Esfingosina-1-fosfato

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Esfingosina-1-fosfato

Esfingosina-1-fosfato
General
Frmula semidesarrollada C
18
H
38
NO
5
P
Identificadores
ChEBI 37550
ChemSpider 4446673
PubChem 5283560
Propiedades fsicas
Masa molar 379.472 g/mol
Valores en el SI y en condiciones estndar
(25 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
La esfingosina-1-fosfato, tambin conocida como S1P (Sphingosine-1-phosphate), es un
esfingolpido de sealizacin. Tambin hace referencia a un lpido mediador de actividad
biolgica. La frmula molecular de este esfingoldo corresponde a C
18
H
38
NO
5
P, y tiene una
masa molar de 379.472 g.
ndice
[ocultar]
1 Estructura
2 Historia
3 Biosntesis
4 Funciones y patologas
o 4.1 Sistema Inmunolgico
o 4.2 Tratamiento cardaco y vascular
o 4.3 Piel
o 4.4 Tumores
5 Referencias
Estructura[editar]

Estructura esfingosina-1-fosfato
La esfingosina-1-fosfato, tiene como base de su estructura una esfingosina. Esta ltima
molcula es un aminoalcohol formado por 18 carbonos, creando entonces una cadena
hidrocarbonada insaturada, es decir, que tiene como mnimo un doble enlace. En el caso de
la esfingosina, solamente hay un doble enlace y se encuentra entre el carbono 4 y el
carbono 5. Adems de ser el esqueleto de la esfingosina-1-fosfato, tambin participa en la
estructura de una amplia serie de molculas. Como su propio nombre indica, este
aminoalcohol, contiene un grupo amino en el carbono 2, y dos grupos alcohol en el carbono
1 y en el 3. Por tanto, el nombre completo de esta base estructural es 2-amino-4-
octadeceno-1,3-diol.
1

A esta molcula explicada, se le aade un grupo fosfato al comienzo de la cadena, es decir,
en el carbono 1, el cual aparece esterificado con el grupo alcohol de la esfingosina de este
mismo carbono.
Finalmente, resumiendo la estructura de la esfingosina-1-fosfato, tenemos una base
estructural de esfingosina, unida a un grupo fosfato en el carbono nmero 1.
Historia[editar]
La esfingosina fue descubierta por Thudichum, quien la aisl de los productos de la
hidrolisis de un cerebrsido muy abundante en la materia blanca del cerebro, con frmula
C
17
H
35
NO
2
. Wrner y Thierfelder aportaron que la esfingosina absorba bromo, indicando
as una insaturacin en la molcula. Muchos aos despus, Levene y Jacobs, en otro estudio
caracterizaron la esfingosina como un monoaminodihidroxi alcohol. Prepararon un
derivado del triacetil y redujeron la esfingosina a dihidroesfingosina con paladio como
catalizador. En el mismo ao, Thomas y Thierfelder descubrieron como preparar
triacetilesfingosina.
2

Estos experimentos reafirmaron la estructura de la esfingosina-1-fosfato, realzando su
doble enlace entre los carbonos nmero 4 y el nmero 5, y sus respectivos grupos en los
primeros tres carbonos (alcohol, amino y fosfato).
Biosntesis[editar]
Para conseguir la esfingosina-1-fosfato primero tenemos que conseguir la esfingosina sola
para luego, mediante el proceso de adicin de un fosfato, conseguir la molcula en
cuestin.
La esfingosina surge gracias a la unin o condensacin del palmitoil CoA, un derivado del
cido palmtico, y la L-serina, uno de los 20 aminocidos que componen las protenas. La
serinase encarga de cedir el carbono 1 y el carbono 2 de la molcula final de la esfingosina-
1-fosfato juntamente con el grupo amino que la caracteriza, mientras que el palmitoil CoA
aporta todos los carbonos restantes. Esta unin est catalizada por la enzima serina-
palmitil-transferasa y la fuerza motriz para llevarla a cabo proviene de la ruptura del enlace
tioster del palmitoil CoA y de la liberacin del grupo COO
-
de la serina. Como resultado
de esta condensacin obtenemos una molcula de CO2, una CoA, y la 3-
Cetodihidroesfingosina.
3

Aparecer entonces el NADPH para reducir el grupo carbonilo del carbono 3 de la 3-
Cetodihidrogenesfingosina y, de esta forma, vamos a tener en su lugar un grupo hidroxilo.
La molcula que resulta se llama esfinganina o dihidroesfingosina y es la precursora de la
esfingosina puesto que solo falta la adicin de un doble enlace para obtenerla. Este doble
enlace aparece gracias al FAD, que oxida la esfingosina, sale un FADH + H
+
y aparece el
doble enlace. As obtendramos finalmente la molcula de esfingosina.
4

Llegados a este punto solo hace falta aadir un fosfato a la molcula. Este proceso se llama
fosforilacin y se lleva a cabo mediante dos tipos de enzimas, la esfingosina quinasa tipo 1
y la esfingosina quinasa tipo 2. Estas dos encimas son dos isoformas, es decir, son dos
formas distintas de la misma protena
5
, y tienen una localizacin intracelular y unas
funciones fisiolgicas distintas.
6

7

As pues con la fosforilacin de la esfingosina se da por terminada la biosntesis de la
esfingosina-1-fosfato y, a partir de aqu, esta molcula podr realizar sus diferentes
funciones.

Biosntesis de la esfingosina-1-fosfato
Funciones y patologas[editar]
La esfingosina-1-fosfato (S1P) realiza mltiples funciones en el organismo. Es
intermediaria en el metabolismo de los esfingolpidos, siendo una de las principales
mensajeras en forma endocrina, paracrina y autocrina de los sistemas cardiovascular e
inmunolgico, regulando una gran cantidad de actividades tales como la proliferacin, la
diferenciacin y la migracin celular.
Su papel en el sistema inmunolgico es clave, dado que se encarga de la regulacin del
trfico de linfocitos en circulacin a travs la variacin de la concentracin relativa de este
esfingolpido y de su receptor (S1PR1). La interaccin del S1P con su receptor induce la
salida de las clulas inmunolgicas desde los rganos linfoides hacia los vasos linfticos.
Sistema Inmunolgico[editar]
La esfingosina-1-fosfato (S1P) es especialmente relevante en ciertas enfermedades
autoinmunes, incluyendo esclerosis mltiple (MS), en la que se produce la desmielinizacin
y la atrofia cerebral debido a la presencia de los linfocitos autoreactivos en el SNC (Sistema
Nervioso Central).
En consecuencia, S1P se usa en tratamientos farmacolgicos que pretenden retener estos
linfocitos autoreactivos en los linfonodos (LN) y de este modo evitar su recirculacin y la
posterior infiltracin en el SNC.
8
Se ha investigado sobre la quinasa fingolimod, un
anlogo estructural de la esfingosina, como un medio de prevencin de la progresin de la
enfermedad en pacientes con esclerosis mltiple (EM) , y se ha demostrado que modulan la
actividad para reducir la infiltracin de clulas inmunes en el SNC , en consonancia con sus
efectos establecidos previamente en modelos animales de la enfermedad . En la esclerosis
mltiple se ha conseguido reducir recadas y mejorar resultados gracias a demostraciones
clnicas de fase III.
9

El frmaco ONO-4641 (un frmaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) es un receptor de
esfingosina-1-fosfato (S1P) que mantiene los linfocitos en los ganglios linfticos y de ese
modo inhibe la infiltracin de linfocitos en lesiones. Por consiguiente, el compuesto se
espera que sea un frmaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la
esclerosis mltiple, considerada como una enfermedad intratable mayoritariamente.
Tratamiento cardaco y vascular[editar]
La esfingosina-1-fosfato participa tambin de forma activa en la homestasis cardaca y
vascular. Por un lado, su asociacin con las lipoprotenas de alta densidad (HDL) es, en
parte, responsable de muchos de los efectos beneficiosos del HDL en el riesgo
cardiovascular.
La creciente evidencia sugiere que las lipoprotenas de alta densidad (HDL) son un agente
cardioprotector directo en el contexto de la isquemia del miocardio agudo, y que esta
cardioproteccin se produce independientemente de su efecto ateroprotector.
La S1P-contenida de HDL puede servir como un posible marcador de riesgo cardiovascular
y una nueva diana teraputica que pueden resultar beneficiosas no solo en el paciente de
alto riesgo, sino tambin en cualquier paciente en riesgo de isquemia miocrdica.
10

Por otro lado, es una pieza clave en la respuesta inflamatoria. La S1P acta conjuntamente
con la ceramida-1-fosfato en la regulacin de la sntesis deicosanoides, importantes
mediadores en la inflamacin. La esfingosina-1-fosfato tambin regula la angiognesis, la
estabilidad vascular y la permeabilidad
11

12
, por lo que su desajuste puede provocar
diversas disfunciones cardacas como aterosclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia
cardaca.
13

14

Piel[editar]
Otra funcin de la S1P es la regulacin de la proliferacin celular, especialmente de las
clulas de la piel, especficamente los queratinocitos
15
. La S1P inhibe la proliferacin
epidermial mientras que, al contrario de los glucocorticoides, no reduce la proliferacin de
los fibroblastos drmicos, llegando incluso a activar una produccin proteica de la matriz
extracelular derivada de los fibroblastos que generan una accin hiperproliferativa contra
las clulas epiteliales. Por esta razn la S1P ha sido considerada un ingrediente
farmacutico activo para enfermedades de piel hiperproliferadas, en particular psoriasis i
acn.
Tumores[editar]
Estudios recientes parecen indicar que el S1PR1 podra participar en seales inductoras de
angiognesis de tumores e invasiones tumorales, mientras que el S1PR2 podra ser un
mediador en la inhibicin de la proliferacin celular inhibiendo la angiognesis, la
migracin, la invasin y la metstasis.Estos hallazgos recientes proporcionan ms bases
para los receptores de S1P subtipo especfico de nuevas tcticas, teraputicos para el
tratamiento individualizado de los pacientes con cncer.
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En el caso de cncer de ovario, los niveles de S1P (en un rango de 5 a 40 mmol / L) son
regulados en sus pacientes. En esta concentracin fisiolgica estimula la migracin y la
invasin de clulas de cncer de ovario epitelial, pero inhibe la migracin de las clulas
epiteliales de la superficie de ovario normales. La mayora de los cnceres de ovario (ms
de 90%) nacen a partir del epitelio del ovario. Por lo tanto, S1P extracelular podra tener un
importante papel en la progresin del cncer mediante la promocin de la migracin de las
clulas de cncer de ovario epitelial.
Se ha demostrado que la S1P protege los ovocitos de los agentes quimioteraputicos in
vitro y en vivo de las terapias de quimioterapia y radiacin, que inducen a la muerte celular
de los folculos ovricos, causando insuficiencia ovrica prematura. As la S1P es de gran
inters para la preservacin de la fertilidad. S1P ha protegido xenoinjertos de tejido ovrico
en los modelos de ratn SCID de la radiacin inducida por la atresia.