las posturas que proponen los autores respecto al uso de la citologa para el
diagnstico de los adenomas y adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales.
Algunos autores coinciden en que es difcil realizar un diagnstico sobre la base de las
caractersticas citolgicas, debido a que si la mayor parte de un tumor es benigno, las zonas
atpicas no se muestran durante la aspiracin, pronosticando as un falso negativo. Adems, si
existe inflamacin importante y atipia epitelial leve, puede considerarse como una respuesta
inflamatoria secundaria y no necesariamente un comportamiento biolgico ms agresivo (Klassen
2002, Goldschmidt y Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007, Alleman 2008 y MacNeill 2011).
Uno de los autores, propone que el diagnstico basado en la morfologa celular y la obtencin de
la muestra de una masa alrededor del ano, permite un diagnstico consistente y correcto (Klassen
14
2002). Tres autores (Alleman 2008, MacNeill 2011 y Tvedten 2012) mencionan que el diagnstico
por citologa no ofrece mayores alternativas aparte de la evaluacin de parmetros como relacin
ncleo-citoplasma, el grado de diferenciacin de los adenocarcinomas de la glndula hepatoide
circumanal, la atipia nuclear, actividad mittica aumentada y mltiples nuclolos de irregulares
formas y tamaos, as como el aumento de los espacios pericromatnicos. Tvedten (2012)
menciona finalmente que el diagnstico citolgico no debe incluir una conclusin de adenoma en
comparacin con el carcinoma de las glndulas hepatoides circumanales.
Un autor de sta revisin, propone el uso de la citologa como un mtodo diagnstico
efectivo, utilizando para esto la morfometra nuclear asistida por computadora, en donde existen
ciertas ventajas, ya que las mediciones son objetivas y reproducibles, las diferencias que no son
obvias para el ojo humano pueden ser detectadas, la informacin obtenida es adecuada para la
evaluacin estadstica y finalmente el nivel de probabilidad de una clasificacin basada en los
datos cuantitativos se puede calcular. Estos enfoques son claramente dirigidos a la clasificacin y
principalmente a una estadificacin de la enfermedad, sin embargo, debido a la precisin de esta
tcnica puede ser utilizada adems para el pronstico de diversos tipos de tumores, as como
tambin en el estado preoperatorio del paciente. Estos mismos autores demostraron que el
tamao de los ncleos de las clulas neoplsicas aspiradas de caninos con adenocarcinomas
hepatoides circumanales se correlaciona con la presencia de metstasis del ndulo linftico del
tumor, lo que ayudara a un mejor pronstico de la enfermedad (Simeonov y Simeonova 2008).
5.2.2. Hallazgos imagenolgicos.
A pesar de que la metstasis a distancia es poco comn, las radiografas de trax para evaluar
la metstasis pulmonar se recomienda siempre y cuando el diagnstico definitivo se realice
mediante biopsia por aspiracin con aguja fina y posterior histopatologa La evaluacin del
tamao de los ndulos linfticos regionales se indica solamente si se sospecha de adenocarcinoma
hepatoide circumanal sobre la base de los antecedentes previos (ejemplo, macho castrado),
recurrencia de la enfermedad o las caractersticas encontradas por el clnico en el examen fsico
(Turek y Withrow 2007). La evaluacin ecogrfica, segn Llabrs-Daz (2004), es una herramienta
que puede evaluar los ndulos linfticos plvicos y sublumbares en una escala superior en
comparacin con una radiografa simple, la cual puede sobre o subestimar el tamao del ndulo
linftico. La tomografa computarizada puede dar una evaluacin ms completa de la presencia de
masas al interior del abdomen. En raros casos, la metstasis pulmonar puede estar presente sin
enfermedad obvia de los ndulos linfticos regionales, particularmente los sublumbares e iliacos
(Llabrs-Daz 2004, Turek y Withrow 2007).
5.2.3. Hallazgos histopatolgicos.
Una biopsia de tejido es necesaria para hacer la distincin en la mayora de los casos y los
hallazgos histolgicos ms importantes que apoyan el diagnstico de adenocarcinoma de las
glndulas hepatoides circumanales es la invasin de clulas tumorales alrededor de los tejidos
(Goldschmidt y Hendrick 2002). Otro autor agrega adems, que una disposicin desordenada de
las clulas, incremento del pleomorfismo nuclear y un nmero elevado de figuras mitticas
tambin ayudan al diagnstico de malignidad (Berrocal y col 1989).
Para el correcto diagnstico histolgico de un tumor de las glndulas hepatoides
circumanales se utilizan comnmente dos clasificaciones; la primera de ellas corresponde a la de
15
Berrocal y col (1989), en donde la clasificacin histomorfolgica tiene especial nfasis en las
diferencias entre morfologa y crecimiento biolgico, adems de discutir la morfologa en relacin
a la histognesis del tumor. La segunda es la propuesta por Goldschmidt y col (1998), quien
clasifica a los tumores de las glndulas hepatoides circumanales en tres grupos (adenoma,
epitelioma y carcinoma) La correspondencia entre ambos autores se compara en el cuadro 5:
Cuadro 5: Correspondencia entre las dos clasificaciones ms utilizadas de los tumores de las
glndulas hepatoides circumanales. Adaptado de Martins y col (2008).
Clasificacin de Berrocal y col (1989)
Adenoma grupo I
Adenoma grupo II - moderadamente
diferenciado
Adenoma grupo III - pobremente diferenciado
Carcinoma grupo II
16
5.2.4. Avances en mtodos diagnsticos.
5.2.4.1. Mtodos para la deteccin de adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales:
el diagnstico de adenocarcinomas de las glndulas hepatoides circumanales en ocasiones es
imposible confirmarlo mediante citologa e histopatologa (Ganguly y Wolfe 2006), por tanto, el
uso de tcnicas complementarias para la deteccin de stas neoplasias sirve de ayuda al clnico
para obtener un correcto diagnstico (Petterino y col 2004, Saraiva y col 2006). Tres son las
tcnicas que en sta revisin fueron encontradas, ellas son: la deteccin de anticuerpos
monoclonales (Ganguly y Wolfe 2006), la deteccin de protenas como la p53 (Saraiva y col 2008)
y la deteccin de hormonas, como la GH (Petterino y col 2004). Estas tres tcnicas tienen en
comn en que su uso se hace imprescindible cuando la arquitectira lobar o lugares donde no se
conservas reas focales de pleomorfismo celular en los adenocarcinomas de las glndulas
hepatoides hace imposible distinguirlos mediante las tcnicas convencionales de citologa e
histopatologa.
Los anticuerpos monoclonales (AcM) 4A9 y 1A10, se detectan fuertemente en carcinomas
con un 100% y 84% respectivamente, y sirven especialmente cuando el cuando la transformacin
maligna (adenoma a adenocarcinoma) da lugar a interpretaciones discordantes (Ganguly y Wolfe
2006). El mismo principio anterior, se utiliza para la deteccin de hormonas (GH) y la deteccin
de la protena p63 en adenocarcinomas de las glndulas hepatoides perianales; el primero de ellos
tiene que ver con la deteccin extrahipofisiaria de GH, en donde la caracterstica de tumor
dependiente de GH tendra que ver en la mediacin del crecimiento y evolucin del tumor. La
protena p63 por su parte, se expresa de mejor forma en carcinomas y adenomas pobremente
diferenciados de la glndula hepatoide circumanal, en donde la tincin de sta es fuerte en
neoplasias pobre y bien diferenciadas, permitiendo de sta forma clasificar los tumores (Saraiva y
col 2008).
5.2.4.2. Mtodos para la deteccin de adenomas de las glndulas hepatoides circumanales: la
caracterstica comn encontrada en los autores de sta revisin, que hacen referencia a los
adenomas de la glndula hepatoide circumanal, es la deteccin de los marcadores en tejidos que
presentan un cierto grado de normalidad. Tal es el caso de Jakab y col, quien en tres estudios
(Jakab y col 2009, Jakab y col 2010a y Jakab y col 2010b) realizados con protenas de uniones
estrechas denominadas claudinas (claudin 4, 5 y 7) estableci que estas permiten distinguir
carcinomas bien diferenciados de un adenoma de las glndulas hepatoides circumanales, con una
expresin mayor en los adenomas. Similar tcnica es la propuesta por Pisani y col (2006) quien
utiliza el mismo principio propuesto por Petterino y col (2004) con estudios de la hormona GH
para la deteccin de carcinomas, y la expresin de claudinas en tejidos planteada por Jakab y col.
Pisani y col sugiere la utilizacin de los receptores andrognicos (RA) presentes en tejidos
normales de las glndulas hepatoides, pierden expresin a medida que el tumor gana
diferenciacin. En su estudio, Pisani y col, detectan una correlacin lineal entre el aumento de RA
y la hiperplasia de la glndula hepatoide circumanal, confirmando as, la presencia de RA en
adenomas y tumores malignos. Heinlein y Chang (2004), en estudios de cncer de prstata en
humanos, le otorgan la caracterstica de tumor andrgeno dependiente, en donde la modulacin
de GH puede resultar en la estimulacin o inhibicin de la actividad transcripcional de RA, de
modo que en los individuos que llevan una respuesta del factor de crecimiento que mejora la
actividad de RA, pueden promover la proliferacin en niveles bajos de andrgenos, mientras que
17
en los tumores con una respuesta en que el factor de crecimiento es superior de la actividad de los
RA, las poblaciones clonales pueden ser capaces de proliferar de un modo RA independiente.
Al igual que en el caso de los adenocarcinomas, existen protenas de expresin nuclear,
como las propuestas por Nakano y col (2005) para utilizarlas en la deteccin de adenomas de las
glndulas hepatoides circumanales. stas son la Mdm2 y la p53, las cuales tienen que ver con el
ciclo de las protenas y regulacin del crecimiento celular. Los resultados obtenidos por Nakano y
col, demuestran que la p53 se expresa tanto en lesiones hiperplsicas y adenomas de menor forma
que la protena Mdm2, la que si bien se expresa en ambos tipos de lesiones, es mayor en los
adenomas hepatoides.
Martins y col (2010), quien verificando la expresin de conexinas (43 y 26) evala el grado
de diferenciacin de las glndulas hepatoides circumanales normales, hiperplsicas y adenomas
bien diferenciados, bajo la premisa de que a medida que el tumor pierde diferenciacin, la
expresin de las conexinas 43 y 26 se ve reducida o ausente. Esto tiene que ver directamente con
el estado del tumor y se relaciona con el proceso carcinognico de la glndula hepatoide
circumanal en el tiempo, en donde el estado tumoral juega un rol clave para la correcta
identificacin de stos marcadores, tal como ocurre en los casos de la deteccin de conexinas, GH
y marcadores o receptores moleculares.
5.3. TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE LAS GLNDULAS HEPATOIDES
CIRCUMANALES.
5.3.1. Quirrgico.
Debido a la dependencia hormonal de los adenomas hepatoides circumanales, la gran
mayora de estos tumores presentan regresin (al menos parcialmente) a raz de la castracin y la
recidiva es poco comn. Se recomienda la ciruga en machos enteros con tumores ulcerados o con
recurrencia, as como tambin en hembras con pequeas masas tpicas y focales (Turek y Withrow
2007). Para las lesiones difusas o de gran tamao de tipo benignas situadas sobre el esfnter anal,
la castracin, seguida por un periodo de observacin de varios meses para permitir una reduccin
en el volumen tumoral, puede permitir la extraccin ms segura y fcil de las masas en cuestin.
Esto solo ser efectivo para las lesiones benignas que son dependientes de hormonas en donde
ms del 90% de los perros machos sanarn con la castracin y la remocin de masas. Los
adenomas, por su parte, pueden ser extirpados con mrgenes mnimos (Isitor y Weinman 1979,
Turek y Withrow 2007).
El uso de la criociruga o lser de dixido de carbono, solo se recomienda en lesiones de 1
a 2 cm de dimetro y es una tcnica relativamente sencilla de realizar, adems de presentar ciertas
ventajas respecto a la tcnica quirrgica normal, al ser un tcnica sin contacto, lo que ayuda a
disminuir las molestias postoperatorias, la irritacin y controlar la hemorragia de los vasos de
menos de 0,5mm de dimetro. Esto es suficiente para controlar la mayora de las hemorragias de
la regin perianal de los caninos. Otra ventaja particular de la tcnica con lser, es que sta
vaporiza las bacterias fototermales, de modo que el nmero de bacterias se reduce
considerablemente, lo que ayuda a reducir el riesgo de infecciones postoperatorias. Estos factores,
18
asociados a correctos cuidados de enfermera, ayudan al paciente a recuperarse ms rpido
(Shelley 2002).
5.3.2. Farmacolgico.
El uso de la farmacologa en medicina veterinaria, se puede utilizar como ayudante o
como nico tratamiento para neoplasias de la glndula hepatoide circumanal. En este sentido, el
uso de la electroquimioterapia es una terapia antitumoral que se utiliza a nivel local, entregando un
corto e intenso impulso de corriente elctrica al ndulo tumoral facilitando la permeabilidad de las
clulas a las drogas (Turek y col 2003). Un autor obtuvo respuestas satisfactorias superiores al
65% en el tratamiento de tumores de las glndulas hepatoides circumanales caninas utilizando
electroquimioterapia (como drogas utilizaron cisplatino y bleomicina) (Tozon y col 2005). A raz
de los resultados obtenidos, y de acuerdo a la baja cantidad de tumores estudiados (n=26),
repitieron el estudio para demostrar la eficacia real de la electroquimioterapia de acuerdo a la
histologa tumoral, la castracin anterior, medicamento usado en la quimioterapia, protocolo de
electroporacin y el tamao de tumor al inicio del tratamiento. Sus resultados fueron
satisfactorios, especialmente en el tratamiento de adenomas y epiteliomas de la glndula hepatoide
circumanal con una respuesta objetiva del 93,9%, los efectos secundarios fueron insignificantes y
las respuestas de larga duracin mnimas, independientemente del tipo de tumor, el protocolo de
frmaco utilizado, la castracin anterior del paciente y la electroporacin, Es por esto, que el
autor, en sus dos estudios, demostr que la electroquimioterapia es eficaz en el tratamiento de los
tumores, por lo que se recomienda como una alternativa de tratamiento local para tumores no
metastsicos, especialmente de los adenomas y epiteliomas de las glndulas hepatoides
circumanales caninas (Tozon y col 2005, Tozon y col 2010).
En un estudio de caso (Park y col 2010), se evalu la efectividad del tratamiento de la
ciclosporina A sistmica para reducir la actividad proliferativa de los tumores de las glndulas
hepatoides circumanales del perro. Como ste el primer estudio realizado con tumores, se utiliz
como referencia la dosis para el tratamiento de fstulas perianales, concluyendo que la efectividad
del tratamiento, evaluado a la primera y segunda semana, logr reducir considerablemente la
hinchazn y exudacin. Las masas redujeron su tamao en 68% aproximadamente. Los signos
clnicos, incluyendo el dolor y el tenesmo desaparecieron y luego de algunos meses, la sobrevida
del perro fue normal y sin efectos secundarios. Debido al alto costo de la ciclosporina A, su uso se
reduce o prohbe en muchos casos en que se requiere un tratamiento a largo plazo. Una ventaja de
este tratamiento es que, los mismos autores no utilizaron ningn tratamiento adicional como por
ejemplo radioterapia o reseccin quirrgica, sin embargo, ellos coinciden en que faltan muchos
ms estudios para darle una mayor relevancia al uso de esta droga.
5.4. CONCLUSIONES.
19
Si bien existe una gran variedad de avances en mtodos diagnsticos, en la prctica clnica
de terreno, la citologa e histopatologa son las tcnicas menos complejas y de diagnstico
certero segn la gran mayora de los autores.
20
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23
7. ANEXOS
24
Anexo 2: prevalencia encontrada de tumores de piel y tejidos blandos en caninos segn diferentes
autores.
Autor
Tipo de tumor
Adenocarcinoma
Adenoma
Carcinoma
Carcinoma de clulas
escamosas
Fibroma
Fibrosarcoma
Hemangioma
Hemangiopericitoma
Hemangiosarcoma
Histiocitoma
Linfoma
Lipoma
Mastocitoma
Melanoma
Neurofibrosarcoma
Otros
Otros sarcomas*
Papiloma
Sarcoma de tejidos
blandos
Tricoepitelioma
Tumor de clulas
basales
Tumor venreo
transmisible
Dobson y
col (2002)
Pakhrin y
col (2007)
Villamil y
col (2011)
Araya
(2012)
10,64
-
5,63
20,89
1,17
2,72
14,08
0,85
7,64
4,49
4,72
1,25
26,22
22,04
8,76
-
4,93
2,80
2,48
3,73
17,39
4,35
26,40
20,50
4,23
-
0,93
1,73
1,96
2,93
1,65
4,83
2,35
27,44
10,98
2,79
0,52
23,85
-
3,76
2,84
7,02
8,48
2,58
1,57
11,97
2,10
1,57
2,70
0,90
1,01
2,25
1,34
12,47
60,90
25
Anexo 3: autores que mencionan en sus trabajos la dependencia andrognica de los adenomas y adenocarcinomas de los tumores de
las glndulas hepatoides.
Berrocal y col
(1989)
1
2
No existe dependencia andrognica
Existe dependencia
Dependencia
andrognica
Se cree que existe dependencia
Terapia estrognica produce mielosupresin
Pisani y col
(2006)
1
2
x
X
Shelley (2002)
1
x
Turek y Withrow
(2007)
1
2
x
x
x
Jakab y col
(2009)
1
2
x
x
2
x
Martins y col
(2008)
1
2
x
Tozon y col
(2005)
1
2
X
x
x
Kirpensteijn
(2009)
1
2
x
x
Petterino y col
(2004)
1
2
Tozon y col
(2010)
1
2
x
x
x
26
Anexo 4: metstasis de adenocarcinomas de las glndulas hepatoides de acuerdo a diferentes autores. Sitios y frecuencia de
presentacin.
Berrocal Goldschmidt
Shelley
Metstasis
y col
y Mcmanus
(2002)
(1989)
(2000b)
Presente
Sitios
NL
NL. sacrales
y
sublumbares
Frecuencia
Simeonov
Jakab y
y
Alleman Kirpensteijn
Martins y col
col
Simeonova (2008)
(2009)
(2010)
(2009)
(2008)
x
x
x
X
x
x
NL.
NL iliacos y
NL iliacos.
sublumbares,
sublumbares.
Pulmones
sacrales,
Pulmones,
y otros
hipogstricos
hgado, bazo
rganos
e iliacos
y riones.
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Tozon
y col
(2005)
Turek y
Withrow
(2007)
x
NL
Alta
Alta
Berrocal y
col (1989)
Petterino y
col (2004)
Ganguly y
Wolfe
(2006)
Pisani y col
(2006)
Simeonov y
Simeonova
(2008)
Alleman
(2008)
Baja frecuencia
3 - 17%
3 - 21%
3 - 7%
27
Anexo 6: predisposicin por sexo y categora (castrado o entero) de presentacin de adenocarcinomas de las glndulas hepatoides
segn autores que mencionan en sus publicaciones sta caracterstica.
Sexo y
categora
Berrocal y
col (1989)
Goldschmidt y
Mcmanus (2000b)
Macho
82,9%
Hembra
Macho
castrado
Macho entero
17,1%
Tozon y
col (2005)
Turek y
Withrow
(2007)
Simeonov y
Simeonova
(2008)
Alleman
(2008)
Jakab y col
(2009)
Tozon y
col (2010)
x
x
16,9%
28,1%
Hembra castrada
31,1%
Hembra entera
23,9%
28
8. AGRADECIMIENTOS
Quisiera agradecer a mi familia por estar presente durante este largo trayecto. Por
brindarme todo el apoyo y la entrega en los momentos difciles que presenta la vida. A mi madre
Myriam especialmente, por ser mi amiga y confidente durante estos aos. A mis hermanos
Gonzalo y Lnoly por quienes siento un cario enorme y los admiro por su fuerza y tesn.
A Paulina por ser mi compaera, amiga y pareja durante toda mi estada en esta hermosa
ciudad y por ser la mujer que me ayud en los momentos de flaqueza y que me inst a seguir en
esta hermosa aventura a su lado.
Especial mencin tiene mi patrocinante, amiga y maestra, la Dra. Ana Alfaro, quien ante la
prdida del norte me brind su apoyo, me tendi una mano cuando ms lo necesitaba. Es a ella a
quien le debo mi eterna gratitud por el singular cambio en mis expectativas futuras.
Al Dr. Javier Ojeda, quien me ayud en la ltima parte de mi carrera y me aconsej a
como desarrollar mi trabajo.
A la Sra. Sonia Santana por darme un techo y un abrigo en los ltimos aos de mi carrera
y a Jos Cuevas por dedicar su escaso tiempo en sta tarea.
A los Dres. Berrocal, Goldschmidt y Ganguly por las constantes comunicaciones
personales y la discusin de sus trabajos.
A todos mis amigos y compaeros de universidad quienes me apoyaron durante toda la
carrera, especialmente los de la residencia de equinos del segundo semestre de 2011 y a mi amigo
de la infancia Marco Chamorro, quien me entreg una valiosa herramienta para poder desarrollar
esta revisin.
Quisiera finalmente, agradecer tambin a todos los profesores del Instituto de Ciencias
Clnicas Veterinarias por sus crticas constructivas y entregarme las herramientas para poder
defender de mejor forma mi trabajo.