Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
t
i
c
a
(
p
g
/
m
L
)
Grupo I Grupo II Grupo III
A B A B A B
Fig. 2.106. Concentracin plasmtica de hormona antidiurtica
tras restriccin acuosa (A) y despus de una sobrecarga acuosa de
20 mL/kg de peso (B) en individuos sanos (grupo I), pacientes cirrti-
cos con ascitis que eran capaces de excretar agua aunque en menor
proporcin que los individuos sanos (grupo II) y pacientes cirrticos
con ascitis que eran totalmente incapaces de excretar agua (grupo
III). La mayora de los pacientes del grupo III tenan hiponatremia.
toneal produciendo ascitis. En estos pacientes, por lo tanto,
la actividad nerviosa simptica y la secrecin de renina y
ADH permanecern elevadas para mantener la presin arte-
rial, perpetuando as la retencin renal de sodio y agua, y la
formacin de ascitis.
Cuadro clnico y diagnstico. La aparicin de ascitis se
manifiesta clnicamente por distensin abdominal. Si la can-
tidad de lquido asctico es pequea, inferior a 2-3 L, su pre-
sencia puede pasar inadvertida. En estos casos, la ecografa
es de gran valor diagnstico. Sin embargo, cuando el volu-
men de la ascitis es muy elevado, sta es fcilmente detecta-
ble por percusin abdominal, aprecindose una matidez en
los flancos y el hipogastrio que se desplaza al ladear al pa-
ciente a la derecha o a la izquierda. Cuando la distensin ab-
dominal es muy intensa, es difcil detectar el hgado y el
bazo por palpacin; en estas circunstancias es interesante
buscar el signo del tmpano, que consiste en deprimir brus-
camente la pared abdominal del epigastrio, el hipocondrio
derecho o el izquierdo y percibir, en caso de hepatomegalia
o esplenomegalia, el choque de retorno del hgado o del
bazo. Con gran frecuencia, la enorme cantidad de lquido as-
ctico acumulado en el peritoneo provoca una excesiva ele-
vacin diafragmtica, con aparicin de disnea por disminu-
cin de la capacidad ventilatoria. El aumento de la presin
intrabdominal es asimismo responsable de la aparicin de
hernias crurales, inguinales y umbilicales, hecho relativa-
mente frecuente en la ascitis refractaria al tratamiento diur-
tico. En ocasiones las hernias umbilicales se perforan, con la
consiguiente salida de lquido asctico al exterior. Un eleva-
do porcentaje de pacientes cirrticos con ascitis presentan
edemas en las extremidades inferiores, que en ocasiones pre-
ceden en semanas o meses a la aparicin de ascitis. Aproxi-
madamente el 10% de los cirrticos con ascitis presentan de-
rrame pleural, en el 70% de ellos localizado en el lado
derecho. El hidrotrax puede aparecer tambin en pacientes
sin ascitis. Su presencia se ha relacionado con la existencia
de comunicaciones directas entre las cavidades peritoneal y
pleural por defectos congnitos del diafragma o con la pre-
sencia de conductos linfticos hepticos que drenan directa-
mente en la pleura.
Aunque el diagnstico etiolgico de la ascitis es relativa-
mente simple en la mayora de las ocasiones por los datos
clnicos, el anlisis del lquido asctico obtenido por para-
centesis constituye una maniobra obligada, porque suminis-
tra una informacin importante, tanto desde el punto de vis-
ta diagnstico como pronstico. La ascitis de origen cirrtico
es un lquido de color cetrino con una concentracin de pro-
tenas por lo general inferior a 20 g/L. El contenido celular
del lquido asctico oscila entre 20 y 100 clulas/L, la mayo-
ra de ellas de origen endotelial. En los pacientes con carci-
nomatosis peritoneal, as como en las ascitis secundarias a
insuficiencia cardaca congestiva, sndrome de Budd-Chiari y
peritonitis tuberculosa, el contenido de protenas del lquido
asctico suele ser superior a 25 g/L. En la carcinomatosis peri-
toneal el lquido asctico contiene muchos hemates y , en
ocasiones, es francamente hemtico. Este hecho tambin
puede observarse en la cirrosis con carcinoma hepatocelu-
lar. En las peritonitis tuberculosas existe un aumento acusa-
do del contenido celular, con preferencia a expensas de los
linfocitos. La determinacin de la concentracin de adeno-
sindesaminasa (ADA) en el lquido asctico es de gran utili-
dad en el diagnstico de la ascitis tuberculosa, puesto que se
halla elevada en la gran mayora de los casos, en compara-
cin con la ascitis de otras etiologas. La ascitis pancretica
es en general rica en protenas y puede contener cantidades
variables de leucocitos y hemates. Sin embargo, el hallazgo
ms caracterstico es una alta concentracin de amilasa en
el lquido asctico.
El diagnstico de insuficiencia renal funcional es en oca-
siones difcil de realizar, debido a que los pacientes cirrti-
cos con ascitis estn predispuestos a desarrollar otros tipos
de insuficiencia renal. La administracin de AINE puede de-
sencadenar un descenso acusado del flujo sanguneo renal y
del filtrado glomerular por inhibicin de la sntesis renal de
prostaglandinas. Este fenmeno no ocurre en la cirrosis sin
ascitis. Por lo tanto, en todo paciente cirrtico con insuficien-
cia renal debe investigarse cuidadosamente si ha recibido
este tipo de frmacos. La insuficiencia renal inducida por
AINE en la cirrosis suele ser reversible despus de suprimir el
medicamento.
Los pacientes cirrticos presentan a menudo infecciones
por grmenes gramnegativos. Los antibiticos aminoglucsi-
dos son, por lo tanto, ampliamente utilizados. Los enfermos
con insuficiencia heptica avanzada y ascitis estn predis-
puestos a desarrollar nefrotoxicidad por aminoglucsidos. El
diagnstico diferencial entre la insuficiencia renal funcional
y la aguda (nefrotxica o de otra etiologa) en pacientes ci-
rrticos con ascitis es difcil. Clsicamente se ha considerado
que la insuficiencia renal funcional suele cursar con una
baja concentracin urinaria de sodio (inferior a 10 mEq/L) y
una relacin osmolaridad urinaria/osmolaridad plasmtica
superior a la unidad, mientras que la insuficiencia renal agu-
da se caracteriza por una concentracin urinaria de sodio re-
lativamente alta (superior a 20 mEq/L) y una osmolaridad
urinaria igual o inferior a la osmolaridad plasmtica. Sin em-
bargo, estos parmetros son de dudosa utilidad en los pa-
cientes cirrticos con ascitis, en los que la necrosis tubular
aguda puede cursar con una excrecin urinaria de sodio
baja. La determinacin de marcadores de necrosis tubular
aguda, como la concentracin urinaria de
2
-microglobulina
o N-acetil--glucosaminidasa, puede ser de gran utilidad en
el establecimiento de este diagnstico diferencial, el cual,
por otra parte, es importante realizar, ya que la hemodilisis
no es eficaz en la insuficiencia renal funcional, en tanto que
puede ser de utilidad en la necrosis tubular aguda.
La glomerulonefritis mesangial con depsitos de IgA y
complemento en los glomrulos es una enfermedad que se
observa con una frecuencia relativamente alta en la cirrosis.
Estos pacientes presentan por lo comn insuficiencia renal,
hematuria, proteinuria e hipertensin arterial, por lo que el
diagnstico diferencial con la insuficiencia renal funcional
es bastante simple. La patogenia de esta nefropata no es bien
conocida, aunque se ha especulado que podra ser secunda-
ria al depsito de inmunocomplejos producidos por la reac-
cin de anticuerpos contra antgenos de origen intestinal.
Aproximadamente el 25% de los cirrticos con ascitis trata-
dos con diurticos desarrollan insuficiencia renal debido a la
HEPATOLOGA
304
Hipertensin portal
Vasodilatacin
arteriolar esplcnica
Hipotensin arterial
Estimulacin de:
Sistema renina-aldosterona
Sistema nervioso simptico
Hormona antidiurtica
Aumento de:
Presin arterial
Volemia
Retencin de sodio
Retencin de agua
Vasoconstriccin renal
Fig. 2.107. Fisiopatologa de la ascitis segn la teora de la vasodi-
latacin arteriolar perifrica.
disminucin del volumen intravascular. Esta insuficiencia re-
nal inducida por diurticos es moderada y revierte siempre
tras la supresin de aqullos. Se produce como consecuen-
cia de un desequilibrio entre la disminucin del volumen in-
travascular ocasionado por el tratamiento diurtico y el paso
de ascitis desde el compartimiento intraperitoneal a la circu-
lacin general. La reabsorcin de la ascitis es un proceso li-
mitado que puede oscilar entre 100 mL/da y ms de 1.000
mL/da. Si el tratamiento diurtico ocasiona una prdida del
volumen intravascular superior a estos niveles, se producir
una disminucin de la volemia y un descenso del flujo san-
guneo renal y del filtrado glomerular. La incidencia de insu-
ficiencia renal inducida por diurticos es inferior en los pa-
cientes con edemas perifricos que en aqullos sin edema,
debido a que la reabsorcin del lquido acumulado en el es-
pacio intersticial no es un proceso tan limitado.
Pronstico. La aparicin de ascitis indica la existencia de
un trastorno importante de la funcin heptica y de la hemo-
dinmica sistmica y portal y es, por lo tanto, un signo de
grave pronstico. Una observacin interesante es que en los
pacientes cirrticos con ascitis, el valor pronstico de deter-
minados parmetros de la hemodinmica sistmica (presin
arterial, concentracin plasmtica de la noradrenalina, acti-
vidad renina plasmtica) y de la funcin renal (filtrado glo-
merular, capacidad renal para eliminar una sobrecarga acuo-
sa y excrecin urinaria de sodio) es considerablemente
superior al que poseen los parmetros que suelen utilizarse
para evaluar la funcin heptica (bilirrubina, tasa de pro-
trombina, albmina, colesterol). La supervivencia de los pa-
cientes con hipotensin arterial, niveles plasmticos eleva-
dos de renina y noradrenalina, insuficiencia renal funcional
(fig. 2.108) o escasa excrecin urinaria de sodio (inferior a
10 mEq/da) es muy corta, con independencia del estado de
las pruebas de funcin heptica. La mayora de los pacientes
cirrticos con ascitis fallecen por insuficiencia heptica (con
ictericia, ascitis, encefalopata heptica e insuficiencia re-
nal). Otras causas frecuentes de muerte son las infecciones
bacterianas (bacteriemia y peritonitis bacteriana espont-
nea), hemorragia digestiva por rotura de varices esofgicas y
hepatocarcinoma.
Tratamiento. Reposo en cama y dieta hiposdica. Se ha de-
mostrado que cuando un paciente cirrtico con ascitis pasa
de una posicin clinosttica a la bipedestacin se produce
una estimulacin desproporcionadamente intensa de los sis-
temas renina-angiotensina y nervioso simptico, un descenso
del flujo sanguneo renal y del filtrado glomerular y un au-
mento de la reabsorcin tubular renal de sodio. Por lo tanto,
en teora, el reposo en cama puede ser til en el tratamiento
de estos pacientes, en especial en los casos que no respon-
den satisfactoriamente a los diurticos.
La administracin de una dieta hiposdica (40-60 mEq/da)
es otra medida til. Alrededor del 20% de estos pacientes
puede eliminar la ascitis con esta sola medida diettica. En
los restantes pacientes, la disminucin de la ingesta de sodio
reduce la dosis de diurticos necesaria para eliminar la asci-
tis. Una causa frecuente de ascitis refractaria al tratamiento
diurtico es el incumplimiento de la dieta hiposdica. Esta
circunstancia debe sospecharse en todo paciente cuya asci-
tis no disminuye a pesar de presentar una respuesta natriur-
tica adecuada a los diurticos.
Una vez desaparecida la ascitis, muchos pacientes deben
continuar la dieta hiposdica y diurticos para evitar la rea-
cumulacin de lquido en la cavidad peritoneal. Otros casos,
sin embargo, pueden mantenerse sin ascitis con una dieta hi-
posdica moderada y dosis bajas de diurticos. Por ltimo,
algunos pacientes recuperan de manera espontnea la capa-
cidad renal de excretar sodio normalmente y, por lo tanto,
no desarrollan ascitis a pesar de ingerir una dieta normosdi-
ca y no recibir diurticos. Por lo tanto, el tratamiento a largo
plazo de la cirrosis con ascitis vara considerablemente de
un paciente a otro, y es importante ajustar el contenido
de sodio de la dieta y la dosis de diurticos a las necesidades
individuales de cada enfermo.
Diurticos. Los diurticos ms comnmente usados en el
tratamiento de la ascitis son los del asa, en especial la furose-
mida, y los distales, en particular la espironolactona. Los diu-
rticos del asa inhiben la reabsorcin de sodio en la rama as-
cendente del asa de Henle. Son los ms potentes que se
conocen. A dosis elevadas, en el individuo sano, puede
incrementar la excrecin de sodio hasta un 30% del sodio
filtrado. La espironolactona tiene una potencia natriurtica
mucho menor. A dosis elevadas, en el individuo sano, puede
incrementar la excrecin de sodio slo hasta un 2% del so-
dio filtrado. La espironolactona es un antagonista del efecto
tubular renal de la aldosterona e inhibe la reabsorcin de so-
dio en el tbulo colector. La dosis teraputica de la espirono-
lactona depende, por lo tanto, de los niveles plasmticos de
aldosterona. Los pacientes con hiperaldosteronismo poco in-
tenso, que son los que presentan una retencin moderada de
sodio (natriuresis espontnea superior a 10 mEq/da), requie-
ren dosis moderadas (100-150 mg/da), en tanto que aqullos
con hiperaldosteronismo acusado, con intensa retencin de
sodio (natriuresis espontnea inferior a 10 mEq/da) pueden
precisar hasta 500 mg/da para bloquear el efecto tubular de
la aldosterona endgena.
En la cirrosis con ascitis, contrariamente a lo que cabra
esperar, la espironolactona es ms eficaz que los diurticos
de asa. Es probable que este fenmeno se relacione con el
hecho de que la furosemida no inhibe la reabsorcin distal
de sodio y que en la mayora de estos pacientes existe un hi-
peraldosteronismo acusado. Ello determinara que todo el
sodio no reabsorbido en el asa de Henle por la accin del
diurtico de asa se reabsorbiera luego a su paso por el tbu-
lo colector por la accin de la aldosterona. El tratamiento
ms racional de los cirrticos con ascitis es la administracin
de espironolactona sola o asociada a un diurtico de asa. Un
esquema teraputico utilizado en muchos centros es comen-
zar con 100 mg/da de espironolactona y 40 mg/da de furo-
semida en los pacientes con retencin moderada de sodio, y
con 200 mg/da de espironolactona y 40 mg/da de furosemi-
da en los que presentan intensa retencin de sodio. Si no se
obtiene respuesta, las dosis se aumentan progresivamente
cada 4-5 das hasta llegar a los 400 mg/da de espironolacto-
na y 160 mg/da de furosemida. Los pacientes que no respon-
den a este esquema pueden considerarse portadores de una
ascitis refractaria al tratamiento diurtico, la mayora de los
cuales tiene insuficiencia renal estable. Es probable que esta
falta de respuesta al tratamiento diurtico se deba a que la
retencin de sodio es secundaria a un descenso de la canti-
dad de sodio filtrada y a un aumento de la reabsorcin pro-
ASCITIS
305
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d
0 10 20 30 40 50 60
Meses
Ausencia de IRF (n = 112)
p < 0,001
IRF (n = 24)
Fig. 2.108. Probabilidad de supervivencia de una serie de pacientes
cirrticos con ascitis segn la presencia o la ausencia de insuficiencia
renal funcional (IRF) en el momento de ingreso en el hospital.
ximal de este ion; ambos procesos no son influidos por los
diurticos existentes en la actualidad. Por otra parte, la insufi-
ciencia renal determina una disminucin de la secrecin tu-
bular renal de los diurticos. El componente farmacolgica-
mente activo de los diurticos de asa es aquel que alcanza la
luz tubular.
Adems de la insuficiencia renal inducida por diurticos
ya mencionada, estos frmacos pueden ocasionar otros tipos
de complicaciones. Los diurticos distales inhiben la excre-
cin de hidrogeniones y potasio por la nefrona distal y, a do-
sis elevadas, pueden ocasionar acidosis metablica e hiper-
potasemia. La administracin aislada de diurticos del asa,
por el contrario, al aumentar el aporte de sodio a este seg-
mento, estimula la secrecin de potasio y puede producir hi-
popotasemias intensas. Los diurticos del asa disminuyen la
capacidad renal de excretar agua libre y pueden producir re-
tencin acuosa e hiponatremia dilucional, en particular en
los pacientes con un metabolismo renal de agua previamen-
te comprometido. Por ltimo, el tratamiento diurtico es un
factor desencadenante de encefalopata heptica. Los diur-
ticos estimulan la produccin renal de amonio y su paso a la
circulacin sistmica. Por otra parte, en los pacientes con in-
suficiencia renal inducida por diurticos, existe un alto apor-
te proteico, en forma de urea, a la luz intestinal por las secre-
ciones digestivas. Esta urea es transformada en amonio por
la flora intestinal productora de ureasa. Por ltimo, es proba-
ble que los diurticos estimulen la transformacin renal de
aminocidos ramificados en glucosa, facilitando de esta for-
ma la entrada de aminocidos aromticos en el cerebro.
Otras complicaciones en los pacientes tratados de forma pro-
longada con diurticos son los calambres musculares y la
aparicin de ginecomastia, en ocasiones dolorosa, en enfer-
mos que reciben espironolactona.
Paracentesis evacuadora. La paracentesis evacuadora es el
tratamiento ms antiguo de la ascitis. Dej de utilizarse du-
rante la dcada de los sesenta, coincidiendo con la introduc-
cin de los diurticos modernos, porque se pensaba que la
reduccin brusca de la presin intrabdominal poda produ-
cir una rpida reacumulacin de ascitis que determinara hi-
povolemia y, secundariamente, insuficiencia renal, hipona-
tremia y encefalopata. No obstante, varias investigaciones
llevadas a cabo durante los ltimos aos han demostrado
que la paracentesis evacuadora es un tratamiento ms rpi-
do y eficaz y produce un menor nmero de complicaciones
que el tratamiento diurtico convencional. La extraccin del
lquido asctico puede ser parcial (4-6 L/da hasta la elimina-
cin de la ascitis) o total (extraccin de todo el lquido asc-
tico en una sola sesin). Es esencial administrar seroalbmi-
na, durante la paracentesis o inmediatamente despus de
sta, a razn de 8 g/L de ascitis extrada, para expandir el vo-
lumen plasmtico. Si no se administra seroalbmina con la
paracentesis se produce un empeoramiento constante de
la hipovolemia efectiva que presentan estos pacientes, que si
bien en un 80% de los casos es asintomtica, en el 20% res-
tante se asocia a insuficiencia renal funcional y/o hiponatre-
mia. Los expansores plasmticos sintticos como las polige-
latinas (Hemoce
) que
extrae el lquido asctico, lo concentra eliminando agua y
electrlitos y lo reinfunde a travs de un catter cuyo extre-
mo se sita en la vena cava superior. Este procedimiento
consigue una rpida desaparicin de la ascitis. Sin embargo,
como ocurre con la anastomosis peritoneovenosa, la perfu-
sin de ascitis a la circulacin sistmica puede producir nu-
merosas complicaciones, sobre todo edema pulmonar, coa-
gulacin intravascular y hemorragia digestiva por rotura de
varices esofgicas.
HEPATOLOGA
306
La correccin quirrgica de la hipertensin portal, en par-
ticular mediante anastomosis portocava laterolateral, se ha
utilizado con xito en los pacientes con ascitis refractaria al
tratamiento diurtico y funcin heptica relativamente con-
servada. No obstante, la mayora de los pacientes con ascitis
refractaria tienen una insuficiencia heptica grave que impi-
de la aplicacin de esta teraputica.
Recientemente se ha introducido un tratamiento no qui-
rrgico de la hipertensin portal, la denominada derivacin
portosistmica percutnea intraheptica, que consiste en la
colocacin por va transyugular a travs del parnquima he-
ptico de una prtesis entre la vena porta y una vena supra-
heptica. Estudios preliminares sugieren que puede ser un
mtodo eficaz en el tratamiento de la ascitis refractaria. No
obstante, su posible utilidad en esta indicacin no se ha eva-
luado todava de forma adecuada.
Debido a que la insuficiencia renal funcional de la cirrosis
es secundaria a una vasoconstriccin arterial renal produci-
da por sustancias vasoactivas endgenas, se han realizado
numerosos intentos de corregir este trastorno mediante la
perfusin intravenosa o intrarterial de sustancias vasodilata-
doras (prostaglandinas, dopamina, hidralazina). Sin embar-
go, ninguna de stas ha logrado aumentar de forma signifi-
cativa el flujo sanguneo renal y el filtrado glomerular. La
hemodilisis no prolonga la supervivencia de estos pacientes
y puede inducir complicaciones importantes, sobre todo
hipotensiones graves y hemorragia digestiva. Teniendo en
cuenta la corta supervivencia de los pacientes cirrticos
a partir de la aparicin de la ascitis, todo enfermo menor de
60 aos con ascitis debe considerarse como un candidato
potencial al trasplante heptico. ste se hallara especial-
mente indicado en los pacientes que presentan algn signo
de mal pronstico, como presin arterial media inferior a
80 mmHg (con dieta hiposdica y sin tratamiento diurtico),
excrecin urinaria de sodio inferior a 10 mEq/da (tambin
con dieta hiposdica y sin diurticos), hiponatremia (inferior
a 130 mEq/L) e insuficiencia renal.
Infecciones bacterianas en la cirrosis heptica.
Peritonitis bacteriana espontnea
Las infecciones bacterianas, junto con la insuficiencia he-
ptica, la hemorragia digestiva y el cncer primitivo de hga-
do constituyen las causas ms frecuentes de muerte en los
pacientes con cirrosis heptica. Aproximadamente el 50% de
los individuos cirrticos que ingresan en un hospital general
presentan una infeccin bacteriana o la desarrollan durante
la hospitalizacin. La infeccin ms comn es la urinaria. Sin
embargo, las ms caractersticas y graves de estos enfermos
son la bacteriemia espontnea y la peritonitis bacteriana es-
pontnea.
La bacteriemia espontnea constituye el 10-20% de las in-
fecciones bacterianas agudas de los pacientes cirrticos. El
trmino espontnea se utiliza para destacar que no existe un
foco primario de sepsis. En la mitad de los pacientes, la
bacteriemia espontnea se manifiesta slo por fiebre y esca-
lofros. En otros casos, estos sntomas se asocian a un empeo-
ramiento de la funcin heptica y a la aparicin de encefalo-
pata heptica e insuficiencia renal. En ocasiones, incluso, la
clnica fundamental es el deterioro de la funcin heptica,
siendo los signos de infeccin mnimos (febrcula) o inexis-
tentes. Por ltimo, slo en el 10% de los pacientes la bacterie-
mia espontnea comienza en forma de shock sptico. El
dato analtico ms constante es una neutrofilia con desvia-
cin a la izquierda. Muchos pacientes presentan leucocitosis,
aunque tampoco es infrecuente la existencia de leucopenia.
La peritonitis bacteriana espontnea es una complicacin
especfica de los pacientes cirrticos con ascitis. Se caracteri-
za por una infeccin del lquido asctico sin que existan fo-
cos intraperitoneales o circunstancias exgenas (paracen-
tesis, laparoscopia) que la justifiquen. La mayora de los
pacientes presentan signos y sntomas que sugieren firme-
mente el diagnstico de peritonitis, como fiebre, escalofros,
dolor abdominal espontneo que se exacerba al palpar el
abdomen, diarrea y descompresin abdominal dolorosa. En
otras ocasiones, este cuadro clnico se asocia a un deterioro
de la funcin heptica y a la aparicin de encefalopata e in-
suficiencia renal funcional progresiva. En ocasiones la infec-
cin del lquido asctico se inicia en forma de shock sptico.
Por ltimo, en alrededor del 20% de los casos no existe clni-
ca abdominal alguna, de forma que ha de sospecharse este
tipo de infeccin ante todo paciente cirrtico con ascitis que
presenta fiebre, leucocitosis y/o neutrofilia o un deterioro
inexplicado de las funciones heptica y renal. El diagnstico
de seguridad se basa en la demostracin de ms de 250 poli-
morfonucleares/L en el lquido asctico. La positividad del
cultivo del lquido asctico no es una condicin indispensa-
ble para el diagnstico de peritonitis bacteriana espontnea,
puesto que el 30-50% de los casos presentan un cultivo nega-
tivo cuando ste se realiza con mtodos convencionales. No
obstante, se ha demostrado que el porcentaje de positividad
de los cultivos de lquido asctico es superior al 90% si se cul-
tivan 10 mL de lquido asctico directamente en frascos de
hemocultivo en la misma cabecera del enfermo.
En el individuo sano, alrededor del 90% de las clulas del
sistema reticuloendotelial estn localizadas en el hgado (c-
lulas de Kupffer). Este sistema fagocita las bacterias que al-
canzan la circulacin sistmica, desempeando de esta for-
ma un papel muy importante en los mecanismos defensivos
contra la infeccin. Los pacientes con cirrosis heptica, so-
bre todo los que desarrollan infecciones bacterianas, presen-
tan una alteracin acusada de la funcin de las clulas de
Kupffer. Este hecho, junto con la observacin de que la ma-
yora de los grmenes aislados en cirrticos con bacteriemia
y peritonitis bacteriana espontneas son gramnegativos de
origen entrico (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella), sugiere
que la patogenia de estas infecciones estara en relacin con
el paso de grmenes desde la luz intestinal a la circulacin
sistmica (translocacin bacteriana) y al lquido asctico.
La bacteriemia espontnea y la peritonitis bacteriana sue-
len incidir en pacientes con enfermedad heptica avanzada
e insuficiencia heptica grave. Por lo tanto, no es extrao
que tenga una elevada mortalidad. En las series iniciales pu-
blicadas en los aos setenta, la mortalidad era del 90%. Sin
embargo, en la actualidad ms del 70% de estos pacientes so-
breviven. Esta mejora en el pronstico se debe a un diagns-
tico ms precoz y a la utilizacin de cefalosporinas de am-
plio espectro (cefotaxima), que son muy eficaces en estos
enfermos. La bacteriemia y la peritonitis espontneas de la
cirrosis son infecciones recidivantes. La probabilidad de que
un paciente cirrtico que ha superado una peritonitis bacte-
riana espontnea desarrolle un nuevo episodio de infeccin
es del 70% al cabo de un ao. Los enfermos con una concen-
tracin de protenas en lquido asctico inferior a 10 g/L estn
especialmente predispuestos a desarrollar episodios repeti-
dos de peritonitis. Esto se debe a que dichos pacientes pre-
sentan una actividad bactericida y opsonizante del lquido
asctico reducida. Recientemente se ha demostrado que la
administracin prolongada de norfloxacino, a dosis de 400
mg/da, reduce en forma notable la probabilidad de recidiva
de peritonitis bacteriana espontnea en los pacientes que
han superado un primer episodio de esta infeccin y en
aqullos con baja concentracin de protenas en el lquido
asctico. La eficacia del norfloxacino se debe a que produce
una eliminacin selectiva de las bacterias gramnegativas de
la flora intestinal.
Bibliografa especial
CALY WR, STRAUSS E. A prospective study of bacterial infections in pa-
tients with cirrhosis. J Hepatol 1993; 18: 353-358.
GINS P, ARROYO V, QUINTERO E, PLANAS R, BORY F, CABRERA J et al. Com-
parison between paracentesis and diuretics in the treatment of
ASCITIS
307
cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study. Gas-
troenterology 1987; 93: 234-241.
GINS P, ARROYO V, VARGAS V, PLANAS R, CASAFONT F, PANS J et al. Para-
centesis with intravenous infusion of albumin as compared with
peritoneovenous shunting in cirrhosis with refractory ascites.
N Engl J Med 1991; 325: 829-835.
GINS P, RIMOLA A, PLANAS R, VARGAS V, MARCO F, ALMELA M et al. Nor-
floxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in
cirrhosis: Results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepa-
tology 1990; 12: 716-724.
LLACH J, GINS P, ARROYO V, RIMOLA A, TIT LL, BADALAMENTI S et al.
Prognostic values of arterial pressure, endogenous vasoactive sys-
tems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hos-
pital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988; 94: 482-
487.
SCHRIER RW, ARROYO V, BERNARDI M, EPSTEIN M, HENRIKSEN JH, RODS J.
Peripheral arterial vasodilation hypothesis: A proposal for the ini-
tiation of renal sodium retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8:
1.151-1.157.
SORIANO G, GUARNER C, TEIXID M, SUCH J, BARRIOS J, ENRQUEZ J, et al.
Selective intestinal decontamination prevents spontaneous bacte-
rial peritonitis. Gastroenterology 1991; 100: 477-481.
STANLEY MM, OCHI S, LEE KK, NEMCHANSKY BA, GREENLEE HB, ALLEN JL et
al. Peritoneovenous shunting as compared with medical treat-
ment in patients with alcoholic cirrhosis and massive ascites.
N Engl J Med 1989; 321: 1.632-1.638.
HEPATOLOGA
308
Insuficiencia heptica aguda grave y encefalopata
heptica
J. Ters Quiles y A. Mas Ordeig
Insuficiencia heptica aguda grave
La insuficiencia heptica aguda grave es un sndrome que
se produce como consecuencia de una necrosis masiva de
las clulas hepticas y que se manifiesta por una claudica-
cin brusca de todas las funciones del hgado. El sndrome,
en el pasado conocido con el nombre de atrofia aguda
amarilla del hgado y, ms recientemente, con las denomi-
naciones de hepatitis fulminante y fallo heptico fulminante,
se reconoce por la aparicin de encefalopata heptica, con
un descenso de la tasa de protrombina por debajo del 40%
durante las primeras 8 semanas de enfermedad, en un pa-
ciente con hgado previamente sano.
Etiologa. Las principales causas de la necrosis heptica ma-
siva son las siguientes:
Hepatitis vrica. Es, con diferencia, la causa ms frecuente
en Espaa. Todos los virus de las hepatitis son capaces de
provocar un cuadro de insuficiencia heptica aguda grave.
La frecuencia con que una hepatitis aguda vrica evoluciona
hacia este cuadro es muy baja (probablemente inferior al 1-
2%) y depende del tipo de virus; as, sera ms elevada en los
casos de infeccin por virus D, menor en el caso del virus B y
muy infrecuente en el caso del virus A. El virus de la hepatitis
E, inexistente en Espaa es causa de insuficiencia heptica
aguda grave en forma epidmica, sobre todo en mujeres em-
barazadas. Los datos actuales sugieren que el recientemente
descubierto virus de la hepatitis C no es el causante de los
casos de insuficiencia heptica aguda grave atribuidos antes
del conocimiento de este agente a virus no-A no-B. En nues-
tra experiencia, hasta un tercio de los casos de insuficiencia
heptica aguda grave de presunta etiologa vrica carece de
marcadores de infeccin por los virus de las hepatitis conoci-
dos hasta el momento presente (se habla ya de virus no-A,
no-B, no-C). Otros virus (citomegalovirus, virus de Epstein-
Barr, herpesvirus) son causa excepcional de insuficiencia he-
ptica aguda grave, y algunos autores dudan de su papel
etiolgico en esta situacin, al menos en individuos inmuno-
competentes.
Hepatitis txica. Algunas sustancias qumicas ampliamente
utilizadas en la industria son potentes txicos hepticos que
pueden producir insuficiencia heptica aguda grave a travs
de su ingesta o inhalacin; tal es el caso de tetracloruro de
carbono, utilizado como disolvente, y de ciertos hidrocarbu-
ros voltiles que se usan en la fabricacin de colas y que son
inhalados por adolescentes en busca de efectos psicolpti-
cos. La Amanita phalloides (oronja verde, farinea borda), seta
venenosa muy extendida en Espaa, contiene toxinas (ama-
nitinas) de elevado poder hepatotxico, responsables de va-
rios casos anuales de insuficiencia heptica aguda grave en-
tre los recolectores de setas inexpertos. Otro txico enrgico
es el fsforo blanco, utilizado en productos de pirotecnia,
responsable, antes de su prohibicin, de numerosos casos de
necrosis heptica masiva, sobre todo en nios.
Hepatitis medicamentosa. Gran cantidad de frmacos he-
patotxicos, ya sea a travs de un mecanismo de toxicidad
directa, de hipersensibilidad o idiosincrasia, pueden causar
insuficiencia heptica aguda grave. No obstante, el paraceta-
mol (a partir de una ingesta de 10 g en una sola dosis), el ha-
lotano y las isoniazidas son los implicados con mayor fre-
cuencia.
Esteatosis aguda masiva del embarazo. Enfermedad de pa-
togenia desconocida y rara en Espaa que causa insuficien-
cia heptica aguda grave en el tercer trimestre de la gesta-
cin.
Alteraciones vasculares del hgado. Comprenden el sndro-
me de Budd-Chiari agudo y el denominado hgado de shock
o hepatitis isqumica.
Otras causas. Algunas enfermedades infecciosas generali-
zadas con afectacin heptica (brucelosis, tuberculosis), la
invasin tumoral masiva (primitiva o metastsica) y la enfer-
medad de Wilson pueden causar, en casos excepcionales, el
sndrome de la insuficiencia heptica aguda grave.
Anatoma patolgica. La necrosis heptica masiva se carac-
teriza por la desaparicin casi total de los hepatocitos por ne-
crosis, los cuales se hallan sustituidos por infiltrado inflama-
torio, macrfagos cargados de pigmento y clulas de Kupffer
repletas de detritos celulares; la estructura reticulnica se ha-
lla colapsada y en la periferia del lobulillo cabe observar pro-
liferacin seudocanalicular. Es prcticamente imposible dife-
renciar la necrosis heptica masiva producida por virus de la
debida a txicos. En ocasiones, y en especial en los pacien-
tes que han sobrevivido algunos das, se observan en el hga-
do signos de regeneracin, como figuras de mitosis y ndu-
los regenerativos. En el sndrome de Budd-Chiari y en la
hepatitis isqumica, la necrosis celular se halla circunscrita
al rea centrolobulillar, acompaada en la primera de estas
circunstancias de dilatacin sinusoidal y hemorragia. En la
esteatosis aguda del embarazo, el sndrome de Reye y la he-
patotoxicidad por tetraciclinas, la lesin es distinta, consis-
tiendo en una microvesiculacin grasa que invade prctica-
mente todo el citoplasma celular y afecta la gran mayora de
los hepatocitos.
Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas y biolgicas de
la insuficiencia heptica aguda grave son comunes a todas
las etiologas, aunque pueden existir matices diferenciales,
como los prdromos especficos de la hepatitis vrica y los
antecedentes de ingesta o inhalacin de txicos y frmacos.
Encefalopata heptica. Su aparicin puede ser muy pre-
coz, en ocasiones antes de cualquier otro signo de enferme-
dad heptica o en el curso de una hepatopata aguda de cur-
so aparentemente banal. Recientemente se han deslindado
dos formas clnicas; cuando los signos de encefalopata apa-
recen antes de las primeras 2 semanas del inicio de la enfer-
medad heptica se considera que la enfermedad sigue un
curso fulminante, mientras que se considera subfulminan-
te si aparecen despus de 2 semanas y antes de 8. Esta dis-
tincin tiene no slo inters etiolgico (en el primer tipo pre-
dominan los virus A y B y los casos de toxicidad directa,
mientras que en la forma subfulminante son frecuentes el vi-
rus no-A, no-B y algunos txicos por idiosincrasia), sino tam-
bin inters pronstico (claramente peor en los casos subful-
minantes). Los primeros signos suelen consistir en trastornos
del comportamiento, astenia extrema, perodos de somno-
lencia alternados con otros de gran excitacin y agitacin
motriz, desorientacin temporospacial, confusin, bradipsi-
quia e insomnio nocturno. Pronto el enfermo cae en una
somnolencia profunda con respuesta estridente (agitacin,
imprecaciones) a los estmulos. El coma se establece rpida-
mente, entre las 24 h y los 4-6 das de haberse iniciado los
signos neurolgicos. En este momento puede ser difcil la
distincin clnica entre la encefalopata heptica genuina y
el coma por edema cerebral, complicacin, como se ver,
muy frecuente en la insuficiencia heptica aguda grave.
Ictericia. Es un signo precoz y rpidamente progresivo, al-
canzndose cifras de hiperbilirrubinemia superiores a los
25 mg/dL. Aumentan ambas fracciones de la bilirrubina, aun-
que con mayor intensidad la conjugada. Esta ictericia se
acompaa de una gran elevacin de las transaminasas, que
a menudo exceden incialmente en 50 veces los valores nor-
males, pero que con frecuencia descienden en el curso de
los primeros 5 o 6 das, debido a que la mayora de las clu-
las hepticas se han necrosado simultneamente. La fosfata-
sa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa suelen hallarse
poco alteradas. Es frecuente que a lo largo del cuadro se ob-
serve una reduccin progresiva del tamao del hgado, hasta
llegar a la desaparicin de la matidez heptica habitual, sig-
no que implica habitualmente un mal pronstico. El hallaz-
go, por el contrario, de una hepatomegalia franca y dolorosa
es un dato muy sugestivo de sndrome de Budd-Chiari.
Ditesis hemorrgica. Las hemorragias son frecuentes y
aparecen cuando el dficit de los factores de la coagulacin
es intenso (tasa de protrombina inferior al 20%). Su localiza-
cin es muy variada (encas, mucosa nasal, punto de implan-
tacin de agujas y catteres, piel), aunque las ms importan-
tes por su frecuencia y gravedad son las hemorragias
digestiva y cerebral. El dficit de los factores de la coagula-
cin se debe al fallo de su sntesis heptica y, en los casos en
que la necrosis heptica masiva se asocia a una coagulacin
intravascular diseminada, a su hiperconsumo; en esta cir-
cunstancia aparece tambin trombocitopenia.
Hipoglucemia. Es una complicacin muy frecuente cuyo
origen radica en las escasas reservas de glucgeno que el h-
gado es capaz de almacenar, en la casi nula capacidad de
gluconeognesis y, probablemente, en un dficit de degrada-
cin heptica de la insulina circulante. Esta complicacin,
que tiene un tratamiento fcil y eficaz, puede pasar fcilmen-
te inadvertida en un paciente en coma si no se establece un
control frecuente de la glucemia.
Insuficiencia renal. Aparece en el 50-75% de los pacientes y
constituye un signo de mal pronstico. Un hecho que se
debe considerar en su diagnstico es que en la insuficiencia
heptica grave las cifras de urea plasmtica suelen ser bajas,
por defecto heptico de sntesis; la insuficiencia renal debe,
por lo tanto, valorarse a travs de la creatinina plasmtica y
urinaria y de las cifras de filtrado glomerular. En algunos ca-
sos, los datos analticos muestran un patrn tpico de insufi-
ciencia renal funcional, mientras que en otros se trata de una
necrosis tubular aguda. Aunque se desconoce el mecanismo
de la insuficiencia renal, se atribuye a una hipoperfusin re-
nal secundaria a la intensa vasoconstriccin de la arteria
renal, mecanismo similar al postulado para la insuficiencia
renal funcional de la cirrosis heptica. Otros factores, como
hipotensin, sepsis, endotoxina circulante y frmacos nefro-
txicos, pueden contribuir al desarrollo de una necrosis tu-
bular aguda.
Complicaciones infecciosas. Ms de la mitad de los pacien-
tes con insuficiencia heptica aguda grave presentan compli-
caciones infecciosas, en general por grmenes gramnega-
tivos (sepsis, infecciones respiratorias y urinarias, etc.) y hon-
gos (Candida). Contribuyen a ellas la disfuncin de las clu-
las de Kupffer en su papel de fagocitar los grmenes de ori-
gen intestinal que llegan por va portal, los defectos en la
funcin quimiotctica y bactericida de los neutrfilos, proba-
blemente por un factor inhibidor presente en la sangre de es-
tos pacientes, as como la disminucin del complemento s-
rico.
Edema cerebral. Alrededor de la mitad de los pacientes
muestran signos clnicos de edema cerebral consistentes en
convulsiones tnicas o clnicas, rigidez muscular generaliza-
da, reactividad pupilar anormal, posturas de descerebracin,
hipertensin arterial, hiperventilacin e hipertermia. El con-
trol sistemtico de la presin intracraneal o el hallazgo de
signos de edema cerebral en la necropsia revelan que la inci-
dencia real de esta complicacin es muy superior (ms del
75% de los casos). Su patogenia es desconocida y aparece
con mayor frecuencia en los pacientes jvenes y en los que
presentan hipoxemia. En ocasiones, el edema cerebral se de-
sarrolla muy precozmente en el curso de la enfermedad y
conduce a la muerte del paciente por enclavamiento amig-
daliano antes de que la intensidad de los signos de insufi-
ciencia heptica pueda justificar el desenlace letal.
Hipotensin arterial. En la mayora de los pacientes existe
hipotensin de grado variable. Aparte de causas evidentes,
como las hemorragias y las infecciones, se ha comprobado
una importante disminucin de las resistencias perifricas
por vasodilatacin arterial.
Trastornos electrolticos y del equilibrio cido-bsico. Son
frecuentes la hipopotasemia y la alcalosis respiratoria por hi-
perventilacin de origen central, aunque en los casos ms
graves, sobre todo cuando se asocian infecciones e insufi-
ciencia renal, aparece acidosis metablica.
Insuficiencia respiratoria. Aparte de la hipocapnia y de la
alcalosis respiratoria ya mencionadas, en la insuficiencia he-
ptica aguda grave puede observarse tambin hipoxemia.
Las dos causas ms frecuentes son las infecciones respirato-
rias graves y el distrs respiratorio del adulto, que es favoreci-
do por las infecciones y la excesiva perfusin de lquidos di-
rigida a combatir la hipotensin.
Diagnstico. La determinacin de la tasa de protrombina es
imprescindible, tanto para el diagnstico inicial del sndro-
me como para el seguimiento de su evolucin. Las determi-
naciones seriadas de glucemia, ionograma, equilibrio cido-
bsico, gasometra y funcin renal, as como la prctica de
cultivos, son tiles para detectar y seguir las complicaciones.
El diagnstico etiolgico requiere una historia clnica de-
tallada en busca de antecedentes que pueden orientar hacia
alguna de las etiologas conocidas. La determinacin de los
marcadores de infeccin aguda de los virus A, B, C y D debe
realizarse sistemticamente. Las determinaciones de cupre-
mia, cupruria y ceruloplasmina son tiles para descartar la
enfermedad de Wilson.
El diagnstico diferencial de la insuficiencia heptica agu-
da grave debe hacerse con la descompensacin brusca de
una hepatopata crnica no conocida previamente y con al-
gunas infecciones agudas capaces de cursar con ictericia,
trastornos de conciencia, signos neurolgicos y descenso de
la tasa de protrombina, como la sepsis por grmenes gramne-
INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATA HEPTICA
309
gativos, la leptospirosis icterohemorrgica y el paludismo
maligno (Plasmodium falciparum). En estas ocasiones, el des-
censo de la tasa de protrombina se debe a hiperconsumo y
se acompaa de trombocitopenia. Aparte de la clnica espe-
cfica de cada una de estas enfermedades, un dato diferen-
cial importante es la ausencia de citlisis acusada. En ltimo
trmino, la biopsia heptica transyugular permite aclarar el
diagnstico.
Evolucin y pronstico. La mortalidad global de la insufi-
ciencia heptica aguda grave oscila entre el 70 y el 90% se-
gn las distintas series. Entre los factores pronsticos cabe
destacar la edad (mejor entre los 10 y los 40 aos y peor fue-
ra de estos lmites), el nivel mximo de encefalopata alcan-
zado, la presencia de complicaciones (edema cerebral, in-
fecciones bacterianas, insuficiencia renal), la forma clnica
(fulminante o subfulminante), ya comentada, y otros ms cir-
cunscritos a etiologas concretas como el inicio precoz del
tratamiento especfico en los raros casos en que ste exista.
En los pacientes que sobreviven a un episodio de insuficien-
cia heptica aguda grave puede alcanzarse la restitucin ad
integrum del hgado o producirse una evolucin hacia la ci-
rrosis en un corto perodo del tiempo.
Tratamiento. Medidas generales. El paciente debe ser hospi-
talizado en una unidad de cuidados intensivos. La determi-
nacin del estado hemodinmico, as como del ionograma y
del equilibrio cido-bsico, dictarn el tipo y la cantidad de
fluidos que se han de administrar por va parenteral. Debe
evitarse en todos los casos la hiperhidratacin, dada la facili-
dad de estos pacientes para crear terceros espacios, en parti-
cular en el pulmn y en el cerebro, sobre todo en presencia
de insuficiencia renal oligrica. La encefalopata heptica se
trata por los procedimientos habituales (neomicina, lactulo-
sa o lactitol, enemas). El plasma fresco y los preparados co-
merciales de crioprecipitados aportan los factores de la coa-
gulacin deficitarios en caso de ditesis hemorrgica o al
iniciar maniobras invasivas (no deben usarse como profilaxis
de hemorragias), mientras que los inhibidores H
2
y los anti-
cidos proporcionan una prevencin eficaz de la hemorragia
digestiva. La hipoglucemia debe evitarse mediante la admi-
nistracin sistemtica de, por lo menos, 200 g de glucosa
cada 24 h, cantidad que puede aumentarse en funcin de los
controles peridicos de glucemia. Debe vigilarse rigurosa-
mente la aparicin de infecciones mediante cultivo de san-
gre, orina y secreciones bronquiales realizados con cierta pe-
riodicidad y siempre que se produzca un pico febril o se
detecten signos generales o locales de infeccin. En estos ca-
sos, la cefotaxima, a una dosis inicial de 2 g por va intrave-
nosa cada 6 h, parece la pauta antibitica ms recomenda-
ble, en espera de los resultados de los cultivos. Es til la
administracin oral profilctica de antibiticos no absorbi-
bles, para disminuir la incidencia de infecciones de origen
intestinal.
La mejor forma de detectar precozmente el edema cere-
bral y de evaluar el efecto de las medidas teraputicas es el
control constante de la presin intracraneal mediante la colo-
cacin de un sensor epidural o subdural si el paciente alcan-
za un grado III o IV de encefalopata. Las medidas ms efica-
ces para luchar contra el edema cerebral de esta etiologa
consisten en colocar al paciente en posicin semiincorpora-
da a 45, manteniendo la cabeza en semiflexin para facilitar
un correcto drenaje de ambas yugulares, asegurar una correc-
ta ventilacin (manteniendo un pO
2
superior a 90 mmHg y
una pCO
2
inferior a 36 mmHg), mediante intubacin traqueal
y ventilacin mecnica si fuera preciso, proporcionarle una
adecuada sedacin en caso necesario y administrar manitol
en forma de bolo (250 mL de una solucin al 20% administra-
da en un tiempo mximo de 10 min) si la presin intracraneal
se halla entre 30 y 60 mmHg (por encima de estas cifras el
manitol puede tener efectos adversos). En casos refractarios a
estas medidas pueden ser tiles los barbitricos. La insuficien-
cia renal requerir hemodilisis ante la presencia de oligo-
anuria que no responda a dosis altas de furosemida, en es-
pecial si existe hiperpotasemia o acidosis metablica o sean
necesarios balances hdricos negativos.
Medidas especiales. Con la finalidad de suplir las funcio-
nes del hgado, a la espera de que se produzca la regenera-
cin heptica espontnea, se ha ensayado una serie de medi-
das que, desafortunadamente, no han ofrecido resultados
proporcionales al esfuerzo y la imaginacin empleados en su
puesta a punto, ni a las esperanzas en ellas depositadas. Des-
de la circulacin cruzada entre el paciente y un donante hu-
mano o animal (simio), hasta distintas modalidades de he-
modilisis y hemoperfusin, pasando por la perfusin a
travs de un hgado aislado (de cerdo, mandril o humano),
los resultados no han conseguido superar a los de la reani-
macin convencional, y ninguno de estos procedimientos
cumple las mnimas exigencias de lo que podra ser el desea-
do hgado artificial. Actualmente se est ensayando la per-
fusin a travs de clulas hepticas cultivadas.
Medidas especficas. En la intoxicacin por Amanita pha-
lloides hay que aplicar medidas destinadas a: a) restablecer
el equilibrio hidroelectroltico, puesto que esta intoxicacin
produce un cuadro inicial coleriforme con vmitos y diarre-
as profusos, causantes de deshidratacin grave e insuficien-
cia renal; b) procurar una rpida eliminacin de la toxina,
para lo cual hay que abstenerse de inhibir los vmitos y dia-
rreas, colocar una aspiracin duodenal continua para evitar
la reabsorcin de la amanitina excretada por la bilis y provo-
car una diuresis forzada mediante hiperhidratacin y furose-
mida, o bien, en los casos con insuficiencia renal, aplicar
tcnicas de depuracin extrarrenal de forma precoz, y c) in-
hibir la accin del txico con otras medidas cuya eficacia es
ms dudosa, como la administracin de penicilina a altas do-
sis, silimarina o cido tictico, frmacos que de alguna ma-
nera parecen inhibir la accin de las amanitinas. En la intoxi-
cacin por paracetamol debe administrarse N-acetilcistena
en forma muy precoz, ya que esta sustancia se combina con
el metabolito txico del paracetamol e inhibe su toxicidad
sobre la clula heptica.
Trasplante heptico. El trasplante heptico ortotpico ha
representado un cambio notable en el pronstico de los pa-
cientes con insuficiencia heptica aguda grave, al conseguir
supervivencias superiores al 60-70% en pacientes que con las
medidas teraputicas convencionales hubieran tenido una
mortalidad superior al 80-90%. El momento idneo de su in-
dicacin, la necesidad de disponer de un rgano con urgen-
cia (en ocasiones los pacientes fallecen en pocas horas,
mientras se espera un donante de rganos) y la frecuente
aparicin de contraindicaciones para el trasplante (funda-
mentalmente infecciones bacterianas no controladas) consti-
tuyen en el presente los problemas ms importantes que pue-
den limitar la aplicacin del trasplante heptico en casos de
insuficiencia heptica aguda grave. Como es evidente, el
trasplante no debe hacer abandonar las medidas teraputi-
cas generales y especficas descritas, sino que stas deben
proseguirse e intensificarse, si cabe, antes de la intervencin
y despus de sta.
La complejidad y la gravedad extremas del sndrome de la
insuficiencia heptica aguda grave y la posibilidad actual de
un tratamiento altamente eficaz como es el trasplante hepti-
co hacen aconsejable la remisin sin dilaciones a un centro
que disponga de un programa activo de trasplante heptico
de aquellos pacientes en los que existan sospechas de una
mala evolucin de la hepatopata aguda (fundamentalmente
tasa de protrombina baja o alteraciones en el nivel de con-
ciencia).
Encefalopata heptica
El trmino encefalopata heptica engloba todos los sndro-
mes neuropsiquitricos que pueden presentarse en el curso
de una hepatopata con insuficiencia hepatocelular y cuya
aparicin depende de esta ltima como factor patognico
HEPATOLOGA
310
imprescindible. Ello no excluye, como enseguida se compro-
bar, la participacin de muchos otros factores desencade-
nantes o coadyuvantes, tal vez distintos en cada caso particu-
lar, y que hacen de la encefalopata heptica un sndrome
muy complejo. No se incluyen en este concepto los sndro-
mes neurosiquitricos que coinciden con una hepatopata
pero cuya presentacin no depende de sta, aunque ambas
enfermedades respondan a una misma etiologa (enferme-
dad de Wilson, encefalopata alcohlica). El concepto de en-
cefalopata heptica abarca desde los ms leves sntomas ini-
ciales hasta las situaciones conocidas como precoma o
coma hepticos, representando este ltimo el grado extremo
de encefalopata.
Anatoma patolgica. Dado que la encefalopata heptica
es inicialmente un trastorno funcional, en los casos agudos
no suelen existir lesiones orgnicas cerebrales. En los casos
crnicos o agudos recidivantes se comprueban en general
proliferacin difusa y agrandamiento de los astrocitos proto-
plasmticos, en la sustancia gris del cerebro y del cerebelo,
as como en el putamen y el ncleo plido, sin grandes alte-
raciones visibles en las neuronas. La extensin del proceso y
la combinacin de lesiones elementales configuran un cua-
dro histopatolgico prcticamente especfico de la encefalo-
pata heptica, no observado en ningn otro tipo de afeccin
cerebral metablica. En las formas crnicas pueden hallarse
reblandecimientos cerebrales, atrofia con aumento de la pro-
fundidad de los surcos y sufrimiento neuronal. Las lesiones
pueden extenderse tambin a la mdula (encefalomielopa-
ta), con desmielinizacin de los cordones laterales y des-
truccin axonal.
Patogenia. Existen muchas lagunas en el conocimiento de
la patogenia de la encefalopata heptica. Parece eviden-
te que la aparicin del cuadro depende de la interaccin de
varios factores. Con fines didcticos pueden considerarse
factores predisponentes, determinantes y desencadenantes
(fig. 2.109).
Factores predisponentes. La existencia de un grado ms o
menos avanzado de insuficiencia hepatocelular es un factor
prcticamente imprescindible para que se produzca una en-
cefalopata heptica. El hgado insuficiente puede no depu-
rar sustancias con potencial txico para el cerebro o dejar de
sintetizar otras necesarias para el metabolismo normal del
SNC. En la encefalopata heptica de la insuficiencia hepti-
ca aguda grave, la patogenia se debera de modo prctica-
mente exclusivo a este factor.
Los pacientes con hipertensin portal tienen anastomosis
portosistmicas que derivan la sangre portal hacia el sistema
cava, evitando su paso por el hgado. En tales circunstancias,
numerosas sustancias procedentes del intestino que en con-
diciones normales deben ser metabolizadas y transformadas
por el hgado llegan directamente a la circulacin general,
pudiendo ejercer su accin txica sobre el sistema nervioso.
Este fenmeno de escape se incrementa si, adems, el h-
gado es insuficiente para desintoxicar estas sustancias que
le llegan por va portal o sistmica. Cuando la funcin hepti-
ca es normal, aun existiendo hipertensin portal y anastomo-
sis portosistmicas (p. ej., en la hipertensin portal por trom-
bosis de la porta), la encefalopata heptica es excepcional.
Factores determinantes. Varias son las sustancias nitrogena-
das potencialmente txicas para el SNC incriminadas en la
patogenia de la encefalopata heptica. Muchas de ellas tie-
nen su origen principal en el colon por accin de la flora
proteoltica sobre las protenas de la alimentacin y, en con-
diciones normales, son metabolizadas por el hgado. En pre-
sencia de los factores predisponentes antes citados, se las ha-
lla en concentraciones elevadas en el suero y en el SNC. El
amonaco, que se produce adems en el estmago por hidr-
lisis de la urea gracias a las ureasas gstricas y en el rin
(amoniognesis renal), es normalmente utilizado por el hga-
do para la sntesis de urea (la amoniemia normal es de 20-80
g/dL). La toxicidad cerebral del amonaco es bien conoci-
da, aunque su mecanismo permanece oscuro. En los pacien-
tes con encefalopata heptica y en la necrosis heptica
masiva se hallan elevados en plasma los aminocidos arom-
ticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas de
una disminucin de los aminocidos de cadena ramificada
(valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alterara el
metabolismo intracerebral de la tirosina (por hiperconsumo
de tirosina-hidroxilasa), desvindolo de su va normal (tirosi-
na-dopa-dopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzi-
ma es imprescindible, hacia la sntesis de tiramina y octopa-
mina. Esta ltima sustancia, cuya elevacin srica se corre-
laciona bien con el grado de encefalopata, se comporta
como un falso neurotransmisor, bloqueando las sinapsis e
interfiriendo as en la accin de los neurotransmisores fisiol-
gicos (dopamina y noradrenalina).
Otros elementos, como el mercaptano, cidos grasos libres
y sustancias de peso molecular medio an no identificadas,
podran asimismo contribuir a la gnesis de la encefalopata.
Recientemente se especula con la importancia del cido
gammaminobutrico (GABA), conocido inhibidor de la neu-
rotrasmisin, que procede del intestino y del metabolismo in-
tracerebral de la glutamina. El mecanismo ntimo de la neu-
rotoxicidad de estas sustancias y la relacin existente entre
ellas son objeto de intensas investigaciones cuyos resultados
no permiten, por el momento, pasar del terreno de la especu-
lacin. Cualquiera que sea el txico, las consecuencias fina-
les son las alteraciones del metabolismo energtico cerebral,
de la neurotransmisin normal y de la membrana neuronal
probablemente a travs de una inhibicin de la actividad
Na
+
K
+
ATPasa.
Factores desencadenantes. En una gran proporcin de ca-
sos de encefalopata heptica es posible identificar una situa-
cin clnica previa que ha actuado como factor desencade-
nante. Su conocimiento reviste una importancia capital en el
tratamiento de estos pacientes, ya que a menudo la correc-
cin de este factor, a veces con medidas muy simples, es su-
ficiente para revertir la encefalopata. Pueden actuar como
factor desencadenante todas aquellas circunstancias que, de
alguna manera, aumentan la produccin intestinal de sustan-
cias nitrogenadas. La causa ms frecuente es la hemorragia
digestiva. El aumento de sustancias txicas procedentes de
la protelisis de la sangre, por una parte, y el empeoramiento
INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATA HEPTICA
311
3 Sedantes
Diurticos
Trastornos electrolticos
Trastornos del equilibrio
cido-bsico
Insuficiencia renal
Infecciones
3
3
Hemorragia digestiva
Estreimiento
Protenas
2
NH
3
Aminocidos
aromticos
Neurotransmisores
falsos
A
P
C
1
1 IHC
Fig. 2.109. Patogenia de la encefalopata heptica. 1: factores pre-
disponentes; 2: factores determinantes; 3: factores desencadenantes.
APC: anastomosis portocava; IHC: insuficiencia hepatocelular.
de la funcin hepatocelular por la hipovolemia y la anemia
posthemorrgica, por otra, son suficientes para explicar la
gran frecuencia con que aparece encefalopata en un cirrti-
co tras la hemorragia digestiva.
El estreimiento por la prolongada permanencia de las he-
ces en el colon y la ingesta abundante de protenas animales
provocan tambin un aumento en la produccin intestinal
de sustancias nitrogenadas y actan como factor desencade-
nante de encefalopata. Este hecho fue puesto de relieve por
Shakespeare, cuando pone en boca de su personaje Sir An-
drew Aguecheek, alcohlico inveterado, la siguiente frase:
Soy un gran comedor de carne, pero creo que daa mi jui-
cio. La medicacin oral con ciertos aminocidos (metioni-
na) produce los mismos efectos.
La mayora de los sedantes empleados en clnica requie-
ren ser transformados por el hgado en sustancias polares
fcilmente excretables. El hgado realiza esta funcin me-
diante reacciones de oxidacin, hidroxilacin, hidrlisis y
conjugacin, que se llevan a cabo en el retculo endoplsmi-
co liso celular gracias a la presencia de las enzimas micro-
smicas. La importante disminucin de la masa celular
funcionante en las hepatopatas crnicas condiciona un alar-
gamiento del tiempo medio de permanencia en la sangre de
todas las sustancias metabolizadas por el hgado. De esta for-
ma, los sedantes llegan con mayor concentracin y persis-
tencia al encfalo, donde ejercen su accin txica. Por otra
parte, debido a la accin continuada de una elevada con-
centracin de sustancias neurotxicas endgenas, el cerebro
de estos pacientes es especialmente sensible a los sedantes.
Las benzodiazepinas, a travs de su relacin con los recepto-
res GABA son frmacos que a menudo inducen encefalopa-
ta heptica en pacientes hepatpatas. Con frecuencia, la
prescripcin extempornea de un sedante desencadena un
brote de encefalopata en un cirrtico.
La administracin de diurticos potentes a pacientes cirr-
ticos con ascitis, sin los debidos controles, puede producir
trastornos electrolticos y del equilibrio cido-bsico e insufi-
ciencia renal funcional. La hipopotasemia con agotamiento
del potasio intracelular determina un paso de hidrogeniones
al interior de la clula, con descenso del pH intracelular y
mayor permeabilidad a la penetracin del amonaco. Otra
causa de hipopotasemia es la acidosis tubular renal que apa-
rece espontneamente en algunas hepatopatas de base in-
munolgica (cirrosis heptica criptogentica, hepatitis crni-
ca activa) y en la cirrosis biliar primaria o en el curso de
tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbnica. Los
diurticos de accin proximal producen asimismo importan-
tes reducciones de cloro, con alcalosis hipoclormica y au-
mento de gradiente de pH entre el espacio intersticial y el ce-
lular, favoreciendo el paso intracelular del amonio.
La insuficiencia renal es una complicacin muy frecuente
de la cirrosis heptica con ascitis, que aparece unas veces de
forma espontnea y otras desencadenada por una hemorra-
gia, una infeccin o un tratamiento diurtico no controlado.
Probablemente, a travs de un aumento en la produccin de
amonaco procedente de la hidrlisis de la urea, la insufi-
ciencia renal acta como factor desencadenante de la ence-
falopata en numerosas ocasiones.
Por ltimo, y debido quizs a un aumento en los requeri-
mientos de oxgeno, a una accin directa de la hipertermia
sobre el cerebro o a un aumento del catabolismo proteico,
es muy frecuente que una infeccin intercurrente hecho,
por otra parte muy comn en los cirrticos sea el factor que
precede y condiciona la aparicin de una encefalopata.
Cuadro clnico. La clnica de la encefalopata heptica es
polimorfa. El sndrome es complejo y cada uno de sus com-
ponentes, psiquitricos y neurolgicos, no sera de por s su-
gestivo, si no coincidiera con los dems signos y sntomas
que configuran el sndrome caracterstico. La sistematizacin
de las manifestaciones clnicas de la encefalopata heptica
es posible a travs de sus variedades clnicas de presenta-
cin.
Encefalopata aguda. Puede aparecer en el curso de una
necrosis heptica masiva (vase Insuficiencia heptica agu-
da grave) o, con mayor frecuencia, en forma de brotes agu-
dos en la cirrosis heptica.
El cuadro suele iniciarse con cambios de la personalidad,
a los que siguen trastornos y cambios bruscos en el humor,
con iras repentinas y euforias injustificadas; con frecuencia
se asocian trastornos del sueo, con somnolencia diurna e
insomnio nocturno. La disminucin de la capacidad intelec-
tual (prdida de memoria y de capacidad de concentracin)
y la desorientacin temporospacial son circunstancias fre-
cuentes que presagian una desintegracin, en la que no fal-
tan trastornos del comportamiento con actitudes en ocasio-
nes grotescas (lavarse las manos en la sopa, orinar en lugares
inapropiados). En otras ocasiones, el cuadro psiquitrico
toma un cariz esquizoide, con sndrome paranoico, hipoma-
naco, alucinatorio o megalomanaco, quiz de comienzo
brusco, pero con evolucin crnica. A menudo se observa
que un episodio transitorio de agravacin est claramente
desencadenado por un aumento en el aporte proteico de la
dieta.
Entre los signos neurolgicos, el flapping tremor o temblor
aleteante es el ms frecuente (89%) y caracterstico. Para su
exploracin se indica al paciente que coloque las manos en
hiperflexin dorsal, con los dedos abiertos, posicin en la
que se observan movimientos irregulares y desordenados de
flexin y extensin en las articulaciones de la mueca y me-
tacarpofalngicas (fig. 2.110). Estos movimientos responden
a prdidas momentneas del tono postural, con incapacidad
de mantener la actitud (asterixis) y no deben confundirse
con un temblor de cualquier otra naturaleza. El flapping pue-
de tambin observarse en los pies, en la lengua y, en casos
extremos, en cualquier otro msculo sometido a tensin.
Este signo, aunque muy caracterstico, no es patognomnico
de encefalopata heptica, ya que puede observarse tambin
en las encefalopatas anxica (cor pulmonale, policitemia) y
urmica. El 40% de los casos presentan, adems, el signo de
la rueda dentada y otras manifestaciones extrapiramidales.
La hiperreflexia y el signo de Babinski unilateral o bilateral
son tambin frecuentes, sobre todo este ltimo, en la fase de
coma.
Signos muy caractersticos son la disgrafa y la apraxia de
construccin, que se exploran haciendo escribir y dibujar o
construir figuras geomtricas con palillos (estrellas de 5 pun-
tas) al paciente. Las pruebas semicuantitativas de rastreo y
conexin de nmeros o de nmeros y letras alternados se
han mostrado tiles en el estudio seriado de los pacientes
con encefalopata heptica (fig. 2.111). Otros signos neurol-
gicos, como parkinsonismos, sndromes focales, crisis con-
vulsivas y parapleja espstica (encefalomielopata) son ms
propios de la encefalopata crnica.
HEPATOLOGA
312
Fig. 2.110. En el flapping, los movimientos de flexin y extensin
son ms amplios, lentos e irregulares que en el temblor.
A pesar de la complejidad del sndrome y de que cursa ha-
bitualmente con fluctuaciones, puede establecerse una gra-
dacin de los sntomas, desde los iniciales hasta el coma, de
gran utilidad para valorar la evolucin, sobre todo en los epi-
sodios agudos. La clasificacin de TREY es la ms aceptada:
Grado I. Euforia-depresin. Desorientacin temporospa-
cial. Dificultad en el habla. Insomnio nocturno-somnolencia
diurna.
Grado II. Acentuacin de los signos del grado I. Trastornos
del comportamiento. Somnolencia intensa.
Grado III. Prdida de conciencia (somnolencia constante
y profunda, respondiendo slo a estmulos intensos). Len-
guaje incomprensible.
Grado IV. Coma profundo.
El coma heptico es el grado extremo de la encefalopata
heptica. El nivel de conciencia disminuye hasta que se anu-
la y el paciente entra en un sueo profundo, con respuesta
dbil o ausente ante los estmulos; los reflejos tendinosos dis-
minuyen hasta aparecer una flaccidez, con persistencia, no
obstante, de los signos de la rueda dentada y de Babinski; el
flapping desaparece y se instauran midriasis y, a menudo,
movimientos anormales automticos; la posible presencia de
crisis convulsivas es favorecida por la alcalosis. En otras oca-
siones el coma heptico es tranquilo, simulando un sueo fi-
siolgico. Puede haber respiracin de Kussmaul o de Chey-
ne-Stokes y, por ltimo, apnea. Ninguno de estos elementos
es especfico del coma heptico, cuyo diagnstico se esta-
blece por la historia clnica y por los signos que delatan la
hepatopata causal. El denominado foetor heptico slo se
advierte en el 50% de pacientes hepatpatas con encefalopa-
ta, pero su demostracin constituye un signo clnico de in-
dudable valor orientativo.
Encefalopata crnica. Los sntomas neuropsiquitricos de
la encefalopata se instauran de manera lenta y progresiva,
con posibles exacerbaciones a menudo puramente psiqui-
tricas, y su curso es crnico y rebelde. Algunos de estos en-
fermos son tratados durante tiempo en instituciones nosoco-
miales, como casos puramente psiquitricos, hasta que se
descubre su hepatopata. En la encefalopata crnica pue-
den desarrollarse cuadros neurolgicos orgnicos irreversi-
bles: parapleja espstica sin afeccin sensitiva (cuadro se-
mejante al latirismo) por desmielinizacin de los cordones
laterales de la mdula, sndrome de Parkinson sintomtico
por afectacin de los ganglios basales, sndromes de focali-
dad cerebral y ataques epilpticos.
Este tipo de encefalopata se presenta en enfermos con fun-
cin hepatocelular relativamente conservada, pero con impor-
tantes comunicaciones portosistmicas espontneas o quirr-
gicas, las cuales constituyen el factor predominante en su
patogenia (encefalopata portosistmica).
Exploraciones complementarias. Anlisis de laboratorio.
Proporcionan datos poco especficos. La amoniemia, arterial
o venosa, es un parmetro poco fidedigno, ya que sus varia-
ciones no siempre son paralelas al grado de encefalopata. El
LCR puede mostrar un aumento de las protenas, del cido
glutmico y de la glutamina. Naturalmente, las pruebas
funcionales hepticas estarn alteradas en relacin con la
hepatopata de base. La incalculable ayuda que presta el la-
boratorio en el tratamiento de la encefalopata y el coma
hepticos reside, en realidad, en el reconocimiento de los
factores coadyuvantes (alteraciones del equilibrio hidroelec-
troltico, que cabe corregir) y en el control de la teraputica
de reanimacin.
EEG. Entre las exploraciones complementarias, constituye
el parmetro ms fiel para detectar una encefalopata hepti-
ca y valorar su curso. Sus alteraciones, aunque inespecficas
por ser comunes a otros sufrimientos cerebrales metablicos,
son constantes y precoces. Se produce un enlentecimien-
to de la frecuencia, que pasa de ritmo alfa normal (8-13
ciclos/seg) a un ritmo delta de alrededor de 4 ciclos/seg no
modificable por los estmulos. Estos trastornos son difusos,
aunque con predominio inicial en las regiones frontal y cen-
tral. En las fases avanzadas aparecen unas ondas trifsicas
caractersticas y no es infrecuente la presencia de una focali-
zacin delta polimorfa. En la fase de coma, el trazado tiene
las mismas caractersticas, con un mayor enlentecimiento
(fig. 2.112).
La cuantificacin de estas alteraciones mediante la medi-
cin de la frecuencia dominante media se ha mostrado til
para desenmascarar encefalopatas latentes y para evaluar la
respuesta a la teraputica. Una sensibilidad similar se ha atri-
buido recientemente al estudio de los potenciales evocados
auditivos o visuales.
ndice de encefalopata. Combinando datos clnicos, biol-
gicos y electroencefalogrficos se ha confeccionado el deno-
minado ndice de encefalopata, parmetro especialmente
til para cuantificar la encefalopata con fines de investiga-
cin clnica. Para ello (tabla 2.97) se puntan de 0 a 4 los
resultados de las pruebas de conexin numrica, las diferen-
tes intensidades de flapping tremor, la frecuencia de las alte-
raciones del EEG, la cifra de amoniemia plasmtica y, por l-
timo, el estado mental segn la clasificacin de TREY ya
mencionada, con la peculiaridad de que los valores corres-
pondientes a este ltimo dato se multiplican por tres. La pun-
tuacin mxima es de 28 puntos, siendo la cifra de ndice de
encefalopata de cada paciente la obtenida de dividir su
puntuacin por 28.
Pronstico. La encefalopata heptica es siempre un ndice
de insuficiencia hepatocelular grave. Su presencia ensom-
brece, en principio, el pronstico de una hepatopata. El sig-
nificado pronstico a corto plazo no es, sin embargo, el mis-
mo en todos los casos, dependiendo del factor patognico
predominante. En la encefalopata de la insuficiencia hepti-
ca aguda grave y en la encefalopata aguda espontnea del
cirrtico, el pronstico es malo; no obstante, para la primera
de ellas, el nmero de remisiones espontneas se cifra en el
20% aproximadamente. En la encefalopata aguda del cirrti-
co con un factor desencadenante evidenciable, el pronsti-
co inmediato est en relacin con la naturaleza de aqul. La
encefalopata crnica es la de mejor pronstico a corto pla-
zo, aunque altamente invalidante.
Tratamiento. Son innumerables los tratamientos propuestos
para la encefalopata heptica, como claro exponente de la
INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATA HEPTICA
313
6
4
10
25
23 7
9
11
1
5
3
14
13
2 8
24
12
15
19
18
16
20
17
21
22
Fig. 2.111. Prueba de conexin de nmeros. El paciente debe unir
los nmeros correlativamente. Se valora el tiempo medio empleado
para completar la prueba correctamente en tres intentos consecutivos.
multiplicidad de los factores patognicos que hoy se tienen
en cuenta, por una parte, y del desconocimiento de los me-
canismos ntimos de la lesin cerebral, por otra. La existen-
cia, como ya se ha indicado, de un elevado nmero de remi-
siones espontneas dificulta la valoracin de cada una de las
teraputicas ensayadas y da pie a subjetivismos en la inter-
pretacin de los resultados.
De todas las teraputicas propuestas, las que han sido ver-
daderamente sancionadas por la experiencia son las enca-
minadas a disminuir la produccin intestinal de sustancias
nitrogenadas. A continuacin se enumerarn las medidas te-
raputicas que se hallan vigentes y aqullas sobre las que se
centran las investigaciones actuales.
Identificacin y tratamiento del factor desencadenante (he-
morragia digestiva, infecciones, transgresiones dietticas, es-
treimiento, trastornos hidroelectrolticos, tratamiento sedan-
te intempestivo). La correccin del factor desencadenante
puede recuperar al paciente, sin que este episodio encefalo-
ptico tenga excesivo valor pronstico en cuanto a la evolu-
cin natural de la enfermedad. Si el paciente reciba diurti-
cos, es aconsejable suprimirlos temporalmente, mientras se
investiga la posible existencia de un trastorno electroltico.
Enemas de limpieza. Tienen la finalidad de evacuar el co-
lon de restos fecales retenidos o de restos de sangre en el
caso de hemorragia digestiva. Los enemas deben ser de 1 o
2 L de agua, pueden vehiculizar lactulosa y deben repetirse
cada 8-12 h si es necesario.
Dieta hipoproteica. Debe ser extrema en el episodio agudo
de encefalopata (restriccin total de protenas animales),
aumentando el aporte alimentario proteico paralelamente a
la mejora del paciente, hasta los lmites tolerados (por lo ge-
neral, en las formas crnicas, entre 40 y 50 g/da). Las prote-
nas crnicas son las que deben restringirse ms enrgica-
mente, mientras que las lcteas parecen ser mejor toleradas.
Antibiticos no absorbibles. Como la neomicina, con la fi-
nalidad de erradicar la flora proteoltica intestinal. La dosis
debe ser de 4-6 g/da, para reducirla progresivamente. Los
principales inconvenientes de los tratamientos prolongados
son la toxicidad tica y renal de la neomicina (que se absor-
be parcialmente), la atrofia de las vellosidades intestinales
con malabsorcin consiguiente y la posible infeccin secun-
daria por grmenes resistentes.
Lactulosa o lactitol. Son disacridos sintticos para los cua-
les el intestino humano carece de disacaridasa. Llegan intac-
tos al colon, donde, por accin de la flora sacaroltica, se
desdoblan producindose cido lctico con el consiguiente
descenso del pH intraluminal; ello determina una disminu-
cin de la absorcin del amonaco y un aumento de su eli-
minacin fecal. Ambos originan, adems, un incremento del
volumen fecal y facilitan la deposicin; no tienen los incon-
venientes de la neomicina, por lo que son idneos para los
tratamientos prolongados y para la profilaxis de la encefalo-
pata en pacientes especialmente predispuestos (anastomo-
sis portosistmica).
En los brotes agudos de encefalopata, la lactulosa y el lac-
titol se han mostrado igualmente eficaces que la neomicina
en la recuperacin de la conciencia, siendo, por lo tanto, el
tratamiento de eleccin dada la ausencia de efectos secun-
darios. Si bien la administracin conjunta de lactulosa o lac-
titol y neomicina no parece razonable (la neomicina elimina
la flora intestinal necesaria para que la lactulosa o el lactitol
sean desdoblados y puedan ejercer su efecto acidificante de
HEPATOLOGA
314
TABLA. 2.97. ndice de encefalopata
Puntos
Pruebas de conexin numrica < 30 seg 0
31-50 seg 1
51-80 seg 2
81-120 seg 3
> 120 seg 4
Flapping tremor Ausente 0
Aislado 1
Irregular 2
Frecuente 3
Continuo 4
Electroencefalograma Normal 0
8,5-12 ciclos/seg 1
7-8 ciclos/seg 2
3-5 ciclos/seg 3
< 3 ciclos/seg 4
Amoniemia < 150 g/dL 0
151-200 g/dL 1
201-250 g/dL 2
251-300 g/dL 3
> 300 g/dL 4
Estado mental: de 0 a 4 ( 3) segn grados de TREY.
ndice de encefalopata: suma/puntuacin mxima (28).
Fig. 2.112. EEG de un paciente con
encefalopata heptica grado III. Ob-
srvense el enlentecimiento genera-
lizado del trazado y la presencia de
ondas trifsicas (entre flechas), alte-
raciones caractersticas de este pro-
ceso.
las heces), la experiencia clnica demuestra que algunos pa-
cientes rebeldes al tratamiento con los dos frmacos por se-
parado, responden al tratamiento combinado.
Las dosis de lactulosa en los casos agudos es de 15-30 mL
cada 4-6 h, siendo la dosis ptima de mantenimiento para
tratamientos prolongados la que produce dos deposiciones
pastosas diarias. El lactitol se presenta en forma de sobres
que contienen polvo cristalino. Su sabor menos dulzn que
la lactulosa lo hace ms tolerable en algunos pacientes. La
dosis es de 1 o 2 sobres de 10 g cada 8 h, y luego 1 o 2 sobres
diarios o la dosis que produce, al igual que la lactulosa, dos
deposiciones diarias.
Aminocidos ramificados. Con la finalidad de corregir la
desproporcin entre los aminocidos aromticos y los ramifi-
cados y, de esta forma, interferir en la patogenia de la ence-
falopata, se han preconizado preparados de aminocidos ra-
mificados o mezclas debidamente equilibradas en las que
predominan estos ltimos (frmula F-080). Su uso por va in-
travenosa en la encefalopata aguda parece contribuir a
acortar la duracin de la encefalopata, aunque probable-
mente su importancia real sea escasa en comparacin con
medidas ms eficaces, como la correccin de la causa de-
sencadenante y la administracin de lactulosa y enemas de
limpieza. En cambio, la administracin oral de aminocidos
ramificados de forma crnica, junto con una dieta vegetaria-
na estricta, puede ser una alternativa til en los casos de
encefalopata heptica crnica rebeldes a las medidas con-
vencionales; en esta situacin, a los efectos tericos bene-
ficiosos de estas mezclas sobre el metabolismo cerebral, se
sumara la posibilidad de mantener un correcto estado nutri-
cional.
Otras medidas. La relacin entre los receptores GABA y las
benzodiazepinas ha motivado la administracin de antago-
nistas de stas (flumazenilo) con resultados no concluyen-
tes. En cambio, este frmaco puede ser muy til en los casos
de encefalopata heptica desencadenada o agravada por la
administracin previa de benzodiazepinas, cuya vida media
se alarga cuando existe insuficiencia hepatocelular. La admi-
nistracin de L-dopa, precursor de la dopamina, o de bromo-
criptina, estimulador especfico de los receptores de dopami-
na, se basa en el probable papel del desplazamiento de
la dopamina por falsos neurotransmisores en la gnesis de la
encefalopata heptica. Se ha ensayado su uso en casos de
encefalopata crnica, con resultados poco brillantes en la
mayora de las ocasiones. La administracin de suplementos
de cinc para corregir un supuesto dficit de este metal (fac-
tor al que se ha querido implicar en la patogenia de la ence-
falopata heptica) tampoco parece ser una opcin terapu-
tica aceptada. El benzoato sdico, usado habitualmente para
la conservacin de alimentos, produce un descenso de la
amoniemia al utilizar vas alternativas al ciclo de la urea en
el metabolismo y eliminacin de compuestos nitrogenados;
con esta base se ha utilizado en el tratamiento de la hiper-
amoniemia infantil y de la encefalopata heptica con resul-
tados idnticos a los obtenidos con lactulosa. En casos de
grandes anastomosis portosistmicas espontneas o quirrgi-
cas, su ligadura u oclusin con un baln ha contribuido a eli-
minar una encefalopata invalidante en algunos casos, con el
consiguiente riesgo de hemorragias por hipertensin portal.
Por ltimo, ante una encefalopata crnica rebelde a las me-
didas teraputicas convencionales, aun en ausencia de otros
signos de descompensacin de una hepatopata crnica,
debe considerarse la indicacin de trasplante heptico.
Bibliografa especial
BERNUAU J, RUEFF B, BENHAMOU JP. Fulminant and subfulminant hepa-
tic failure: Definitions and causes. Semin Liver Dis 1986; 6: 97-106.
CASTELLS A, SALMERN JM, NAVASA M, RIMOLA A, SAL J, ANDREU H et al.
Liver transplantation for acute liver failure: Analysis of applicabi-
lity. Gastroenterology 1993; 105: 532-538.
CONN HO. The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore. Wi-
lliams and Wilkins, 1979.
FRASER CL, ARIEFF AL. Hepatic encephalopathy. N Engl J Med 1985;
313: 865-873.
MAIER KP. Progress in the treatment of portal-systemic encephalo-
pathy (PSE). J Hepatol 1987; 5: 355-361.
NAVASA M, PANS J, TERS J, BRUGUERA M, RODS J. Insuficiencia hepti-
ca aguda grave: anlisis de 51 casos. Gastroenterol Hepatol 1986;
9: 221-227.
OGRADY JG, ALEXANDER GJM, WILLIAMS R. Early indicators of prognosis
in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97: 439-445.
SCHAFFER DF, SHAW BW. Fulminant hepatic failure and orthotopic liver
transplantation. Semin Liver Dis 1989; 9: 189-194.
WILLIAMS R, GIMSON AES. Intensive liver care and management of acu-
te hepatic failure. Dig Dis Sci 1991; 36: 820-826.
HEPATITIS VRICA AGUDA
315
Hepatitis vrica aguda
M. Bruguera Cortada
La hepatitis vrica aguda es una enfermedad infecciosa del
hgado causada por distintos virus y caracterizada por necro-
sis hepatocelular e inflamacin. El cuadro clnico y las lesio-
nes histolgicas causadas por los diferentes agentes etiolgi-
cos son prcticamente idnticos, aunque existen algunas
diferencias en el perodo de incubacin y en la evolucin y,
sobre todo, en la presencia de sangre de antgenos vricos y
de anticuerpos dirigidos contra ellos.
Virus de la hepatitis. Se conocen en la actualidad 5 tipos
etiolgicos de hepatitis vrica causada por virus hepatotro-
pos: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D (delta), hepatitis C y
hepatitis E (tabla 2.98). Las hepatitis C y E se incluan hasta
fechas recientes entre las hepatitis no-A no-B. Otros virus pue-
den afectar el hgado y causar en ocasiones manifestaciones
de hepatitis, aunque estos agentes afectan primariamente
otros rganos. Entre ellos se incluyen el virus de Epstein-Barr,
el citomegalovirus, el virus del herpes simple y el virus vari-
cela-zoster.
Virus de la hepatitis A (VHA). Pertenece al gnero Hepar-
navirus (de Hepa-RNA-virus). Posee 27 nm de dimetro, care-
ce de envoltura y contiene un RNA lineal y un nico antge-
no (HAAg). A diferencia de otros enterovirus, no tiene repli-
cacin intestinal, sino slo en el citoplasma de los hepatoci-
tos. El RNA codifica una poliprotena de 2.227 aminocidos
de la que se derivan las cuatro protenas del nucleocpside y
varias protenas estructurales.
El virus est presente en las heces de los pacientes infecta-
dos durante los ltimos das del perodo de incubacin hasta
los primeros das despus de la aparicin de los sntomas. La
presencia del VHA en las heces se debe a la excrecin de
partculas vricas del hgado a travs de la bilis.
Virus de la hepatitis B (VHB). Es un virus de 42 nm que per-
tenece a una nueva categora de virus animales denominada
Hepadnavirus junto al virus de la hepatitis de la marmota, el
de la hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del
pato de Pekn. Se caracterizan por poseer una envoltura lipo-
proteica (antgeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg)
y un nucleocpside (antgeno del core de la hepatitis B,
HBcAg). En el interior de sta se sita una doble cadena heli-
coidal de DNA de 3,2 kb y una DNA-polimerasa.
La infeccin por el VHB determina no slo la produccin
en el hgado de viriones completos, sino tambin una gran
produccin de partculas incompletas (con capacidad inmu-
nognica pero no infecciosa) constituidas exclusivamente
por HBsAg y la liberacin a la sangre de un antgeno soluble
ligado al HBcAg, denominado antgeno e (HBeAg). La pre-
sencia de ste en la sangre indica la existencia de partculas
vricas completas circulantes.
El DNA del VHB posee cuatro genes, S, C, P y X, cada uno
de los cuales codifica la sntesis de una protena vrica distin-
ta: HBsAg, HBcAg, DNA-polimerasa y la protena X, que inter-
viene en el proceso de replicacin del virus.
Virus de la hepatitis D (VHD). Es un virus defectivo que re-
quiere del VHB para su replicacin y expresin. El virin
(agente delta) es una partcula esfrica de 37 nm, recubierta
por HBsAg, cuyo interior contiene antgeno delta (HDAg) y
una molcula de RNA de 1,7 kb. El HDAg est codificado
probablemente por el genoma del VHD y no por el husped
ni por el VHB. Las caractersticas de este virus son similares a
las de los virus RNA satlites de las plantas que no pueden
multiplicarse sin la ayuda de un virus cooperador.
Virus de la hepatitis C (VHC). Esta es la denominacin ac-
tual para designar al virus de la hepatitis no-A no-B de trans-
misin parenteral. Se trata de un virus de 50-60 nm de dime-
tro, provisto de una envoltura lipdica y con un genoma RNA
constituido por unos 10.000 nucletidos. El RNA vrico codifi-
ca una poliprotena precursora de la que se derivan por frag-
mentacin enzimtica dos protenas estructurales y cinco no
estructurales. Por sus caractersticas parece estar relacionado
con los flavivirus.
Virus de la hepatitis E (VHE). Corresponde al virus de la he-
patitis no-A no-B epidmica o de transmisin entrica. Difiere
del virus A por sus propiedades fisicoqumicas. Su forma es
esfrica, de 32-34 nm de dimetro, con indentaciones en su
superficie y est desprovisto de envoltura. Su genoma est
constituido por una cadena simple de RNA de 8,5 kb. Perte-
nece a la familia de los calicivirus.
Respuesta serolgica a la infeccin. Virus de la hepatitis
A. En las personas infectadas, probablemente antes de la
aparicin de los sntomas, se desarrollan anticuerpos contra
el HAAg (anti-VHA) de clase IgM y de clase IgG (fig. 2.113).
Los primeros (IgM anti-VHA) permanecen en la sangre a ttu-
lo elevado durante toda la fase aguda de la enfermedad y
persisten entre 3 y 12 meses despus de la curacin. Los anti-
cuerpos de clase IgG persisten indefinidamente y son los que
confieren inmunidad permanente ante nuevos contactos con
el virus. La fase de viremia es muy corta y nunca se ha detec-
tado HAAg en el suero.
Virus de la hepatitis B. Despus de la infeccin por el VHB
aparecen en la sangre, durante el perodo de incubacin,
HBsAg, HBeAg, DNA del VHB y actividad DNA-polimerasa.
Los ttulos de estos marcadores vricos aumentan progresi-
vamente hasta la aparicin de los sntomas y la elevacin
de las transaminasas, para luego decaer. Nunca se detecta
HBcAg libre en el suero, puesto que est recubierto por la
envoltura del HBsAg.
Si la infeccin sigue un curso favorable hacia la curacin,
el HBeAg, el DNA del VHB y la DNA-polimerasa se vuelven
indetectables semanas antes de que desaparezca el HBsAg,
el cual puede ser detectado 1-12 semanas despus del inicio
de los sntomas (fig. 2.114). En algunos pacientes con hepati-
tis B (5-10%), el HBsAg desaparece muy precozmente del
suero de modo que no puede identificarse en el momento
de aparecer los sntomas o en que el paciente es examinado.
Simultneamente a la presentacin de los primeros snto-
mas aparecen en la sangre anticuerpos contra el HBcAg
(anti-HBc) de las clases IgM e IgG. Los primeros persisten en
las infecciones autolimitadas 3-12 meses y acaban por hacer-
se indetectables, mientras que los segundos persisten duran-
te toda la vida.
HEPATOLOGA
316
TABLA 2.98. Caractersticas de las hepatitis A, B, delta, C y E
Caracterstica Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis delta Hepatitis C Hepatitis E
Agente Heparnavirus (enterovirus) Hepadnavirus Virus delta (virus satlite) Flavivirus Calicivirus
Antgenos HAAg HBsAg HDAg Desconocido
HBcAg HBsAg
HBeAg
Genoma RNA DNA RNA RNA RNA
Incubacin (das) 15-45 40-180 30-140 15-160 14-180
Transmisin Fecal-oral Parenteral Parenteral Parenteral Fecal-oral
Contacto ntimo Contacto ntimo
Cronicidad No <5% Coinfeccin: rara >70% No
Sobreinfeccin: constante
Transmisin experimental Mono tit Chimpanc Chimpanc Chimpanc Chimpanc
Clnica
IgG anti-VHA
IgM anti-VHA
0 1 2 3 4 5 6 7
Meses despus de la infeccin
Fig. 2.113. Marcadores serolgicos en la hepatitis A. Aparicin de
anti-VHA de clase IgM antes de las primeras manifestaciones de la en-
fermedad, seguida de la aparicin de anticuerpos de clase IgG. stos
persisten indefinidamente, mientras que los primeros estn presentes
slo unos meses.
El anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) no suele detectar-
se durante la fase de enfermedad activa, aunque haya desa-
parecido el HBsAg, sino que se identifica semanas ms tarde,
de modo que existe un perodo despus de la resolucin de
una hepatitis B durante el cual no se detecta ninguno
de los dos marcadores (perodo ventana). Este perodo es
ms corto en los pacientes con depuracin ms rpida del
HBsAg. En el 5-12% de las personas que curan despus de
una hepatitis B no se forman anti-HBs.
Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes con
una hepatitis B adquirida en la edad adulta desarrollan una
infeccin persistente. Esta proporcin aumenta en los pa-
cientes con inmunodeficiencia natural (ancianos) o adquiri-
da (hemodilisis, HIV). En ellos continan detectndose en
la sangre HBsAg y los marcadores que indican replicacin
del VHB, como el HBeAg, el DNA del virus y la DNA-polime-
rasa, junto con los signos clnicos y bioqumicos de enferme-
dad (hepatitis crnica) (fig. 2.115). Simultneamente persis-
ten ttulos bajos de IgM anti-HBc pero no se detectan
anti-HBe ni anti-HBs. La persistencia de la fase de replicacin
del VHB es variable (aos). Cuando cesa de modo espont-
neo o como consecuencia del tratamiento con frmacos de
accin antivrica, desaparecen de la sangre el DNA, la DNA-
polimerasa y el HBeAg, aunque contina detectndose
HBsAg. Esta situacin de interrupcin de la replicacin vrica
constituye el estado de portador sano del HBsAg. La persis-
tencia de HBsAg se atribuye a la sntesis continuada del ant-
geno por los hepatocitos debido a la integracin del gen del
VHB que codifica para esta protena en el genoma de los he-
patocitos del husped.
Virus de la hepatitis D. La infeccin delta puede ocurrir en
dos circunstancias distintas: a) infeccin simultnea por
VHB y VHD en un individuo que no haba tenido previamen-
te contacto alguno con el VHB (coinfeccin), y b) infeccin
delta en un portador de HBsAg (sobreinfeccin). En ambos
casos se sumarn los cambios serolgicos propios de la he-
patitis B con los propios de la infeccin delta, que consisten
en la aparicin en la sangre durante un breve perodo de
tiempo (das) del antgeno delta (HDAg), seguido de la apa-
ricin de una respuesta antidelta en forma de anticuerpos
IgM e IgG.
La coinfeccin por el VHB y el VHD induce una hepatitis
aguda autolimitada, habitualmente con resolucin hacia la
curacin, aunque puede causar una lesin heptica extensa
que se manifieste como una hepatitis fulminante. La replica-
cin del VHD en los hepatocitos ocasiona una inhibicin de
la sntesis de VHB, con lo cual la duracin del perodo agudo
de enfermedad suele ser breve (fig. 2.116). La eliminacin
del VHB impide la persistencia de la infeccin delta y deter-
mina la curacin de ambas infecciones.
Cuando la infeccin por un inculo que contiene VHB y
VHD se produce en un portador crnico de HBsAg, se facilita
la replicacin del VHD. La infeccin delta tiene, casi indefec-
tiblemente, en estos casos una evolucin a la cronicidad, in-
HEPATITIS VRICA AGUDA
317
Clnica
IgG anti-HBc
IgM anti-HBc
0 1 2 3 4 5 6 7
Meses despus de la exposicin
HBeAg Anti-HBe
HBsAg Anti-HBs
Clnica
IgG anti-HBc
IgM anti-HBc
0 1 2 3 4 5 6 7
Meses despus de la infeccin
HBeAg
HBsAg
Fig. 2.115. Marcadores serolgicos en la hepatitis B con evolucin
a la cronicidad. En esta circunstancia persisten en el suero durante un
perodo prolongado de tiempo los marcadores de infeccin aguda, as
como la elevacin de las transaminasas del suero.
Fig. 2.114. Marcadores serolgicos en la hepatitis B de curso favo-
rable. Durante el perodo prodrmico se detectan en el suero HBsAg,
HBeAg e IgM anti-HBc. Los dos primeros son transitorios y se vuelven
indetectables antes de la normalizacin de las transaminasas. Sus an-
ticuerpos correspondientes aparecen ms tardamente, por lo que exis-
te un perodo de duracin variable (perodo ventana) en el que no se
detecta antgeno ni anticuerpo.
Clnica
IgG anti-HBc
IgM anti-HBc
0 1 2 3 4 5 6 7
Meses despus de la infeccin
HBeAg
HBsAg
Ag Antidelta
Anti-HBe
Anti-HBs
Fig. 2.116. Marcadores serolgicos en la coinfeccin B y D. En la
fase prodrmica y en los primeros das de la hepatitis se detectan en el
suero los antgenos vricos s, e y delta. La permanencia de este ltimo
es muy breve, y ya en los primeros das de enfermedad se detecta anti-
delta. Tambin se detecta anti-HBc de clase IgG y de clase IgM desde
el inicio de la enfermedad. En la mayora de los casos la infeccin se
resuelve con la consiguiente normalizacin de las pruebas bioqumi-
cas y aparicin de anti-HBe y anti-HBs.
duciendo una enfermedad heptica progresiva (fig. 2.117).
En caso de sobreinfeccin delta de un paciente con hepato-
pata crnica por el VHB se identifican en la sangre los mar-
cadores de infeccin activa por este virus junto con anti-HD.
Virus de la hepatitis C. En la actualidad se dispone de un
enzimoinumnoanlisis para identificar en el suero anticuer-
pos contra protenas del virus de la hepatitis C. Estos anti-
cuerpos aparecen despus del inicio de la hepatitis aguda y
persisten en todos los pacientes que evolucionan a la croni-
cidad, mientras que acaban por desaparecer tras un tiempo
variable, en promedio a los 3 aos, en los casos que curan.
Su deteccin suele interpretarse como evidencia de infec-
cin activa cuando se asocia a elevacin de las transamina-
sas. Cuando stas son normales no permite distinguir entre
infeccin activa o pasada. Para ello puede recurrirse a la de-
terminacin del RNA del VHC en el suero.
Virus de la hepatitis E. Muy recientemente se han prepara-
do reactivos para la determinacin de anticuerpos contra
este virus, que se encuentran en fase de evaluacin. Su utili-
dad en la prctica clnica en Espaa no se ha establecido.
Epidemiologa de la hepatitis vrica. Hepatitis A. La trans-
misin del VHA se produce por va fecal-oral, ya sea por con-
tacto persona a persona o por contaminacin de agua o ali-
mentos con materias fecales que contienen virus. El primer
mecanismo ocurre en nios y personas con hbitos higini-
cos insuficientes en relacin con el lavado deficiente de las
manos. El segundo es responsable de brotes epidmicos.
El perodo de infectividad se inicia entre 3 y 12 das antes
de la aparicin de los sntomas y suele persistir hasta la acm
de elevacin de las transaminasas (pocos das despus de
iniciados los sntomas).
No se han identificado portadores crnicos del VHA, por
lo que la infeccin se transmite slo a partir de personas con
infeccin aguda, sintomtica o asintomtica. En los pases
mediterrneos la hepatitis A ha dejado de ser una enferme-
dad de la infancia, siendo ms bien de los adultos jvenes,
ya que menos del 20% de las personas de 20 aos tienen anti-
VHA, indicativo de una infeccin pasada. Los factores de
riesgo ms comunes para contraer una hepatitis A en los
adultos son el consumo de moluscos y los viajes a regiones
poco desarrolladas. En los pases ms desarrollados la infec-
cin es menos prevalente, de modo que existe una gran pro-
porcin de adultos susceptibles (anti-VHA-negativos).
Hepatitis B. La transmisin del VHB se produce fundamen-
talmente por va parenteral y por va sexual.
Los recin nacidos de mujeres con infeccin activa por el
VHB se infectan (ms del 90%) en el momento del nacimien-
to, probablemente por contacto de las mucosas con sangre
contaminada (transmisin vertical). El virus no est presente
en las heces, por lo que no existe transmisin fecal-oral.
Las personas ms expuestas a contraer una hepatitis B son
las que presentan mayores oportunidades de inoculacin
percutnea con material contaminado, como los drogadictos
que utilizan la va intravenosa, el personal sanitario y los pa-
cientes hemodializados, as como las personas con vida se-
xual promiscua, prostitutas y homosexuales masculinos, y los
que conviven con personas con infeccin crnica por el
VHB.
La hepatitis B postransfusional es infrecuente debido a la
exclusin de los donantes HBsAg-positivos. Aparece slo des-
pus de transfusiones de sangre con niveles tan bajos de HB-
sAg que no han podido ser detectados con los mtodos de
examen habituales.
La infeccin puede transmitirse a partir de individuos con
infeccin aguda, sintomtica o asintomtica, o de portadores
crnicos del virus. El reconocimiento de estos ltimos se
efecta en la prctica por la positividad del HBsAg y del
HBeAg en el suero. Los pacientes con infeccin aguda son
contagiosos durante los ltimos das del perodo de incuba-
cin y habitualmente durante los primeros das de enferme-
dad, aunque en algunos casos el perodo de infectividad se
alarga durante algunas semanas.
Hepatitis D. Al estar el VHD ntimamente ligado al VHB, su
transmisin se efecta por los mismos mecanismos que la de
este virus, percutneo y permucoso. En las zonas de mayor
endemia de esta infeccin (sur de Italia, Arabia, Rumana) la
infeccin se transmite probablemente como consecuencia
de la exposicin a fluidos corporales a travs del contacto
prximo o ntimo, mientras que en los pases donde el grado
de endemia es bajo, la infeccin predomina en drogadictos.
La transmisin vertical es posible, pero ocurre con muy esca-
sa frecuencia. El reservorio fundamental de la infeccin del-
ta lo constituyen los pacientes que han desarrollado una in-
feccin delta crnica.
Hepatitis C. La infeccin por el virus C est extendida por
todo el mundo occidental. La proporcin de donantes de
sangre con anti-VHC-positivo es del 0,2-0,4% en los pases es-
candinavos, del 0,5-0,8% en los pases centroeuropeos y en
EE.UU. y del 1-2% en los pases mediterrneos y en Japn.
Las infecciones se adquieren fundamentalmente por va pa-
renteral, a partir de transfusiones de sangre o hemoderivados
y uso de jeringuillas contaminadas, aunque tambin ocurre
en personas sin estos antecedentes. La transmisin sexual es
posible pero menos efectiva que para el virus B. La transmi-
sin vertical del VHC es muy poco frecuente (inferior al 5%),
aunque es ms probable si la madre est coinfectada por el
HIV.
Hepatitis E. Se ha observado en forma de epidemias trans-
mitidas por agua en el subcontinente ndico, sudeste asiti-
co, frica oriental, occidental y del norte y en Mxico. En los
pases desarrollados se han comunicado casos espordicos
en individuos procedentes de reas endmicas.
El perodo de incubacin es de unas 6 semanas (2-9). La
forma ictrica suele ocurrir en jvenes y adultos, de 15 a
40 aos, y determina una alta mortalidad (20%) en las muje-
res embarazadas.
Anatoma patolgica. En la hepatitis aguda comn coexis-
ten en el hgado alteraciones hepatocelulares de carcter de-
generativo, signos inflamatorios y fenmenos de regenera-
cin celular. Los cambios degenerativos de los hepatocitos y
las necrosis celulares se hallan dispersos en los lobulillos
y confieren un aspecto pleomrfico a la biopsia heptica de
HEPATOLOGA
318
Clnica
IgG anti-HBc
0 1 2 3 4 5 6 7
Meses despus de la infeccin
HBsAg
Ag Antidelta
Anti-HBe
Fig. 2.117. Marcadores serolgicos en la sobreinfeccin D. Ocurre
habitualmente en portadores sanos de HBsAg, por lo que se detectan
tambin anti-HBe y anti-HBc. La sobreinfeccin delta se manifiesta por
una clnica de hepatitis aguda y positividad breve y transitoria de ant-
geno delta. La persistencia de manifestaciones bioqumicas de enfer-
medad heptica crnica se asocia a positividad de anticuerpos contra
el antgeno delta.
estos pacientes. Se observan hepatocitos abalonados con de-
generacin hidrpica, junto con clulas hepticas retradas
de citoplasma eosinfilo y ncleo picntico. Las necrosis ce-
lulares pueden ser, segn su extensin, unicelulares, focales
o confluentes. En los pacientes con hepatitis grave o fulmi-
nante la necrosis se extiende por la mayora (multilobular) o
la totalidad del parnquima (masiva).
La reaccin inflamatoria se localiza en los espacios porta,
en los sinusoides y en las reas con necrosis. Los espacios
porta estn expandidos por un infiltrado celular compuesto
por linfocitos y algunos eosinfilos. En los sinusoides se apre-
cia un aumento de la celularidad constituida por linfocitos y
macrfagos y una hipertrofia de las clulas de Kupffer. En las
reas de necrosis, los hepatocitos lisados estn sustituidos
por agregados de linfocitos y macrfagos.
Los signos de regeneracin hepatocelular se expresan por
un aumento de la actividad mittica y la aparicin de hepa-
tocitos binucleados.
En la hepatitis A la afeccin lobular suele ser escasa y pre-
dominan las necrosis en las reas periportales. En la mayora
de los casos existe colestasis tisular pronunciada.
En la hepatitis B los cambios degenerativos se distribuyen
irregularmente en los lobulillos, siendo evidentes las necrosis
focales, as como la presencia de linfocitos y macrfagos
adosados a hepatocitos en fase de degeneracin o de necro-
sis. En la hepatitis delta, que coexiste siempre con una infec-
cin por el VHB, suele apreciarse mayor grado de dao celu-
lar, con numerosos hepatocitos de citoplasma acidfilo.
La hepatitis C suele cursar con escasa afectacin hepato-
celular y, en particular, pocas necrosis focales. En general se
observan microvacuolas de grasa y un aumento de la celula-
ridad sinusoidal, hallazgos similares a los observados en la
mononucleosis infecciosa. Se ha sealado la frecuente pre-
sencia de cambios displsicos en el epitelio de los conduc-
tos biliares asociados a folculos linfoides.
El examen histolgico del hgado no permite predecir la
evolucin de la hepatitis vrica aguda. Depende ms del
agente responsable que del tipo de lesiones presentes en la
biopsia.
Cuadro clnico. La expresin clnica de la hepatitis vrica
aguda es muy variada, sin diferencias especficas atribuibles
al tipo de virus causal. El curso clnico de la enfermedad en
su forma comn consta de cuatro perodos: incubacin, pr-
dromos, estado y convalecencia.
El perodo de incubacin es el intervalo entre la exposi-
cin al virus y la aparicin de los primeros sntomas. Vara
segn el agente etiolgico (tabla 2.98) y, probablemente, se-
gn la cantidad de viriones del inculo, acortndose cuanto
mayor es sta.
El perodo prodrmico comprende el tiempo en el que el
paciente presenta sntomas antes de la aparicin de ictericia.
Por lo comn su duracin es de 3-5 das, pero puede durar
varias semanas o incluso no estar presente.
En general, el paciente se encuentra cansado, inapetente,
con intolerancia a la grasa y prdida de su capacidad olfato-
ria, que en los fumadores condiciona una inapetencia por el
tabaco. A veces hay nuseas y vmitos. Muchos pacientes re-
fieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una sensa-
cin de distensin abdominal, y otros presentan diarrea. En
ocasiones hay cefalea, que puede asociarse a un exantema
urticariforme. En la hepatitis A con frecuencia aparece fie-
bre, que puede alcanzar los 39 C, no acompaada de esca-
lofros, de 1 o 2 das de duracin.
El diagnstico de hepatitis rara vez se sospecha hasta que
el paciente observa un cambio de coloracin de la orina,
que adquiere un tono oscuro parecido al de la Coca-Cola, as
como cierta decoloracin de las heces. Por esta razn no se
efecta el diagnstico en la mayora de las hepatitis anictri-
cas.
Cuando aparece la ictericia, el paciente suele encontrarse,
paradjicamente, mejor, ya que desaparecen la mayora de
los sntomas presentes durante el perodo prodrmico; sin
embargo, persisten la astenia y la laxitud. La intensidad de la
ictericia es variable y puede oscilar desde una leve colora-
cin amarillenta de las esclerticas hasta un intenso color
amarillo verdoso de piel y mucosas.
La duracin de la ictericia vara entre 2 y 6 semanas. Du-
rante este tiempo el paciente suele perder peso, incluso sin
que exista anorexia y con un contenido calrico de la ali-
mentacin suficiente. Con la disminucin de la ictericias se
comprueba una recuperacin de la sensacin de bienestar y
del apetito, as como una normalizacin del color de la orina
y de las heces.
El perodo de convalecencia se inicia con la desaparicin
de la ictericia. Con frecuencia el paciente se halla todava as-
tnico y se fatiga despus de escasa actividad fsica, y no es
raro que refiera molestias en el hipocondrio derecho.
La exploracin fsica revela, adems de la ictericia, una
hepatomegalia moderada, blanda y ligeramente sensible en
la mayora de los pacientes y esplenomegalia en el 10-25% de
los casos.
Alteraciones bioqumicas. Las alteraciones ms constantes
son la elevacin de la bilirrubinemia, con incremento de am-
bas fracciones, y el aumento de la actividad de las amino-
transferasas sricas (transaminasas). stas se hallan habitual-
mente 20-40 veces por encima de los valores normales, con
mayor actividad de la ALAT (GPT) que de la ASAT (GOT). La
actividad de la fosfatasa alcalina est moderadamente au-
mentada, as como la de la gammaglutamiltranspeptidasa; la
VSG y el proteinograma son habitualmente normales, al igual
que el hemograma y las pruebas de coagulacin.
Diagnstico. El diagnstico de hepatitis aguda suele estable-
cerse por criterios clnicos, basndose en la historia y las alte-
raciones analticas, en especial el inicio agudo del cuadro y
la elevacin de las transaminasas; raras veces debe recurrirse
a la biopsia heptica.
El diagnstico etiolgico exige la determinacin de los
marcadores serolgicos de infeccin por los virus de la he-
patitis A, B, C y D. Deberan efectuarse los siguientes exme-
nes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-HBc, anti-VHC y anti-HD
(tabla 2.99).
El diagnstico de hepatitis A se fundamenta en la positivi-
dad del IgM anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reac-
cin puede ser positiva hasta 12 meses despus de una hepa-
titis A, por lo que en pacientes con dos episodios de hepatitis
prximos en el tiempo es poco informativa.
La hepatitis B suele diagnosticarse por la positividad de
HBsAg. No obstante, los resultados de este examen pueden
inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en
HEPATITIS VRICA AGUDA
319
TABLA 2.99. Criterios para el diagnstico serolgico
en la hepatitis aguda
IgM
HBsAg
IgM
Anti-HD Interpretacin
anti-VHA anti-HBc
+ Hepatitis A
+ + Hepatitis A en un
portador de HBsAg
+ + + Hepatitis A y B
simultneas
+ + Hepatitis B
+ + + Hepatitis B y D
(coinfeccin)
+ + Sobreinfeccin delta
en un portador
de HBsAg
+ Hepatitis B
+ Hepatitis no-A no-B
en un portador
de HBsAg
Hepatitis no-A no-B
o lesin de otra
etiologa
los casos de hepatitis B que ya han depurado el HBsAg cuan-
do se efecta el examen, o en los casos de hepatitis causada
por otro agente que inciden en un portador crnico de HB-
sAg. Por esta razn, es conveniente investigar en el suero la
presencia de IgM anti-HBc, que se halla en ttulos elevados
en la hepatitis agudas B y no en los portadores crnicos.
El diagnstico de la infeccin por el VHD suele basarse en
la positividad de anti-HD en pacientes HBsAg-positivos.
Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgM
anti-HBc puede diagnosticarse una coinfeccin por VHB y
VHD. Cuando esta ltima determinacin es negativa puede
considerarse que se trata de una sobreinfeccin por el VHD
de un portador de HBsAg.
La ausencia de marcadores serolgicos de hepatitis A, B y
D en un paciente con hepatitis aguda sugiere que se trata de
una hepatitis no-A no-B, presumiblemente una hepatitis C. La
determinacin de anti-VHC confirma el diagnstico. Sin em-
bargo, en estas circunstancias conviene descartar infeccio-
nes causadas por otros agentes, como citomegalovirus, virus
de Epstein-Barr, Treponema pallidum, o lesiones inducidas
por frmacos o agentes txicos, puesto que la positividad de
anti-VHC no permite diferenciar una infeccin aguda de una
infeccin crnica causada por el VHC.
Otras formas clnicas de hepatitis. Hepatitis anictrica. Es
ms frecuente que la hepatitis ictrica. Sus manifestaciones
clnicas son similares a las de la hepatitis ictrica, de modo
que slo se diferencia de ella por la ausencia de ictericia. Al-
gunas observaciones sugieren que posee mayor tendencia a
evolucionar hacia la cronicidad que la hepatitis ictrica, en
particular en los casos de hepatitis B.
Hepatitis colestsica. En algunos pacientes, la ictericia ad-
quiere un carcter colestsico con coluria intensa, acolia y
prurito. En general, la duracin de los sntomas es ms pro-
longada que en las formas de curso comn, aunque su pro-
nstico suele ser bueno. Es frecuente en la hepatitis A, en los
adultos.
A menudo plantea problemas de diagnstico diferencial
con las colestasis extrahepticas y con las inducidas por fr-
macos.
Hepatitis prolongada. En este grupo se incluyen diversas
modalidades evolutivas de la hepatitis. En algunos casos el
perodo prodrmico es excepcionalmente largo, as como la
duracin de la ictericia, que muestra fluctuaciones. En gene-
ral estos casos cursan con una elevacin moderada de las
transaminasas y a veces son subictricos.
En otras ocasiones la enfermedad muestra inicialmente un
curso comn, pero despus de la desaparicin de la icteri-
cia, las transaminasas persisten elevadas, incluso durante va-
rios meses. Por ltimo, algunos casos presentan recurrencia
de la enfermedad cuando todos los sntomas haban desapa-
recido y las transaminasas se haban normalizado. Por lo co-
mn, la recidiva se manifiesta slo por una nueva elevacin
de las transaminasas, pero a veces aparece ictericia, que in-
cluso puede ser ms grave que la del episodio inicial. Se con-
sidera, aunque sin ninguna prueba objetiva, que las recadas
se producen cuando se ha emprendido precipitadamente la
actividad fsica o coincidiendo con una infeccin bacteriana
sobreaadida, por ejemplo, amigdalitis, o en individuos que
han sido tratados errneamente con glucocorticoides. En la
hepatitis A se calcula que las recadas ocurren en el 5-8% de
los casos. Siempre evolucionan a la curacin. En la hepatitis
C la recurrencia entraa un elevado riesgo de evolucin a la
cronicidad.
Hepatitis grave. Este trmino, que sustituye al poco afortu-
nado de hepatitis subaguda, se puede aplicar a los casos de
hepatitis ictrica que presentan manifestaciones de enferme-
dad grave, como ascitis o gran afeccin del estado general,
sin llegar a reunir los criterios de hepatitis fulminante. En
ocasiones, estos signos se hallan ya presentes al inicio del
cuadro y en otros aparecen semanas ms tarde. El examen
histolgico del hgado muestra necrosis multilobulares o ne-
crosis extensas que se distribuyen formando puentes entre
los espacios porta y las venas centrolobulillares. Algunos pa-
cientes progresan a una insuficiencia heptica grave y falle-
cen durante la fase aguda (hepatitis subfulminantes). Otros
presentan una mejora aparente, pero evolucionan a una ci-
rrosis heptica. En menos casos se aprecia una restitucin a
la normalidad de las pruebas hepticas y la histologa. Debe
efectuarse el diagnstico diferencial en nios con la forma
aguda de enfermedad de Wilson, en la que adems de las
manifestaciones de la hepatopata se observa siempre una
anemia hemoltica.
Hepatitis fulminante. Constituye la complicacin ms temi-
da y ms grave de la hepatitis vrica aguda y se debe a una
necrosis masiva o submasiva del parnquima heptico. Su in-
cidencia es de unos 2 casos por 1.000 hepatitis ictricas. Es
muy infrecuente en la hepatitis A de los nios, pero ocurre
algo ms a menudo (1%) en las hepatitis A de los adultos, y
ms en la hepatitis B, en particular si existe una coinfeccin
por el virus delta. No se han observado casos de hepatitis ful-
minantes causadas por VHC.
En algunos casos, los sntomas de insuficiencia hepatoce-
lular grave se manifiestan al inicio del cuadro clnico, inclu-
so antes del establecimiento de la ictericia, pero en otros la
enfermedad comienza como una hepatitis comn, de forma
que la ictericia y las manifestaciones de mal estado general
se intensifican a los pocos das. Aparecen entonces vmitos,
fetor y signos de encefalopata heptica. Los exmenes biol-
gicos muestran las alteraciones propias de la hepatitis, pero
destaca que los valores de protrombina no sobrepasen el
20%. La mortalidad de esta complicacin es superior al 70%
de los casos. La muerte suele deberse a hipoglucemia, insufi-
ciencia respiratoria, insuficiencia renal o edema cerebral.
Manifestaciones extrahepticas. En algunos pacientes con
hepatitis aguda de curso comn aparecen signos de enferme-
dad extraheptica asociados a la clnica propia de la hepati-
tis. Son ms frecuentes en la hepatitis B, en la que pueden
aparecer durante la fase prodrmica o durante el perodo de
estado como consecuencia del depsito en distintas estruc-
turas de inmunocomplejos, formados por antgenos vricos y
sus anticuerpos correspondientes y complemento. Las ms
comunes son artralgias y artritis y un exantema cutneo urti-
cariforme. Las primeras se atribuyen al depsito de inmuno-
complejos en la sinovial, y el segundo al depsito en los pe-
queos vasos de la dermis.
Complicaciones menos frecuentes debidas al mismo me-
canismo patognico son la glomerulonefritis extramembra-
nosa, la panarteritis nudosa, la pleuritis exudativa y la acro-
dermatitis infantil papular de Gianotti-Crosti. Esta ltima se
asocia a hepatitis B anictrica.
La anemia aplsica es otra rara complicacin grave de la
hepatitis, de patogenia desconocida, que se ha observado so-
bre todo durante o despus de un episodio de hepatitis de
etiologa no determinada (no-A no-B no-C) aunque en oca-
siones se ha asociado a una hepatitis B.
El VHC se ha asociado a la glomerulonefritis extramembra-
nosa, a la crioglobulinemia mixta esencial y a la porfiria cu-
tnea tarda, aunque slo en pacientes con infeccin crnica.
Otras complicaciones menos frecuentes se incluyen en la
tabla 2.100.
Evolucin y pronstico. El pronstico de la hepatitis vrica
suele ser bueno en la mayora de los casos. El perodo de
convalecencia de la forma aguda y no complicada de la en-
fermedad oscila entre 1 y 3 meses, pero en el 10% aproxima-
damente de los casos es ms largo.
El criterio de curacin es la normalizacin de las transami-
nasas, por lo que se debe considerar que los valores altos in-
dican actividad de la enfermedad, aunque no son por ello
un signo de evolucin hacia la cronicidad.
El riesgo de evolucin a la cronicidad de una hepatitis
aguda es distinto para cada tipo etiolgico. Es nulo en las he-
patitis A y E, de alrededor del 5% en las hepatitis B en indivi-
duos inmunocompetentes y superior al 70% en las hepatitis
HEPATOLOGA
320
C. Se conocen algunos, pero no todos, los factores que pre-
disponen a la evolucin a la cronicidad de la hepatitis B. As,
las hepatitis anictricas entraan mayor riesgo que las ictri-
cas, y el estado de inmunodeficiencia inducida por la tera-
putica con corticoides o quimioterapia o causada por otra
enfermedad (insuficiencia renal) favorece la transicin a la
cronicidad de una hepatitis B. La edad en la que se adquiere
la infeccin es un determinante fundamental, como indica el
hecho de que el 90-95% de los recin nacidos infectados por
el VHB desarrollan una infeccin crnica, mientras que slo
lo hace el 20% de los nios de ms edad y menos del 5% de
los adultos.
Se ha sealado que la persistencia de positividad del
HBsAg durante ms de 12 semanas despus del inicio de la
hepatitis es un elemento predictivo de evolucin a la croni-
cidad.
La probabilidad de evolucin a la cronicidad de la hepati-
tis C es mayor en las formas postransfusionales que en las for-
mas espordicas en las que no se identifica mecanismo algu-
no de transmisin.
Sndrome posthepattico. La normalizacin de las transami-
nasas se acompaa a veces de persistencia de astenia, males-
tar en hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas e irrita-
bilidad emocional. Estas molestias son en realidad de origen
psicosomtico y no traducen una hepatopata crnica. Son
ms frecuentes entre gente culta, y en particular entre la pro-
fesin mdica, en quienes existe una particular preocupa-
cin por el temor de adquirir una cirrosis heptica. No debe
considerarse a estas personas como neurticas, sino como
individuos que valoran exageradamente pequeas molestias
fsicas a las que no prestaran atencin en ausencia de la
hepatitis previa. El tratamiento se limita a tranquilizar al pa-
ciente.
Tratamiento. No existe un tratamiento especfico de la en-
fermedad. Los objetivos deben encaminarse a evitar las situa-
ciones que puedan implicar un sufrimiento del hgado enfer-
mo, ms que a mejorar la funcin hepatocelular (para lo que
no se dispone de ninguna medida teraputica).
La hospitalizacin raras veces es necesaria en la hepatitis
vrica aguda de curso normal y puede autorizarse el trata-
miento en el domicilio cuando estn garantizadas las medi-
das higienicodietticas aconsejables.
El aislamiento de los pacientes es una medida prctica-
mente intil, ya que la mxima viremia, y por consiguiente el
perodo de contagiosidad, se produce en la fase prodrmica
y en las fases iniciales de la ictericia, por lo general anterio-
res al diagnstico. A pesar de todo, es conveniente asegurar-
se del cumplimiento de las medidas higinicas mnimas. El
paciente debe disponer de una habitacin individual y usar
pijamas que cubran todo el cuerpo para prevenir la contami-
nacin fecal de las sbanas. Su ropa de cama, as como los
platos y cubiertos de su uso, deben recogerse y lavarse por
separado. El material sanitario que se utilice, en particular je-
ringas y agujas, y el de aseo personal deben ser desechables
o exclusivos para cada paciente.
El reposo en cama ha sido una de las medidas teraputi-
cas ms discutidas en el tratamiento de la hepatitis vrica. En
realidad, nadie duda de que los casos con manifestaciones
subjetivas de enfermedad deben permanecer en cama, ya
que los mismos pacientes se sienten demasiado cansados
para permanecer en pie. La controversia se establece en el
momento en que el paciente deja de sentirse subjetivamente
enfermo, aunque persistan la ictericia y la elevacin de las
transaminasas. No existen, en realidad, pruebas objetivas
que demuestren las ventajas o los inconvenientes de una in-
movilidad prolongada o de una deambulacin precoz. Es
probable que el reposo prolongado en cama determine por
s mismo debilidad fsica y sea emocionalmente nocivo para
un individuo que se encuentra subjetivamente bien. La fun-
cin real del reposo debe ser slo la de evitar la fatiga, objeti-
vo que es vlido tanto durante el perodo agudo de la enfer-
medad como en el de convalecencia, pero no debe implicar
la inmovilidad absoluta en cama.
La dieta en la hepatitis vrica ha sido objeto a su vez de
una mitificacin excesiva. Ni las dietas hipercalricas ni la
restriccin abusiva de grasas estn justificadas. En la fase ini-
cial, cuando la anorexia, las nuseas y los vmitos pueden
plantear dificultades para la alimentacin, los zumos de fru-
tas azucarados y las bebidas gaseosas suelen ser mejor tole-
rados que los alimentos slidos.
La dieta debe ser bien equilibrada, alcanzando las 3.000
caloras o ms en forma de hidratos de carbono, protenas y
grasas. stas no son perjudiciales para el hgado, aunque
ciertos pacientes con poco apetito presentan nuseas y dia-
rreas despus de su ingesta, sobre todo si son de origen ani-
mal. En estos casos el mismo paciente debe regular la com-
posicin de la dieta, evitando los alimentos que no tolere.
Suele recomendarse la abstinencia de alcohol, que debe
mantenerse por lo menos 6 meses despus de la curacin cl-
nica de la enfermedad, aunque no hay demostracin objeti-
va de que pequeas cantidades ejerzan un efecto nocivo.
En la fase inicial de la enfermedad podrn administrarse
hipnticos de eliminacin rpida del tipo fenobarbital, en
caso de insomnio ocasionado por el reposo y la inactividad
diurna; antiemticos del tipo de las ortopramidas, si las nu-
seas y los vmitos impiden una alimentacin oral, as como
laxantes suaves (supositorios de glicerina o enemas de agua
caliente), si el estreimiento constituye un problema.
No es absolutamente indispensable que las mujeres que
toman contraceptivos orales interrumpan la medicacin en
caso de adquirir una hepatitis, aunque su administracin im-
plica la posibilidad de que aumente la intensidad de la icteri-
cia.
Los extractos hepticos y otros hepatoprotectores, amplia-
mente difundidos en el tratamiento de la hepatitis vrica, no
han demostrado de forma objetiva su posible eficacia. Al
igual que las vitaminas, pueden administrarse como placebo
a los pacientes que no sean capaces de comprender que
ciertas enfermedades curan igual con medicacin que sin
ella. El prurito de la forma colestsica puede combatirse con
resincolestiramina.
Los glucocorticoides tienen la propiedad de disminuir la
bilirrubinemia y la tasa de transaminasas sricas. Asimismo,
favorecen la recuperacin del apetito y la desaparicin de la
astenia. De todas maneras, no influyen sobre la extensin de
la necrosis celular ni sobre la regeneracin hepatocitaria, no
acortan la duracin de la enfermedad ni previenen el riesgo
de su evolucin a la cronicidad. Favorecen, por el contrario,
la aparicin de recidivas en el momento de interrumpir su
administracin y presentan riesgos potenciales de complica-
cin (lcera gastroduodenal, hemorragia digestiva, diabetes)
que hacen peligrosa su administracin indiscriminada. No
existe, pues, justificacin farmacolgica o clnica alguna
HEPATITIS VRICA AGUDA
321
TABLA 2.100. Complicaciones extrahepticas de la hepatitis
vrica aguda
Complicacin Momento de aparicin Frecuencia
Artritis/artralgias P < 1/100
Urticaria P < 1/100
Acrodermatitis papular E
1
Rara
de Gianotti-Crosti
Glomerulonefritis E, C Rara
extramembranosa
Pleuritis exudativa E 1/600
Periarteritis nudosa C Rara
Sndrome de Guillain-Barr P, E Rara
Meningitis P, E Rara
Anemia aplsica E, C Rara
Anemia hemoltica E Rara
Insuficiencia renal E Rara
Pancreatitis aguda E Rara
C: convalecencia; E: perodo de estado; E
1
: perodo de estado de las hepatitis
anictricas infantiles; P: perodo prodrmico.
para su utilizacin en el tratamiento de la hepatitis vrica
aguda.
El tratamiento de la hepatitis vrica de curso comn con-
siste en tranquilizar al paciente sobre la benignidad de su en-
fermedad, aconsejar reposo segn su grado de astenia y no
prescribir, si es posible, medicamento alguno. Se estn efec-
tuando ensayos con interfern alfa recombinante, en particu-
lar en la hepatitis C, con objeto de determinar si su adminis-
tracin reduce el riesgo de transicin a la cronicidad.
Profilaxis. La prevencin de la hepatitis vrica incluye la
adopcin de medidas encaminadas a interrumpir la cadena
de transmisin de la infeccin y la aplicacin de mtodos de
inmunoprofilaxis, tanto pasiva con el empleo de gammaglo-
bulina como activa con la administracin de vacunas.
1. Normas higinicas y sanitarias. Prevencin de la hepati-
tis transmitida por contacto de persona a persona. Numerosos
casos de hepatitis A se transmiten por va fecal-oral, en gene-
ral por la introduccin en la boca de los dedos o de objetos
(lpices, cigarrillos, vasos) contaminados con partculas fe-
cales procedentes de algn individuo infectado. Esto justifica
la mayor incidencia de hepatitis A en los nios y, por consi-
guiente, la necesidad de extremar las medidas higinicas en
las casas donde haya pacientes con hepatitis. Cuando se da
un caso en una guardera infantil es conveniente prescribir
gammaglobulina a todos los dems nios y al personal. Esta
medida no es necesaria en escuelas y cuarteles.
En la hepatitis B debe recomendarse no compartir los ti-
les de aseo personal del paciente, como peine, cepillo de
dientes, cortauas, maquinilla de afeitar y toallas, puesto que
pueden constituir un vehculo de difusin parenteral inapa-
rente de sangre contaminada. Adems, considerando que el
HBsAg se ha detectado en la saliva, el semen y el flujo mens-
trual, debe recomendarse al paciente que se abstenga de
mantener contactos que pueden facilitar la difusin del vi-
rus. La ropa o las superficies manchadas con sangre del pa-
ciente deben ser enrgica e inmediatamente desinfectadas.
Para las primeras basta la ebullicin y para las segundas el
empleo de leja.
Prevencin de la hepatitis transmitida por alimentos y
aguas contaminadas. La prevencin de epidemias de hepati-
tis A transmitidas por el agua exige las mismas medidas sani-
tarias de control de los suministros de agua que las aplicadas
para evitar la fiebre tifoidea y la gastroenteritis. Asimismo,
debe aconsejarse la mxima higiene de todos los que mani-
pulan alimentos para su preparacin, de modo que deben
ser separados del trabajo cuando se inicien los sntomas de
la hepatitis.
Prevencin de la hepatitis postransfusional. Tal riesgo post-
transfusional es actualmente mnimo con los mtodos de se-
leccin de los donantes mediante la determinacin de HB-
sAg y de anti-VHC.
La reduccin de la frecuencia de hepatitis transfusional
exige, por otra parte, un uso razonado de las transfusiones
sanguneas, limitndolas a los casos en que sean estrictamen-
te necesarias y restringiendo su cantidad al mnimo necesa-
rio para conseguir el efecto teraputico buscado. Probable-
mente sea til la exclusin de los donantes con elevacin de
las transaminasas sricas, aunque sean HBsAg-negativos y
anti-VHC-negativos.
Prevencin de la hepatitis por inoculacin. La esterilizacin
adecuada de todo instrumental que erosiona o penetra en la
piel o las mucosas del paciente o que ha estado en contacto
con sangre u otros fluidos orgnicos es esencial para elimi-
nar la posibilidad de transmisin de la hepatitis de persona a
persona. Esta consideracin debe aplicarse a todo el mate-
rial mdico o quirrgico no desechable. En la prctica se
pueden considerar efectivos la ebullicin durante 20 o 30
min, el calor seco a 160 C durante 60 min y/o el autoclave a
150 C durante 30 min.
El instrumental que pueda deteriorarse por el calor debe
ser esterilizado con xido de etileno (5-10 g/L durante 6-10 h
a 60 C con un grado de humedad del 20-30%). Si es posible,
debe exigirse que el material sea de un solo uso, en particu-
lar para la administracin de medicacin parenteral.
Las actuaciones dirigidas a los drogadictos (repartir jerin-
guillas, educacin) son tiles para reducir la incidencia de
hepatitis en este grupo de poblacin.
2. Inmunizacin activa y pasiva. La primera comprende el
uso de preparados de gammaglobulina que contienen anti-
cuerpos protectores contra cada agente vrico. El efecto pre-
ventivo es de breve duracin (semanas) y persiste mientras
queda una tasa adecuada de anticuerpos.
Para la proteccin de las personas susceptibles de con-
traer una hepatitis A se utiliza gammaglobulina comn, que
se debe administrar los ms precozmente posible a los con-
tactos domsticos de los pacientes con hepatitis A. La inmu-
noprofilaxis pasiva de la hepatitis B se efecta con prepara-
dos de gammaglobulina elaborados a partir del plasma de
personas con ttulos altos de anti-HBs (gammaglobulina an-
tihepatitis B). Debe administrarse, en situaciones de postex-
posicin, a las personas que carecen de marcadores serolgi-
cos del VHB despus de inoculacin parenteral accidental
con material contaminado (personal sanitario) y a los recin
nacidos de madres con HBsAg. La gammaglobulina debera
administrarse antes de transcurridas 12 h del contacto. En los
adultos se administra en dos dosis de 5 mL, con un intervalo
de 4 semanas y a los recin nacidos en una dosis nica de
0,5 mL seguida de una pauta de vacuna antihepatitis B.
En las situaciones de preexposicin la profilaxis con gam-
maglobulina antihepatitis B es poco til, ya que para garan-
tizar una proteccin continuada debera administrarse siste-
mticamente una dosis cada mes, lo cual es caro, poco prc-
tico y no est desprovisto de riesgos.
La gammaglobulina no es til en la prevencin de la hepa-
titis C, ya que no se conocen anticuerpos neutralizantes fren-
te a este virus ni existen pruebas de inmunidad natural.
La inmunoprofilaxis activa consiste en la administracin
de vacuna. En el momento actual se dispone de vacunas
contra la hepatitis B obtenidas mediante tcnica de ingenie-
ra gentica y de una vacuna frente a la hepatitis A obtenida
de virus muertos. La vacuna de la hepatitis A se recomienda,
hoy da, para los adultos que deban efectuar viajes interna-
cionales, pero es previsible que se ample su indicacin a
otros grupos de riesgo (enfermeras peditricas, puericultoras
de guardera). La vacuna de la hepatitis B se ha incorporado
en algunos lugares a las vacunas sistemticas de la infancia
y en otros se administra de modo universal a los adolescen-
tes. Adems, es recomendable su administracin en las per-
sonas susceptibles con elevado riesgo de contraer la infec-
cin. Entre ellas se incluyen el personal sanitario que est
expuesto al contacto con sangre o derivados (laboratorios,
banco de sangre, odontlogos, cirujanos), los pacientes en
hemodilisis peridica, los hemoflicos, los hijos de madres
HBsAg-positivas, los cnyuges de pacientes con infeccin
crnica por VHB, las personas de gran promiscuidad sexual
y los drogadictos.
Bibliografa especial
BRUGUERA M. Transmisin de la hepatitis B. Med Clin (Barc) 1985; 8:
312-314.
BRUGUERA M. Hepatitis. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
CATTERALL AP, MURRAY-LYON IM. Strategies for hepatitis B immuniza-
tion. Gut 1992; 33: 576-579.
CHISARI FV (ed). Advances in hepatitis research. Nueva York, Masson,
1984.
HOLLINGER FB, LEMON SM, MARGOLIS HS. Viral hepatitis and liver disea-
se. Baltimore, Williams and Wilkins, 1991.
LEMON SM. Type A viral hepatitis. N Engl J Med 1985; 313: 1.059.
SCHIFF E. Immunoprophylaxis of viral hepatitis: a practical guide. Am
J Gastroenterol 1987; 82: 287-291.
SHERLOCK S. Viral hepatitis C. Current Opinion in Gastroenterology
1993; 9: 341-348.
VERME G, BONINO F, RIZZETTO M (eds). Viral hepatitis and delta infec-
tion. Nueva York, Alan R Liss, 1983.
HEPATOLOGA
322
Entre las reacciones adversas originadas por xenobiticos
(sustancias con actividad biolgica de origen externo), bien
sean frmacos o agentes qumicos, las hepticas representan
slo una fraccin mnima, pero su frecuencia no es despre-
ciable. En algunos pases occidentales estos agentes son res-
ponsables del 2 al 5% de todas las enfermedades del hgado,
del 10% de todos los ingresos hospitalarios por hepatitis agu-
da y del 20 al 50% de los casos de fracaso heptico fulminan-
te. En subgrupos especiales, como los de ms edad, estas in-
cidencias son an ms altas. El inters por su estudio est
tambin justificado por las siguientes razones: a) las lesiones
pueden ser, en muchos casos, graves e, incluso, mortales;
b) la supresin del txico suele seguirse de la regresin de la
lesin, mientras que su mantenimiento la empeora, y c) en
la mayora de los casos se trata de reacciones impredecibles
con las dosis teraputicas recomendadas.
Patogenia. El hgado desempea un papel primordial en la
biotransformacin de las sustancias qumicas, incluidos los
medicamentos. La mayora de los txicos, por ser lipfilos,
difunden al interior de las clulas a travs de las membranas
fosfolipdicas e interfieren en el metabolismo celular o lesio-
nan estructuras vitales. El hgado participa de forma decisiva
en la anulacin de la toxicidad de tales sustancias. Mediante
diversas transformaciones, las hace hidrosolubles, lo cual di-
ficulta su entrada en otras clulas, y facilita su excrecin con
la bilis o la orina. La capacidad detoxificante del hgado de-
pende de diversos factores, como la firmeza de la unin del
xenobitico a las protenas de la sangre, del flujo sanguneo
heptico, de la captacin heptica y de la eficacia de los sis-
temas hepticos responsables de la biotransformacin.
Biotransformacin heptica de xenobiticos. Se produce en
dos fases sucesivas. La primera se lleva a cabo en el retculo
endoplsmico liso, donde existen enzimas que introducen
radicales hidrfilos en esas sustancias, mediante procesos de
oxidacin, hidroxilacin y reduccin. Uno de los ms cono-
cidos es el citocromo P
450
. Estos procesos son inespecficos,
por lo que intervienen en la transformacin de mltiples xe-
nobiticos. Por esta razn, la exposicin a un txico determi-
nado induce la hipertrofia de los sistemas enzimticos impli-
cados en su transformacin, pero ello, a su vez, facilita la
catabolizacin heptica de otros xenobiticos que puedan
coincidir con el primero. Este fenmeno ayuda a entender
algunas de las interacciones entre frmacos.
La eficacia de esta primera fase no es completa. Por el
contrario, es frecuente que genere algunos metabolitos an
ms reactivos (epxidos, radicales libres, superxidos, etc.)
y txicos que el original. Muchos de los efectos nocivos de
multitud de txicos estn originados por estos metabolitos
(CI
4
C, etanol, paracetamol, halotano, etc.). Por esta razn, el
proceso de desintoxicacin requiere una segunda fase que
neutralice definitivamente dichos metabolitos. sta consiste
en un proceso sinttico por el que los metabolitos resultantes
de la primera fase se unen a diferentes molculas endgenas
(cido glucurnico, glicina, glutamina, cido mercaptrico,
radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.). Los conjugados resul-
tantes son hidrosolubles, carecen de reactividad y toxicidad
y se eliminan fcilmente por va biliar o renal.
Mecanismos de hepatotoxicidad. 1. Toxicidad por el pro-
pio xenobitico. Poco frecuente, se caracteriza por la estre-
cha correlacin entre las tasas del txico y el grado de hepa-
totoxicidad. Las tetraciclinas y el maleato de perhexilina
constituyen ejemplos de este tipo de hepatotoxicidad.
2. Toxicidad por metabolitos reactivos derivados de la bio-
transformacin. Es el mecanismo ms frecuente y en l se di-
ferencian dos tipos. El directo es causado por radicales libres,
incluidos el anin superxido y el radical hidroxilo, que son
molculas muy inestables y reactivas por poseer un electrn
excedente que las induce a tomar hidrogeniones de otras
molculas para alcanzar su estabilidad elctrica. Los cidos
grasos poliinsaturados de las membranas celulares suelen ser
los que pierden dichos hidrogeniones. Esta prdida, sin em-
bargo, los vuelve inestables y reactivos y los fuerza a oxidar-
se (lipoperoxidacin) para recuperar su equilibrio elctrico.
La lipoperoxidacin de las membranas conduce a su degra-
dacin, a la prdida de sus propiedades fisicoqumicas, de
su funcin, de la actividad de las enzimas que contienen e
incluso a su propia desintegracin. Frente a la agresin por
radicales libres la clula dispone de sistemas defensivos
como el glutatin. En el mecanismo indirecto, algunos meta-
bolitos txicos se unen de forma covalente a determinadas
molculas o estructuras celulares y modifican su estructura,
integridad y actividad. Si los metabolitos txicos se compor-
tan como haptenos, vuelven antignicas a protenas nor-
males. Si se sitan en la superficie de las clulas, pueden
promover una agresin inmune, y si las protenas son circu-
lantes, la reaccin inmune origina un cuadro que recuerda
al de la enfermedad del suero.
Las consecuencias de estas agresiones indirectas son va-
riadas e incluyen la degeneracin grasa y la necrosis hepato-
celular, hiperbilirrubinemia no conjugada y colestasis y estn
involucrados en algunos casos de carcinognesis heptica.
Muchos frmacos producen lesiones hepticas slo en algu-
nos individuos. Esta susceptibilidad individual puede estar de-
terminada por particularidades metablicas que originan
nicamente en ellos metabolitos txicos. Sin embargo, en
otros, la susceptibilidad est determinada por reacciones de
hipersensibilidad o alergia.
La gravedad del dao provocado por los xenobiticos de-
pende a su vez de muchos factores, entre los que destacan la
cantidad de txico, su vida media, la eficacia del sistema
biotransformador o la capacidad de las clulas para adaptar-
se. La eficacia del sistema transformador determina tanto la
rapidez de aparicin de los metabolitos txicos como la de
su inactivacin. Esta actividad est en parte condicionada
genticamente. La actividad biotransformadora tambin est
determinada por la interaccin con otros frmacos o por la
exposicin a otros agentes que puedan originar una induc-
cin o represin de las enzimas de la fase I. Por ltimo, la ri-
queza o la pobreza celular en antioxidantes y la capacidad
de las diferentes organelas para adaptarse a los cambios in-
ducidos por el txico son determinantes del grado de lesin
resultante.
Anatoma patolgica. Las lesiones hepticas por xenobiti-
cos son muy variadas y reproducen casi la totalidad de las
producidas por otros motivos.
1. Lesiones agudas. Lesiones citotxicas agudas. En estos
casos, las clulas hepticas presentan degeneracin hidrpi-
ca o acidfila, con formacin de cuerpos de Councilman, o
hialina, con aparicin de cuerpos de Mallory. La necrosis se
distribuye de forma homognea por los lobulillos o slo afec-
ta zonas concretas. La gravedad es muy variable, oscilando
entre las necrosis celulares aisladas y el compromiso de la to-
talidad de las clulas del lobulillo. En ocasiones aparece es-
teatosis, que puede ser: a) macrovacuolar, en cuyo caso los
triglicridos forman una gran vacuola que desplaza al ncleo
hacia la periferia celular; el etanol es el txico ms represen-
tativo de esta lesin, y b) microvesicular, en cuyo caso las c-
323
Hepatopatas por txicos y medicamentos
J.A. Sols Herruzo y M.T. Muoz Yage
lulas hepticas estn repletas de pequeas vesculas grasas
que no desplazan al ncleo de su posicin central; son cam-
bios similares a los que ocurren en la degeneracin aguda
del embarazo y en la enfermedad de Reye y que pueden ser
provocados por las tetraciclinas y el valproato sdico.
En general, las lesiones por xenobiticos tienen escasa res-
puesta inflamatoria. A veces es intensa, como en las hepatitis
txicas por mecanismo alrgico o hipersensible, donde apa-
rece una densa infiltracin mononuclear acompaada o no
de eosinfilos o de granulomas.
Las necrosis zonales pueden distribuirse por cualquier
rea del lobulillo, pero son ms comunes en el rea 3 o cen-
trolobulillar, por la menor tensin de oxgeno en esa zona y
por la presencia en esas clulas de los sistemas enzimticos
responsables de la formacin de los metabolitos txicos (ta-
bla 2.101). Las lesiones zonales periportales, en el rea 1, son
ms raras.
Las necrosis difusas pueden ser indistinguibles de las que
se encuentran en la hepatitis aguda vrica. Puede afectar c-
lulas aisladas, dispersas por el lobulillo, pero tambin provo-
car necrosis extensas que forman puentes portoportales o
portocentrales o que comprometen masivamente todo el lo-
bulillo. Son poco frecuentes y su gravedad no suele estar re-
lacionada con la dosis del xenobitico, pero s con la persis-
tencia o repeticin de la exposicin. En general, se trata de
respuestas individuales, idiosincrsicas, dependientes de me-
canismos antes indicados.
Lesiones colestsicas agudas. Los agentes qumicos exge-
nos pueden provocar colestasis. Las lesiones histolgicas
pueden ser de varios tipos (tabla 2.101). En el tipo canalicu-
lar no existen signos de lesin hepatocelular ni inflamacin.
En los capilares biliares hay trombos biliares y en las clulas
hepticas impregnacin biliar y estos cambios son ms pa-
tentes en la zona centrolobulillar. En el tipo hepatocanalicu-
lar o colestasis hipersensible, adems de los signos de coles-
tasis del tipo anterior, existen cambios inflamatorios y dege-
nerativos hepatocelulares. Las clulas hepticas centrolobu-
lillares muestran degeneracin grasa o hidrpica, mitosis y
anisocitosis. Los espacios portales se hallan infiltrados por
clulas mononucleares y eosinfilos. En el tipo colangiolar,
los colangiolos (canales de Hering, dctulos biliares) estn
ocupados por densos tapones de bilirrubina mezclada con
los metabolitos txicos. Tras la exposicin al aceite de co-
lza txico, al paraquat y a algunos otros agentes qumicos se
HEPATOLOGA
324
TABLA 2.101. Lesiones hepticas inducidas por xenobiticos
Lesiones Agentes responsables
Lesiones agudas
(menos de 3 meses de evolucin)
Citotxicas
Zonales
rea 1 Alcohol allico, fsforo amarillo, sulfato ferroso, cocana, toxina de Proteus vulgaris
rea 2 Berilio, furosemida
rea 3 Paracetamol, aflatoxina B, faloidina, tetracloruro de carbono, cloroformo, tricloroetileno, tolueno,
trinitrotolueno, disutrofenol, 2-nitropropano, piroxicano, halotano
Difusas (hipersensibilidad) Isoniazida, alfametildopa, clorpromazina, ketoconazol, glafenina, cloroxazona, disulfiram,
verapamilo, sulfodoxina, fenilbutazona, naproxano, diclorofenaco, alopurinol, PAS,
difenilhidantona, dantroleno, carbamazepina, sulfosalazina, cotrimoxazol
Esteatosis microvesicular Tetraciclinas, valproato sdico, cido acetilsaliclico (sndrome de Reye?)
Colestsicas
Canalicular Esteroides anovulatorios, andrognicos y anablicos, menastranol, noretindrel, noretandrolona,
metiltestosterona, norandrostenolona, metandrolona, fluoximesterona, estanozol
Hepatocanalicular (hipersensibilidad) Clorpromazina, eritromicina, oxacilina, flucloxacilina, cloxacilina, dicloxacilina,
troleandomicina, flucloxacilina, nitrofurantona, clorpropamida, haloperidol, imipramina,
tolazamida, gliburida, ciproheptadina, tamoxifeno, azatioprina, hidralazina, captopril,
dextropropoxifeno, cimetidina, ranitidina
Colangiolar (ductal) Benoxaprofeno
Colangiodestructiva (ductal) Aceite de colza txico, paraquat, fenilendiamina, 5-fluoruridina, tiabendazol, escolicidas
custicos, floxuridina
Vasculares
Peliosis y dilatacin sinusoidal Lasiocarpina, faloidina, azatioprina, danazol, anovulatorios, esteroides andrognicos
y anablicos, tamoxifeno
Enfermedad venoclusiva del hgado Alcaloides de pirrolicidina (senecio, crotalaria), uretano, tioguanina, azatioprina, ciclofosfamida,
busulfn, fluximida y otros antineoplsicos
Sndrome de Budd-Chiari Anovulatorios orales
Lesiones crnicas
(ms de 3 meses de evolucin)
Hepatitis crnica Alfametildopa, oxifenasetina, papaverina, dantroleno, clometacina, ticrinafn, isoniazida,
propiltiouracilo, sulfamidas, nitrofurantona, paracetamol
Fosfolipoidosis/esteatohepatitis 4,4-dietilaminoetoxihexestrol, maleato de perhexilina, amiodarona, estrgenos sintticos, etanol
Lesiones biliares
Tipo colangitis no supurativa Fenotiazina, tiazidas, imipramina, tolbutamina, aimalina, arsenicales orgnicos
Tipo colangitis esclerosante Floxuridina
Vasculares Vase Lesiones agudas vasculares
Fibrosis heptica Metotrexato, trixido de arsnico (licor de Fowler), cloruro de vinilo, sulfato de cobre,
hipervitaminosis A
Cirrosis heptica Vanse las lesiones crnicas anteriores
Esclerosis hepatoportal Cloruro de vinilo, azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfato de cobre, arsnico
Lesiones focales
Neoplsicas
Adenomas Esteroides anovulatorios
Hepatocarcinoma Hidrocarbonos aromticos policclicos, aminas aromticas, compuestos nitrogenados, agentes
alquilantes, lactonas, metales, aflatoxina B, andrgenos, alcaloides pirrolicidnicos,
anovulatorios
Angiosarcoma Cloruro de vinilo, arsnico inorgnico, sulfato de cobre, hormonas sexuales
han descrito colestasis ductales o colangiodestructivas, carac-
terizadas por la presencia de lesiones en los conductos bilia-
res similares a las que se encuentran en las colangitis esclero-
santes.
Lesiones vasculares agudas. Algunos hepatotxicos produ-
cen dilatacin sinusoidal, peliosis heptica, enfermedad
venoclusiva del hgado o sndrome de Budd-Chiari. En la pe-
liosis heptica existen cavidades ms o menos amplias ocu-
padas por sangre. En la dilatacin sinusoidal, cuya patogenia
est probablemente relacionada con la peliosis, los sinusoi-
des del rea 1 estn dilatados. Como consecuencia de la in-
gesta de alcaloides de la pirrolicidina (senecio, crotalaria) se
describieron los primeros casos de enfermedad venoclusiva
del hgado. En sta, la vena eferente aparece ocluida por una
proliferacin fibrosa subendotelial y rodeada por necrosis
hepatocitarias en el rea 3. Esta lesin se ha encontrado tam
bin en el curso de tratamientos con diversos agentes antineo-
plsicos. Por ltimo, se pueden producir trombosis de las
venas suprahepticas como complicacin de los tratamien-
tos con anovulatorios orales.
2. Lesiones crnicas. La mayora de las lesiones hepticas
por txicos son agudas y el mantenimiento del agente cau-
sante las empeora pero, en general, aqullos no originan le-
siones crnicas, que son poco frecuentes. Entre ellas se in-
cluyen las siguientes:
Lesiones hepatocelulares crnicas. Histolgicamente se
asemeja a la hepatitis crnica activa vrica o autoinmune
(tabla 2.101).
Fosfolipoidosis. Durante el tratamiento con el dilatador co-
ronario 4,4-dietilaminoetoxihexestrol (Coralgil
) se recono-
ci una forma de degeneracin en la que las clulas hepti-
cas adquiran un aspecto espumoso por la presencia de
inclusiones lamelares o cristaloides en los lisosomas. Estos
cambios pueden ser agudos, pero tambin pueden tener un
curso crnico y combinarse con otros similares a los de la
hepatopata alcohlica (esteatohepatitis no alcohlica). En-
tre los frmacos implicados, figuran el maleato de perhexili-
na y la amiodarona.
Lesiones biliares crnicas. Las lesiones colestsicas agudas
originadas por la clorpromazina pueden evolucionar crni-
camente y provocar cuadros histolgicos similares a los de la
cirrosis biliar primaria. Lesiones anlogas se han descrito con
otras fenotiazinas y con la tolbutamina, entre otros medica-
mentos. En el tratamiento del cncer heptico metastsico
con floxuridina por va intravenosa se producen a menudo
lesiones que recuerdan a las de la colangitis esclerosante pri-
maria.
Lesiones vasculares crnicas. Las lesiones trombticas en
las venas suprahepticas o las lesiones oclusivas centrolobu-
lillares pueden persistir y provocar una fibrosis o cirrosis he-
ptica de tipo congestivo o cardaco.
Fibrosis y cirrosis hepticas. Pueden ser residuales tras la
curacin de lesiones hepatocelulares repetidas o secunda-
rias a hepatitis crnica activa y a lesiones biliares crnicas o
vasculares congestivas. Sin embargo, algunos txicos, como
el metotrexato, inducen lesiones sobre todo fibrticas prima-
rias.
Neoplasias. Diversos xenobiticos se han relacionado con
la carcinognesis humana (tabla 2.101). Los adenomas hep-
ticos parecen estrechamente relacionados con la ingestin
de anovulatorios y el hepatocarcinoma se puede inducir ex-
perimentalmente con mltiples carcingenos, aunque el
papel de stos en la carcinognesis humana no est demos-
trado. El angiosarcoma se ha asociado a la exposicin al clo-
ruro de vinilo y a otras sustancias qumicas.
Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas de la hepato-
toxicidad por xenobiticos son tan variadas como sus lesio-
nes asociadas. Pueden ser tanto agudas (menos de 3 meses)
como crnicas (ms de 3 meses), leves y asintomticas o gra-
ves (ictericia intensa, descenso de la actividad de protrombi-
na a menos del 50%, encefalopata) o fulminantes (sndrome
de gravedad desarrollado en das o semanas). Las manifesta-
ciones de la toxicidad pueden ser exclusivamente hepticas,
pero tambin formar parte de un sndrome complejo sistmi-
co (fiebre, urticaria, eosinofilia, artralgias, etc.) o multiorg-
nico (rin, corazn, sistema nervioso, etc.).
1. Hepatotoxicidad aguda. Cualquiera que sea el sndrome
clnico existente, uno de los signos ms fiables, indicativo de
hepatotoxicidad en el curso de la exposicin a un xenobiti-
co, es el ascenso de las tasas sricas de ALAT (GPT) en ms
de 2 veces el lmite superior normal y la presencia de hiper-
bilirrubinemia conjugada asociada o no a ictericia. Tambin
permiten sospechar hepatotoxicidad los ascensos simult-
neos de la ASAT (GOT), la fosfatasa alcalina y la bilirrubina
srica total, siempre que al menos uno de esos ascensos sea
superior a 2 veces los valores normales. No tienen este signifi-
cado los ascensos aislados de alguna de esas pruebas, aun
cuando superen el doble de la normalidad o los de la ALAT
menores de esos lmites.
Toxicidad hepatocelular aguda. Los ascensos predominan-
tes de la ALAT sobre los de la fosfatasa alcalina deben suge-
rir toxicidad preferentemente hepatocelular. Expresadas las
tasas sricas de ambas enzimas en nmero de veces, el lmite
superior normal, en estos casos el cociente ALAT/fosfatasa
alcalina, es siempre igual o superior a 5. Las tasas sricas de
ALAT son siempre superiores a 2 veces el lmite de la norma-
lidad, pero con frecuencia alcanzan hasta 10 a 500 veces este
valor. Estos cambios analticos son precoces y pueden detec-
tarse en individuos asintomticos, pero tambin pueden
acompaar a sntomas diversos, similares a los que se pre-
sentan en las hepatitis agudas vricas (astenia, anorexia, nu-
seas, ictericia, etc.). Cuando la lesin provocada por el txi-
co es grave, el sndrome clnico es el que corresponde a la
insuficiencia heptica aguda y puede ser mortal. La relacin
de xenobiticos que pueden originar estos cuadros clinico-
analticos es muy extensa (tabla 2.101).
1. Toxicidad hepatocelular predecible. La aparicin de las
manifestaciones referidas es, en algunos casos, predecible.
Es decir, aparecen en todos los casos en que la dosis del txi-
co haya superado unos niveles concretos. Adems, la grave-
dad de las lesiones se correlaciona estrechamente con el gra-
do de exposicin, el perodo de latencia entre la exposicin
y la aparicin de los signos de toxicidad suele ser muy bre-
ve y se trata de lesiones que se pueden reproducir en el ani-
mal de experimentacin.
Las lesiones provocadas por paracetamol son representati-
vas de las determinadas por un amplio grupo de sustancias
qumicas incluidas en el apartado de Lesiones agudas citot-
xicas zonales de la tabla 2.101.
Dosis de paracetamol de 6-15 g pueden ser mortales, si
bien existen mltiples factores que descienden este umbral
de toxicidad. Este es el caso del alcoholismo, de la toma pre-
via de barbitricos o de la presencia de hepatopata. Son le-
siones zonales, en el rea 3, que estn mediadas por metabo-
litos txicos (radicales libres) surgidos en la fase 1 de su
biotransformacin. La intoxicacin por paracetamol es fre-
cuente en algunos pases, en la mayora de los casos provo-
cada con fines suicidas. A las pocas horas de la ingesta del
txico, los pacientes refieren nuseas, vmitos y, en ocasio-
nes, hipotensin arterial. Este cuadro inicial suele ceder,
pero hacia el tercero o cuarto da el enfermo empeora al
aparecer signos ms o menos graves de lesin heptica (he-
patomegalia dolorosa, ictericia, hemorragia, oliguria, encefa-
lopata, hipertransaminasemia, etc.). El 6-25% de los pacien-
tes fallecen a los 2-7 das despus de la intoxicacin, en
general por afectacin renal, miocrdica o heptica. Este
riesgo es especialmente elevado cuando el tiempo de pro-
trombina es el doble del control, la bilirrubinemia supera los
4 mg/dL o hay encefalopata. Tambin lo es cuando las tasas
de paracetamol en sangre a las 4 y a las 12 h de la toma son
superiores a las 300 g/mL y 50 g/mL, respectivamente. La
administracin de N-acetilcistena durante las primeras horas
que siguen a la intoxicacin puede ser beneficiosa al contri-
HEPATOPATAS POR TXICOS Y MEDICAMENTOS
325
buir a aumentar el contenido celular de glutatin. Su admi-
nistracin tarda es ineficaz.
Las tetraciclinas producen toxicidad heptica directamen-
te relacionada con la dosis empleada o, con ms exactitud,
con sus tasas en sangre. Por esta razn, cabe esperar su apa-
ricin cuando se administran en dosis superiores a 2 g por
va oral o de 500-700 mg por va intravenosa. Estas dosis son
txicas tanto para el hombre como para la mujer y el nio o
el animal de experimentacin; sin embargo, existen factores
que aumentan la sensibilidad a las tetraciclinas. Este es el
caso del embarazo o de la insuficiencia renal. En estas cir-
cunstancias, los efectos txicos se manifiestan con dosis ms
bajas. Estos antibiticos bloquean la sntesis de protenas,
por lo que se dificulta la salida de triglicridos del hgado en
forma de VLDL. Este trastorno es la causa de la lesin que ca-
racteriza su toxicidad: una esteatosis microvesicular, ms in-
tensa en las clulas centrolobulillares. Son lesiones idnticas
a las que produce el valproato sdico o a las que se obser-
van en la degeneracin grasa aguda del embarazo o en la en-
fermedad de Reye. sta se ha relacionado etiolgicamente
con la toma de salicilatos. Los pacientes expuestos a esas do-
sis elevadas de tetraciclinas desarrollan nuseas, vmitos y
dolor abdominal, seguidos de ictericia con hiperbilirrubine-
mia moderada, en general inferior a 10 mg/dL, pero en oca-
siones elevada hasta los 30 mg/dl, hipertransaminasemia (in-
ferior a 500 U/L), hipoglucemia y descenso de la actividad de
protrombina. Adems, en los casos ms graves, hay tambin
elevacin de las tasas de creatinina en plasma, acidosis me-
tablica e hiperamilasemia y leucocitosis. La muerte suele
sobrevenir por insuficiencia hepatorrenal.
2. Toxicidad hepatocelular no predecible. Los frmacos
pertenecientes a este grupo (Lesiones agudas citotxicas di-
fusas en la tabla 2.101) originan signos de toxicidad slo en
algunos individuos aislados entre los muchos expuestos. No
existe una dosis mnima causante de lesiones ni se puede es-
tablecer una correlacin entre la intensidad de stas y el gra-
do de la exposicin. No suele ser posible la reproduccin de
las lesiones en el animal de experimentacin, habitualmente
existe un perodo de latencia entre la exposicin al txico y
la aparicin de las manifestaciones de toxicidad y, por lti-
mo, estas reacciones son raras en nios. Esta idiosincrasia se
debe en unos casos a un metabolismo celular del xenobiti-
co que da lugar, nicamente en algunos individuos, a la for-
macin de metabolitos txicos. En otros se debe a una reac-
cin de hipersensibilidad, alrgica, originada por su unin a
protenas de las clulas o del plasma y con ello, a la forma-
cin de antgenos.
La difenilhidantona es txica slo en individuos aislados
entre los muchos que la consumen. Las mujeres parecen ms
susceptibles y la toxicidad en nios es excepcional. La lesin
se desarrolla tras 2-4 semanas de tratamiento y consiste en
cambios degenerativos y necrticos hepatocelulares difusos,
acompaados de una intensa respuesta inflamatoria en la
que son frecuentes los eosinfilos y los linfocitos. Tambin
pueden formarse granulomas. Esta lesin es causa de muerte
en el 40-50% de los casos. La reaccin suele comenzar con
exantema urticarial y exfoliativo, fiebre, artralgias y adenopa-
tas seguidas de ictericia y de otros signos de afectacin
hepatocelular. No es raro que existan linfocitosis, linfocitos
atpicos y eosinofilia. La toxicidad parece condicionada ge-
nticamente, por lo que la deficiencia de una epxido-hidro-
lasa permite la persistencia en el hgado de un metabolito t-
xico, muy reactivo, que se fija a las protenas y las hace
antignicas. Un cuadro parecido puede presentarse en pa-
cientes tratados con dantroleno, carbamazepina, sulfasala-
zina, cotrimoxazol, sulfadoxina, fenilbutazona, naproxeno,
diclorofenaco, alopurinol, PAS, alfametildopa y estolato de
eritromicina.
La isoniazida representa un ejemplo de hepatotoxicidad
no predecible por metabolizacin anormal del frmaco. Los
sujetos acetiladores rpidos pueden originar cuantas eleva-
das de un metabolito muy reactivo que se une a molculas
celulares y produce degeneracin y muerte de las clulas.
Entre el 10 y el 20% de los individuos expuestos a la isoniazi-
da pueden tener elevaciones transitorias de las transamina-
sas en ausencia de lesiones. stas las desarrollan slo el 1-2%
de los que toman ese frmaco. Las mujeres y los pacientes
tratados simultneamente con rifampicina son ms suscepti-
bles. Tambin el alcohol y los anestsicos potencian su toxi-
cidad, mientras que su combinacin con el cido paramino-
saliclico la reduce. En los individuos menores de 20 aos, la
toxicidad por isoniazida es rara. El cuadro clnico puede ser
similar al de la hepatitis vrica aguda, con aparicin de snto-
mas (anorexia, nuseas, vmitos) a los 2 o 3 meses de tra-
tamiento, que persisten de 1 a 4 semanas antes de que se
observe la ictericia. Toda la sintomatologa remite si se sus-
pende la medicacin, mientras que si se mantiene puede ori-
ginar lesiones graves. As, la mortalidad en los pacientes que
desarrollan ictericia se eleva al 10%. Con fines preventivos se
deben determinar las transaminasas sricas cada 4 semanas
y, en el caso de que se detecten ascensos (10 al 20%), dicha
determinacin debe realizarse semanalmente. Si el ascenso
progresa, debe retirarse el frmaco. Se han descrito reaccio-
nes txicas similares a las de la isoniazida con la iproniazida,
ketoconazol, hidralazina y azatioprina.
El halotano puede considerarse un ejemplo de hepatotoxi-
cidad por varios mecanismos: hipersensibilidad e idiosincra-
sia metablica. La presencia de esta hepatotoxicidad es muy
baja (1/10.000), pero asciende a 1/1.000 y a 1/100 a medida
que se repite la exposicin a este anestsico. Entre los facto-
res que aumentan la susceptibilidad al halotano se incluyen
el ser mujer, la edad y la obesidad, mientras que los nios
son particularmente resistentes. La reaccin suele comenzar
de forma brusca a los 8-13 das de la exposicin, con fiebre,
escalofros (90%), exantema (10%), mialgias (20%), anorexia
y nuseas (50%), por lo general acompaados de astenia,
manifestaciones gastrointestinales y dolor en el hipocondrio
derecho. Unos das ms tarde (3 a 4) puede aparecer icteri-
cia. Este es un signo de mal pronstico, ya que el 40% (20-
60%) de los que la presentan, fallece. La gravedad de la re-
accin y la rapidez de su instauracin aumentan con la
repeticin de la exposicin, por lo que ante una de estas
reacciones se debe evitar el uso de halotano durante al me-
nos 6 meses. La analtica muestra leucocitosis con eosinofilia
(50%), intensa hipertransaminasemia e hiperbilirrubinemia.
La fosfatasa alcalina suele modificarse poco. Cuando la le-
sin es grave, el tiempo de protrombina se prolonga y no res-
ponde a la vitamina K. Este debe considerarse un signo de
mal pronstico, al igual que el desarrollo de coma heptico.
La histologa revela lesiones parecidas a las de la hepatitis
aguda vrica, con degeneracin y necrosis hepatocelulares
difusas pero ms acentuadas en la zona 3 del lobulillo. En los
casos graves son muy abundantes, confluentes, formando
puentes o necrosis masivas. Los infiltrados son ricos en eosi-
nfilos. Cuadros clnicos similares se han producido tras el
empleo de otros anestsicos multihalogenados (metoxifluo-
rano, enfluorano), con la particularidad de que la sensibili-
dad al halotano predispone a la intolerancia a estos otros
agentes.
Toxicidad colestsica. En estos casos, la afectacin hep-
tica se manifiesta por ascensos predominantes de la fosfata-
sa alcalina y de otras enzimas de colostasis. El cociente
ALAT/fosfatasa alcalina es igual o inferior a 2 y la tasa de fos-
fatasa en sangre es, al menos, el doble de la tasa superior
normal. Como frmacos representativos de los diferentes ti-
pos de toxicidad colestsica figuran los esteroides anovulato-
rios, la clorpromazina, el benoxaprofeno, el aceite txico y la
floxuridina.
1. Esteroides anovulatorios. Representan un ejemplo de to-
xicidad canalicular pura, sin componente inflamatorio ni de-
generativo hepatocelular. Estos agentes alteran las membra-
nas plasmticas celulares, la actividad de la Na
+
K
+
ATPasa y la
excrecin de la bilis. La toxicidad se inicia tras 1-6 meses de
tratamiento y se manifiesta con prurito, coluria e ictericia
leve. En ocasiones la ictericia es intensa y se prolonga duran-
te meses a pesar de suprimir el frmaco. Las transaminasas
HEPATOLOGA
326
sricas se mantienen normales, pero existen ascensos varia-
bles de las tasas de bilirrubina conjugada y de fosfatasa alca-
lina. Slo algunas de las muchas mujeres expuestas a este tra-
tamiento desarrollan toxicidad, lo que sugiere que en su
patogenia intervienen factores de susceptibilidad individual.
Muchas de estas mujeres desarrollan un cuadro similar o de
prurito a lo largo del tercer trimestre del embarazo. Se trata
de una lesin de buen pronstico que cede con la supresin
del frmaco. La administracin de S-adenosil-L-metionina
puede acelerar la regresin del sndrome colestsico.
2. Clorpromazina. Representa un ejemplo de toxicidad he-
patocanalicular por mecanismo hipersensible. Slo el 0,5-1%
de todos los pacientes tratados desarrollan toxicidad. Tras un
perodo de latencia de 1 a 5 semanas, aparecen los primeros
signos txicos. stos se presentan de forma brusca en forma
de fiebre elevada, vmitos, dolores abdominales, astenia y
anorexia. A continuacin los pacientes presentan prurito, ic-
tericia, coluria, hiperbilirrubinemia conjugada y gran eleva-
cin de la fosfatasa alcalina. Las transaminasas se mantienen
normales o se elevan slo moderadamente. Por lo general, la
lesin es benigna y suele remitir al cabo de 1-8 semanas tras
retirar el frmaco; sin embargo, en algunos casos las necrosis
hepatocelulares son abundantes, y en otros, la ictericia se
prolonga durante meses y provoca un cuadro clnico o anal-
tico que recuerda al de la cirrosis biliar primaria (hipercoles-
terolemia, hiperlipemia, xantomatosis, etc.). Incluso las lesio-
nes hepticas pueden recordar a esta enfermedad. Otras
fenotiazinas, adems de una larga lista de frmacos (Lesio-
nes agudas hepatocanaliculares en la tabla 2.101) pueden
producir un cuadro similar.
3. Benoxaprofeno. Este antiinflamatorio ha sido causa de
cuadros de colestasis por la formacin de precipitados en los
conductos biliares. Fue retirado del mercado por la gravedad
del cuadro colestsico y de la insuficiencia renal. En muchos
casos la intoxicacin fue mortal, pero el mecanismo de sta
no se conoce bien. Se supone que podra intervenir la toxici-
dad del frmaco no eliminado por va heptica ni renal.
4. Aceite de colza txico. El 25% de los pacientes expues-
tos al aceite txico desarrollaron lesiones hepticas, en la
mayora de los casos de forma asintomtica. Slo en algunos
apareci ictericia y dolor abdominal. La analtica mostr una
acusada elevacin de la fosfatasa alcalina y de la gammaglu-
tamiltranspeptidasa y, en menor medida, de la ALAT. Histol-
gicamente existan lesiones en los conductos biliares porta-
les e infiltrados inflamatorios de carcter mixto pero con
abundancia de eosinfilos. Aunque estas manifestaciones
hepticas regresaron, en algunos pacientes se mantuvieron
durante muchos meses. Se han descrito lesiones y un cuadro
clnico similares en las intoxicaciones con paraquat y con el
aceite de margosa.
5. Floxuridina. Es un antimetabolito pirimidnico fluorina-
do que se administra por va intrarterial en el tratamiento del
cncer gastrointestinal metastsico. En ms del 50% de los in-
dividuos tratados aparecen lesiones en las vas biliares que
recuerdan a la colangitis esclerosante. Los pacientes presen-
tan prurito, ictericia y otros signos clnicos y analticos de co-
lestasis.
Toxicidad aguda mixta. En estos casos los txicos originan
cambios clinicoanalticos que sugieren lesin hepatocelular
y colestsica, es decir, estn elevadas tanto las tasas sricas
de transaminasas como de fosfatasa alcalina. El cociente
ALAT/fosfatasa alcalina se sita entre 2 y 5. Como ejemplo de
txico perteneciente a este grupo se puede mencionar a las
sulfamidas, pero en realidad muchos de los txicos incluidos
en los dos grupos anteriores pueden provocar toxicidad mix-
ta. El cuadro clnico de la toxicidad por sulfamidas puede
recordar al de la hepatitis aguda colestsica, acompaada
de urticaria, fiebre y eosinofilia, lo que sugiere un mecanis-
mo de hipersensibilidad. Lesiones similares se han descrito
durante el tratamiento con sulfasalazina, sulfonas o sulfami-
da/trimetroprima.
Hepatotoxicidad aguda vascular. 1. Sndrome de Budd-
Chiari. Algunos xenobiticos expresan su potencial txico
por un cuadro agudo de dolor en el hipocondrio derecho,
hepatomegalia, ascitis e ictericia leve, desarrollado como
consecuencia de la trombosis de las venas suprahepticas.
En ocasiones los pacientes desarrollan un cuadro de fracaso
heptico agudo, que causa la muerte en 1 a 2 semanas. En al-
gunos casos, la lesin cursa de forma crnica y los pacientes
presentan dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegalia
dolorosa, ascitis, esplenomegalia y otros signos de hiperten-
sin portal. Este sndrome se ha descrito sobre todo durante
el tratamiento con anovulatorios orales.
2. Enfermedad venoclusiva del hgado. Un cuadro clnico
parecido (hepatomegalia dolorosa y ascitis) se ha descrito
en diversos pases tropicales entre tomadores de alcaloides
pirrolicidnicos (senecio y crotalaria) en forma de infusiones,
as como tambin en relacin con el empleo de diversos
agentes antitumorales (tabla 2.101). En algunos casos cursa
de forma aguda, progresiva y mortal, en otros regresa con la
supresin del txico y en otros, finalmente, evoluciona de
forma crnica y se manifiesta con el cuadro clnico de la ci-
rrosis heptica.
2. Hepatotoxicidad crnica. Algunos individuos expues-
tos a xenobiticos presentan manifestaciones clnicas o alte-
raciones analticas que persisten ms de 3 meses. La biopsia
suele mostrar lesiones de muy diferente naturaleza (tabla
2.101), cuya prediccin es posible slo si se conoce el ante-
cedente de la exposicin al txico.
Alfametildopa. Este frmaco causa lesiones hepticas en
menos del 1% de los que lo toman. En el 50% de los casos, la
intolerancia se inicia tras 2-4 semanas de tratamiento, con un
cuadro clinicoanaltico e incluso histolgico que sugiere una
hepatitis aguda vrica. Los pacientes refieren anorexia, debili-
dad y fiebre, a las que sigue unos das ms tarde la aparicin
de ictericia. Es frecuente que se asocie a anemia hemoltica,
positividad del factor LE o de los anticuerpos antimsculo
liso o antinucleares. Las transaminasas sricas pueden supe-
rar las 1.000 U/L, mientras que la fosfatasa alcalina apenas se
modifica. La gravedad de las lesiones histolgicas es muy va-
riable, pero en ocasiones es muy intensa ya que existen ne-
crosis confluentes multinucleares o en puentes. En el 15% de
los casos, cuando se reconoce la toxicidad por la alfametil-
dopa ya existe una hepatopata crnica. El cuadro clnico y
las lesiones, incluso las crnicas, dejan de progresar o regre-
san al suprimir la toma del medicamento. En la tabla 2.101 fi-
guran otros frmacos que pueden ser causa de hepatitis cr-
nica activa o de cirrosis heptica.
Amiodarona. Este frmaco antianginoso y antiarrtmico ori-
gina lesiones hepticas crnicas que recuerdan a las de la
hepatopata alcohlica (esteohepatitis no alcohlica). En al-
gunos casos, cuando se descubre la lesin, sta se encuentra
en fase cirrtica. Esta lesin puede cursar de forma totalmen-
te asintomtica. Se sospecha su existencia cuando se detec-
tan elevaciones moderadas de las transaminasas y de la fos-
fatasa alcalina, hepatomegalia u otros signos o sntomas de
enfermedad heptica. Todos estos hallazgos, sin embargo,
pueden faltar. Un cuadro clinicoanaltico y patolgico simi-
lar se ha descrito en relacin con la toma de maleato de per-
hexilina, cloroquina y 4,4-dietilaminoetoxihexestrol (Coral-
gil
). La suspensin de dixido
de torio fue utilizada entre 1930 y 1950 como contraste radio-
lgico en los estudios arteriogrficos cerebrales. El 10% de
los pacientes explorados desarrollaron tumores hepticos,
principalmente colangiocarcinomas (66%), pero tambin he-
patocarcinomas (33%), angiosarcomas y otros tumores no
epiteliales.
Cloruro de vinilo. Desde 1974 se le ha relacionado con la
aparicin de angiosarcomas hepticos. En los trabajadores
expuestos a sus monmeros son frecuentes la hepatospleno-
megalia, los signos de hipertensin portal y las alteraciones
en las pruebas hepticas. Los estudios histolgicos muestran
fibrosis heptica y tumores, en especial angiosarcomas. Con
fines profilcticos se han dictado diversas normas destinadas
a reducir la contaminacin del aire con estos monmeros.
Sin embargo, se ha comprobado su presencia en cigarrillos,
aerosoles y alimentos envasados.
Otros agentes. Los esteroides anovulatorios, andrognicos
y anabolizantes, el tamoxifeno, el danazol, el cloruro de vini-
lo, los arsenicales y la azatioprina se han relacionado con la
peliosis heptica. Cuando estas lagunas hemticas son pe-
queas o se limitan a dilataciones sinusoidales, suelen ser to-
talmente asintomticas e indetectables con medios incruen-
tos. Sin embargo, cuando son mayores de 1-2 cm pueden
reconocerse mediante tcnicas de imagen como lesiones fo-
cales de contenido lquido o hemtico. En ocasiones se des-
cubren por las complicaciones graves que originan, en espe-
cial hemoperitoneo.
Diagnstico. Ante la aparicin de alguno de los sndromes
clinicoanalticos descritos, en el curso de un tratamiento far-
macolgico o de la exposicin a algn txico, se deben reali-
zar todas las exploraciones complementarias que permitan
descartar otras causas no txicas de enfermedad heptica.
En concreto, se debe excluir la hepatopata alcohlica
(ASAT/ALAT > 2), la hepatitis por virus B (IgM anti-HBc), A
(IgM anti-VHA), D (IgM anti-VHD) y C (anti-VHC, RIBA-II o
RNA-VHC), infecciones por citomegalovirus o virus de Eps-
tein-Barr, procesos autoinmunes (anticuerpos antinucleares,
antimsculo liso, anti-LKM), colangitis esclerosantes, cirrosis
biliares (anticuerpos antimitocondriales), hipotensin re-
ciente, etc., y realizar una ecografa.
La relacin causal del txico qumico con la lesin hepti-
ca es mucho ms probable cuando sta aparece entre 5 y 90
das tras el inicio de la exposicin que cuando lo hace antes
del quinto da de tratamiento, tras 90 das de exposicin, o
dentro de los 15 das siguientes a la supresin del presunto
txico. Si el cuadro corresponde a una colestasis, la compati-
bilidad se mantiene siempre que no haya transcurrido ms
de un mes de la interrupcin del tratamiento. Se puede con-
siderar incompatible la lesin heptica con la toma del agen-
te qumico cuando los signos de lesin heptica se inician
fuera de los plazos sealados o cuando dichos signos exis-
tan ya antes de la exposicin.
La supresin del frmaco habitualmente es seguida por la
regresin de las manifestaciones de toxicidad aguda, si bien
en casos de sndromes colestsicos la mejora puede retra-
sarse.
Con el fin de confirmar la relacin causal de la lesin he-
ptica con el supuesto txico se podra recurrir a la readmi-
nistracin del frmaco y a analizar la respuesta. Esta prueba
puede ser peligrosa, por lo que debe reservarse para los ca-
sos en que la toma del medicamento sea obligada y no exis-
tan sustitutos. Se considera que la respuesta es favorable a di-
cha relacin causal cuando las alteraciones de las pruebas
hepticas (un aumento de ALAT o fosfatasa alcalina al doble
de su valor normal) aparecen en los primeros 15 das de tra-
tamiento. Es compatible cuando los cambios se producen
tras ms de 15 das de tratamiento. Se considerar como ne-
gativa la prueba que no provoca ascensos de la ALAT o de la
fosfatasa alcalina superiores a 2 veces el nivel mximo nor-
mal.
En la evaluacin de la hepatotoxicidad inducida por fr-
macos se deben considerar y buscar factores que puedan ha-
ber actuado como potenciadores o favorecedores de la reac-
HEPATOLOGA
328
cin adversa. En este sentido se debe prestar atencin a la
edad, el sexo, el peso y la altura, existencia de enfermedades y
frmacos asociados, ingesta alcohlica, su grado, duracin
y regularidad, embarazo, etc.
Bibliografa especial
DREIFUSS FE, LANGER DH, MOLINE KA, MAXWELL JE. Valproic acid hepatic
fatalities. II. US experience since 1984. Neurology 1989; 39: 201-207.
LEWIS JH, SCHIFF E. Methotrexate-induced chronic liver injury: Guide-
lines for detection and prevention. The ACG Committee on FDA-
related matters. American College of Gastroenterology. Am J Gas-
troenterol 1988; 83: 1.337-1.345.
NELSON SD. Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by
acetaminophen. Semin Liver Dis 1990; 10: 267-278.
NEUBERGER J, WILLIAMS R. Halothane hepatitis. Dig Dis 1988; 6: 52-64.
SNIDER DE Jr, CARAS GJ. Isoniazid-associated hepatitis deaths: A review
of available information. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 494-497.
HEPATITIS CRNICA
329
Hepatitis crnica
J.M. Snchez-Tapias
La hepatitis crnica se define como una enfermedad infla-
matoria crnica del hgado de ms de 6 meses de duracin
cuyo sustrato morfolgico se caracteriza por la asociacin de
fenmenos inflamatorios, necrosis celular y, en muchos ca-
sos, fibrosis. De este concepto se excluyen algunos procesos
que, a pesar de cumplir estos criterios, presentan peculiarida-
des especficas, como ocurre en ciertas enfermedades de la
va biliar (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante pri-
maria) o con la hepatopata alcohlica. La mayora de las he-
patitis crnicas estn ocasionadas por una infeccin vrica
persistente. No existen criterios clnicos especficos para el
diagnstico de esta enfermedad, que exige la utilizacin si-
multnea de criterios clnicos e histolgicos. La enfermedad
incide en ambos sexos y en todos los grupos de edad, pero
existen diferencias que dependen de la etiologa. La hepatitis
crnica puede seguir un curso silente con tendencia a la au-
tolimitacin o a permanecer estable, pero tambin puede
progresar hacia la cirrosis.
Etiologa. Una amplia variedad de causas pueden ocasionar
el desarrollo de una hepatitis crnica (tabla 2.102). En mu-
chos casos, como en la infeccin por los virus B, C o D, el
diagnstico etiolgico puede realizarse mediante la identifi-
cacin de marcadores especficos, pero en otros se basa en
la conjuncin de datos clnicos, bioqumicos y serolgicos.
La infeccin crnica por el virus de la hepatitis B, que se
identifica por la positividad persistente del HBsAg en el sue-
ro, es responsable de una proporcin de casos que vara se-
gn el rea geogrfica y que en la cuenca mediterrnea
alcanza aproximadamente el 10% de la totalidad de las hepa-
titis crnicas. Es ms frecuente en los varones y en determi-
nados grupos de riesgo, como los homosexuales masculinos,
los drogadictos, los hijos de madres portadoras del virus y los
individuos inmunodeprimidos. En los pacientes con hepatitis
crnica HBsAg-positivo es esencial valorar el estado replicati-
vo del virus B, investigar la presencia de formas mutantes y
descartar la existencia de una sobreinfeccin por el virus D.
La infeccin crnica por el virus D slo se produce en pa-
cientes que tambin estn infectados por el virus B y se diag-
nostica por la presencia de antgeno delta en el tejido hepti-
co o de ttulos elevados de antidelta en el suero. Se observa
con preferencia en drogadictos y ocasiona formas especial-
mente graves de hepatitis crnica. La infeccin por el virus
C, que se puede identificar por la presencia de anticuerpos
especficos en el suero, es una causa muy importante de he-
patitis crnica, tanto en pacientes con antecedentes de posi-
ble inoculacin parenteral (transfundidos, drogadictos, etc.)
como en los que carecen de tales antecedentes. Las hepatitis
autoinmunes se caracterizan por la presencia de autoanti-
cuerpos no organospecficos, hipergammaglobulinemia y
fenmenos sistmicos; afecta sobre todo, pero no exclusiva-
mente, a mujeres jvenes y es infrecuente en Espaa. Algu-
nos frmacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantona,
dantroleno y posiblemente otros) son capaces de inducir la
aparicin de hepatitis crnica. Aunque la hepatitis crnica
por medicamentos es muy rara en Espaa, esta posibilidad
etiolgica no debe olvidarse, ya que la respuesta a la simple
supresin del agente causal es excelente. En algunos casos,
la enfermedad de Wilson puede presentarse bajo el aspecto
clnico e histolgico de hepatitis crnica. Por ltimo, se ha
sealado que el alcoholismo crnico puede ser causa de he-
patitis crnica, pero esta posibilidad no es admitida por to-
dos los autores.
Anatoma patolgica. La biopsia heptica es esencial para
efectuar el diagnstico de hepatitis crnica. Clsicamente se
distinguen dos categoras fundamentales, la hepatitis crnica
persistente (hepatitis crnica sin actividad) y la hepatitis cr-
nica activa, pero se han descrito otras variedades histolgi-
cas (hepatitis crnica lobulillar, hepatitis crnica septal).
Hepatitis crnica persistente (hepatitis crnica sin activi-
dad). Se caracteriza por una reaccin inflamatoria constitui-
da por clulas redondas de los espacios porta. stos no
muestran fibrosis periportal y su contorno es ntido, clara-
mente delimitado del parnquima periportal. Los lobulillos
muestran pocos cambios, que consisten en necrosis focales y
aumento de la celularidad sinusoidal.
Hepatitis crnica activa. Se caracteriza por la presencia de
reacciones inflamatorias portal y periportal, asociadas a ne-
crosis ms o menos intensa de los hepatocitos periportales
(necrosis parcelar perifrica), as como a grados variables de
fibrosis. El infiltrado inflamatorio est constituido por linfoci-
tos y macrfagos junto con algunos eosinfilos y clulas plas-
mticas, y en ocasiones adopta el aspecto de folculos linfoi-
des. En algunos pacientes existen cambios displsicos del
epitelio de los conductos biliares que pueden inducir a con-
fusin con la cirrosis biliar primaria. En la regin periportal
pueden observarse grupos de hepatocitos dispuestos en for-
ma acinar (rosetas). En el interior del lobulillo existen reas
ms o menos extensas de necrosis celular, a veces de tipo
confluente, y reaccin inflamatoria. Entre las hepatitis crni-
cas activas pueden distinguirse algunas lesiones que indican
una mayor actividad y confieren un peor pronstico, como
es la presencia de puentes de necrosis, consistentes en reas
de necrosis confluente que se extienden entre espacios porta
contiguos o entre stos y venas centrales, o bien de reas de
necrosis multilobular que afectan a zonas extensas que inclu-
yen varios lobulillos.
TABLA 2.102. Clasificacin etiolgica de la hepatitis crnica
Virus de la hepatitis (virus B, D y C)
Frmacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantona,
dantroleno, clometacina y otros)
Reacciones autoinmunes
Alcoholismo crnico
Causa no conocida (hepatitis crnica criptognica)
Otras variedades. La hepatitis crnica lobulillar se caracteri-
za por la presencia en el lobulillo de cambios similares a los
del perodo de estado de la hepatitis aguda. La hepatitis cr-
nica septal se caracteriza por la existencia de tabiques conec-
tivos fibrosos, delgados, que parten del espacio porta y se in-
troducen en el interior del parnquima.
El examen morfolgico del hgado no permite en general
establecer la etiologa, pero puede poner de manifiesto la
existencia de hepatocitos con citoplasma en vidrio esmerila-
do en algunos casos de hepatitis por virus B. Las tinciones in-
munohistoqumicas especiales pueden revelar la existencia
del antgeno del core del virus B, que indica actividad repli-
cativa de este agente, o bien del antgeno delta, que revela
infeccin por el virus D.
Cuadro clnico. Con algunas excepciones, las manifestacio-
nes clnicas de la hepatitis crnica son comunes a las distin-
tas variedades histolgicas y a las diferentes etiologas. La
mayora de los pacientes con hepatitis crnica estn prc-
ticamente asintomticos y la enfermedad se identifica al
explorar al paciente por otro motivo, como un examen de sa-
lud, una donacin voluntaria de sangre o alguna enferme-
dad intercurrente. La elevacin de las transaminasas es el
dato que suele revelar la existencia de una enfermedad he-
ptica. En otros casos, el diagnstico se establece al compro-
bar la persistencia de elevacin de las transaminasas tras un
episodio de hepatitis aguda aparentemente resuelto. Algunos
pacientes acuden al mdico debido a la presencia de aste-
nia, dolorimiento en el hipocondrio derecho u otras mo-
lestias poco especficas. Solamente en algunos casos existen
manifestaciones propias de enfermedad heptica, como icte-
ricia o ascitis, que puede asociarse a manifestaciones sistmi-
cas, como artralgias, fiebre, lesiones cutneas, tiroiditis o fi-
brosis pulmonar.
La exploracin fsica suele ser normal, aunque puede ha-
llarse una hepatomegalia moderada, en particular en la he-
patitis crnica activa. La hepatomegalia suele ser ms nota-
ble y se asocia a estigmas cutneos de hepatopata crnica
en las hepatitis crnicas de evolucin cirrgena. En las hepa-
titis crnicas activas autoinmunes pueden hallarse cambios
propios de las manifestaciones extrahepticas asociadas.
En los exmenes de laboratorio, la alteracin ms cons-
tante es la elevacin de las transaminasas que habitualmen-
te es moderada y en pocas ocasiones supera en 8-10 veces
los valores normales. Las transaminasas suelen fluctuar a lo
largo de la enfermedad. Por lo general aparecen ms eleva-
das en las formas activas que en las persistentes, pero existe
gran variedad individual y solapamiento de los valores entre
ambas formas, por lo que no es posible establecer el diag-
nstico basndose en este dato analtico. El cociente
ASAT/ALAT suele ser inferior a 1, a diferencia de la hepatitis
alcohlica. Las dems pruebas hepticas por lo comn son
normales, con excepcin de la gammaglutamiltranspeptida-
sa y de la gammaglobulina, que estn elevadas en algunos
pacientes con hepatitis crnica activa. En ciertos casos de
hepatitis crnica persistente se han observado elevaciones
moderadas de la fraccin no conjugada de la bilirrubina. En
Espaa, aproximadamente el 10% de los pacientes con he-
patitis crnica de etiologa vrica presentan autoanticuerpos,
casi siempre en ttulo bajo, mientras que las formas autoin-
munes se caracterizan por ttulos elevados de anticuerpos
antinucleares, antimsculo liso o antimicrosomales de h-
gado y rin (anti-LKM de tipo 1 de la terminologa anglosa-
jona). La determinacin en el suero del HBsAg y de los an-
ticuerpos anti-VHC y anti-VHD es esencial para efectuar el
diagnstico etiolgico. La determinacin del anticuerpo
contra el antgeno del core del virus B (anti-HBc) posee
escaso valor diagnstico.
Entre los exmenes instrumentales, la biopsia heptica es
la nica que posee valor diagnstico. La ecografa y la tomo-
grafa computarizada no aportan datos significativos, pero
pueden ayudar a excluir otras enfermedades. La gammagra-
fa heptica con
99m
Tc puede mostrar alteraciones sugestivas
de hepatopata crnica, pero posee escaso valor diagnstico
especfico.
En unos pocos pacientes con infeccin crnica por el vi-
rus B se asocian diversas alteraciones producidas por el de-
psito de inmunocomplejos HBsAg/anti-HBs sobre estructu-
ras vasculares, como la membrana basal del glomrulo renal
y la pared de arterias de pequeo y mediano calibre, que
ocasiona la aparicin de glomerulonefritis o de periarteritis
nudosa, respectivamente. Asimismo, algunos pacientes con
hepatitis crnica por virus C presentan fenmenos de vasculi-
tis leucocitoclstica o crioglobulinemia.
Evolucin y pronstico. La distincin clsica entre hepati-
tis crnica persistente y hepatitis crnica activa se bas en el
buen pronstico de la primera y el mal pronstico de la se-
gunda. Este concepto contina vigente en lneas generales,
pero debe matizarse, puesto que se ha comprobado que al-
gunos pacientes con diagnstico inicial de hepatitis crnica
persistente pueden desarrollar una cirrosis heptica, mien-
tras que otros con hepatitis crnica activa pueden evolucio-
nar favorablemente. Estas observaciones, junto con la com-
probacin de que la evolucin de la enfermedad puede ser
distinta segn cul sea la causa, hacen preferible enfocar el
estudio de estos aspectos desde un punto de vista etiolgico.
Hepatitis crnica B. La infeccin crnica por el virus B cur-
sa en dos perodos claramente diferenciados. En el primero,
las transaminasas estn elevadas, hay fenmenos ms o me-
nos intensos de inflamacin y necrosis hepatocelulares y
existe replicacin del virus, evidenciada por la positividad
del HBeAg, de la DNA-polimerasa y del DNA-VHB en el suero
y por la positividad del HBcAg en el tejido heptico. Este pe-
rodo, cuya duracin vara de un paciente a otro, es seguido
de una segunda fase, en la cual las transaminasas se normali-
zan, las lesiones inflamatorias hepticas se atenan y las evi-
dencias de replicacin del virus desaparecen. La negativiza-
cin del HBeAg se acompaa usualmente de la aparicin del
anti-HBe y constituye un fenmeno muy caracterstico que
identifica el paso de la fase inicial, o replicativa, a la fase fi-
nal no replicativa. Por ello, aunque el trmino sea algo im-
preciso, suele denominarse seroconversin HBe a la inte-
rrupcin de la actividad replicativa vrica. El HBsAg persiste
positivo en el suero a pesar de la ausencia de replicacin v-
rica porque el gen S del virus B, que gobierna la produccin
de HBsAg, se integra en el genoma de un nmero variable de
hepatocitos, que resultan as codificados genticamente para
la produccin indefinida de HBsAg. Tras la seroconversin
HBe, el HBsAg se negativiza slo en el 1-2% de los casos. Du-
rante la primera fase, la biopsia heptica muestra cambios
de hepatitis crnica persistente o activa, en ocasiones con ci-
rrosis ya constituida; en las biopsias tomadas durante la se-
gunda fase pueden observarse lesiones mnimas o nulas
(portadores sanos de HBsAg), hepatitis con escasa actividad,
del tipo de la hepatitis crnica persistente o septal, o bien ci-
rrosis con escasa actividad inflamatoria. La transformacin
cirrtica ocurre en menos de la mitad de los pacientes con
hepatitis crnica por virus B. Desafortunadamente, no se dis-
pone de criterios slidos que permitan predecir en casos
concretos si la evolucin de la enfermedad ser hacia la ci-
rrosis o hacia el estado de portador sano.
La seroconversin HBe ocurre en forma espontnea con
una frecuencia anual del 10-20% de los casos. Es ms fre-
cuente en los nios y en la hepatitis crnica activa y es rara
en los homosexuales masculinos. A menudo va precedida de
una fase transitoria, de duracin variable, de reactivacin
de la enfermedad que cursa con elevacin importante de las
transaminasas, expresin de la presencia en el hgado de fe-
nmenos de hepatitis lobulillar que recuerdan a los que
acontecen en una hepatitis aguda.
Despus de la desaparicin de los signos de replicacin v-
rica y de la normalizacin de las transaminasas, algunos
pacientes presentan episodios de reactivacin de la enferme-
dad, caracterizados por un nuevo ascenso de las transamina-
sas y la reaparicin en el suero del DNA vrico y, en algunos
HEPATOLOGA
330
casos, del HBeAg. Este fenmeno puede ocurrir espontnea-
mente o coincidiendo con un tratamiento inmunodepresor.
En muchos pacientes con hepatitis crnica B la actividad
inflamatoria persiste en ausencia de positividad del HBeAg.
En algunos casos, este fenmeno puede explicarse por la
existencia de una sobreinfeccin por virus D o por virus C,
pero la mayora de las veces se debe a la presencia de infec-
cin por formas mutantes del virus B, denominadas HBe-me-
nos, que presentan ciertas mutaciones del genoma vrico
que impiden la produccin de HBeAg por los hepatocitos in-
fectados. Estas mutaciones aparecen con frecuencia en el
curso de las infecciones crnicas por virus B, y en algunos
casos puede ocurrir que los virus mutantes sustituyan al virus
B original (wild type de los anglosajones). Estas mutaciones
constituyen un mecanismo defensivo del virus B que le per-
miten eludir la accin del sistema inmune del husped y son
probablemente responsables de la persistencia de la activi-
dad de la enfermedad un tiempo an ms prolongado.
A diferencia de la hepatitis B con HBeAg positivo, la hepa-
titis crnica B con anti-HBe positivo no presenta tendencia a
remitir espontneamente por completo, sino que a menudo
cursa en formas de brotes repetidos de reactivacin, con pre-
sencia en el suero de niveles elevados de DNA vrico, interca-
lados con perodos de remisin ms o menos completa. Se
ha sugerido que la evolucin de esta forma de hepatitis cr-
nica es menos favorable que la de la hepatitis crnica B cl-
sica.
Hepatitis crnica D. Casi siempre ocurre tras la sobreinfec-
cin por el virus D de un portador crnico del virus B. Se ma-
nifiesta por un episodio de hepatitis aguda, que puede ser
grave o fulminante, y da paso a una hepatitis crnica con
mayor actividad que la existente previamente. Aunque la he-
patitis crnica delta cursa con pocas manifestaciones clni-
cas, su remisin espontnea es poco frecuente. El desarrollo
de cirrosis es ms comn y ms precoz que en la hepatitis
crnica B.
Hepatitis crnica C. La evolucin de las hepatitis crnicas
por virus C es menos conocida que la de las otras categoras
etiolgicas debido a las dificultades que ha entraado su
diagnstico hasta fechas muy recientes. Cursa tambin con
escasas manifestaciones clnicas y las transaminasas se man-
tienen elevadas durante largo tiempo, presentando en algu-
nos pacientes valores muy fluctuantes e incluso perodos de
normalidad. Las hepatitis crnicas C aparentan ser benignas
porque los pacientes se mantienen asintomticos o con sn-
tomas mnimos durante mucho tiempo. Sin embargo, en un
nmero de enfermos no determinado, probablemente no in-
ferior a un tercio de los casos, se comprueba el desarrollo de
una cirrosis heptica al cabo de un nmero variable de aos
y, en algunos pacientes, la aparicin de un cncer primitivo
de hgado. Algunos pacientes presentan ttulos elevados de
autoanticuerpos, especialmente del tipo anti-LKM, lo cual
puede dificultar el diagnstico etiolgico.
Hepatitis crnica autoinmune. Las formas clnicas graves,
que cursan con ictericia y elevacin importante de las transa-
minasas y de la gammaglobulina, presentan una elevada
mortalidad, que alcanza el 50% a los 4-5 aos del diagnstico
en los pacientes no tratados. La evolucin natural de las for-
mas asintomticas u oligosintomticas es mucho ms favora-
ble desde el punto de vista clnico, aunque el desarrollo de
cirrosis es relativamente frecuente.
Hepatitis crnica por medicamentos. Evoluciona favorable-
mente hacia la curacin tras la supresin del frmaco incri-
minado.
Patogenia. Aunque todava no se conocen, existen pruebas
de que los mecanismos patognicos son de naturaleza inmu-
nitaria y tambin de que existen diferencias patognicas se-
gn la etiologa.
En la hepatitis crnica autoinmune existen en el suero anti-
cuerpos contra determinantes antignicos localizados en la
membrana del hepatocito; en experimentos in vitro se ha ob-
servado que los linfocitos de los pacientes son citotxicos
para los hepatocitos propios. La capacidad citotxica reside
principalmente en linfocitos no-T y se cree que obedece al
mecanismo de citotoxicidad linfocitaria mediada por anti-
cuerpos. La citotoxicidad celular y la produccin de an-
ticuerpos seran facilitadas por el defecto de la funcin T su-
presora que presentan estos enfermos.
En la hepatitis crnica por virus B se cree que la actividad
de la enfermedad est en relacin con el ataque inmunitario
mediado, en este caso, por linfocitos T citotxicos contra los
hepatocitos, en cuyo interior se replica el virus B y expresan
en su membrana celular el antgeno HBc. Dado que el virus
B no es citoptico por s mismo, para que la enfermedad se
mantenga activa parece necesaria la existencia tanto de re-
plicacin vrica como de algn grado de respuesta inmune
frente a ella. Por esta razn, la desaparicin de la actividad
replicativa se acompaa de la atenuacin de la actividad in-
flamatoria y, por el contrario, los individuos inmunodeprimi-
dos pueden presentar replicacin vrica intensa con escasas
lesiones inflamatorias. Las razones que determinan la cronifi-
cacin de la infeccin slo en algunas de las personas infec-
tadas no se conocen; podran consistir en defectos de la pro-
duccin de interfern o de ciertos anticuerpos neutralizantes
de la capacidad infectiva del virus B.
La patogenia de las hepatitis crnicas por virus D y C es
casi desconocida. Si bien se ha sugerido que estos virus po-
dran ser directamente citopticos, es probable que los me-
canismos inmunitarios tambin intervengan en la gnesis de
la lesin heptica.
Tratamiento. Medidas generales. El tratamiento de la hepati-
tis crnica es en la actualidad objeto de profundas modifica-
ciones como consecuencia del mejor conocimiento de su
etiopatogenia y gracias a la disponibilidad de frmacos con
actividad antivrica. A pesar de ello, muchos de los proble-
mas teraputicos de la hepatitis crnica no se han resuelto y
se encuentran en fase de investigacin clnica.
Puesto que la hepatitis crnica es una enfermedad hetero-
gnea, es necesaria una valoracin cuidadosa de los datos
clnicos, histolgicos y etiolgicos de cada paciente antes de
decidir el tratamiento. No obstante, una serie de normas son
comunes a todos los enfermos, que deben ser estimulados a
desarrollar una actividad lo ms normal posible, con una ali-
mentacin amplia y variada, si bien es recomendable evitar
los esfuerzos excesivos y el abuso del alcohol.
Hasta pocas recientes el tratamiento farmacolgico de la
hepatitis crnica se fundamentaba en la administracin de
frmacos inmunodepresores, como glucocorticoides y aza-
tioprina, a los pacientes con hepatitis crnica activa, en parti-
cular si esta lesin histolgica se acompaaba de alteracio-
nes clnicas o analticas importantes, recomendndose en
cambio la abstencin teraputica en los pacientes con hepa-
titis crnica persistente. En la actualidad, el tratamiento in-
cluye la utilizacin de frmacos con actividad antivrica y,
por lo tanto, permite enfocar la teraputica desde un punto
de vista etiolgico.
Hepatitis crnica autoinmune. El tratamiento consiste en la
administracin de prednisona o prednisolona a dosis inicia-
les de 60 mg/da o bien a dosis de 30 mg/da asociados a 50-
100 mg/da de azatioprina. Este tratamiento debe prolongar-
se durante varias semanas hasta obtener la remisin de la
enfermedad, momento en el que las dosis se reducen hasta
las mnimas necesarias para mantener controlada la activi-
dad del proceso. Este tratamiento entraa los efectos secun-
darios inherentes a la administracin de glucocorticoides,
por lo que slo debe administrarse a pacientes con alteracio-
nes clnicas o analticas realmente significativas. No se dispo-
ne de informacin sobre la posible utilidad de esta teraputi-
ca en pacientes con hepatitis autoinmune menos grave.
Hepatitis crnica por virus B. La administracin prolonga-
da de glucocorticoides est contraindicada en todas las
variedades de hepatitis crnica por virus B, pues, si bien pue-
den atenuar la actividad inflamatoria, favorecen la replica-
cin del virus y, en conjunto, su accin no resulta beneficio-
HEPATITIS CRNICA
331
sa. Dado que la actividad de la enfermedad y su capacidad
de progresin estn asociadas a la existencia de replicacin
del virus B, el principal objetivo del tratamiento es detener la
actividad replicativa vrica. Tericamente, esto puede conse-
guirse mediante la estimulacin de los mecanismos inmuni-
tarios, cuyo funcionamiento deficiente permitira la persis-
tencia de la replicacin del virus, o bien inhibiendo direc-
tamente esta replicacin. Una tercera opcin consiste en la
combinacin de ambos mecanismos de actuacin.
La estimulacin del sistema inmunitario es una posibilidad
teraputica ms terica que real ya que ninguno de los fr-
macos evaluados se ha mostrado eficaz.
El arabinsido de adenina (ARA-A) y su derivado monofos-
fato (ARA-AMP), ms hidrosoluble y de utilizacin ms c-
moda, se han ensayado con xito variable. Este frmaco pa-
rece ser eficaz en pacientes con actividad replicativa vrica
poco intensa.
El interfern, una sustancia producida por distintas clulas
de la economa en respuesta a las infecciones por virus, po-
see propiedades antivricas e inmunostimulantes. El interfe-
rn alfa, obtenido a partir de cultivos de linfoblastos o por
tcnicas de recombinacin gentica, es el frmaco evaluado
ms extensamente. Tras su administracin a dosis de 5-10 mi-
llones de unidades, 3 veces por semana durante 3-6 meses,
se consigue la detencin prolongada de la replicacin vrica
con una frecuencia superior a la que se observa en la evolu-
cin espontnea, sin tratamiento, de la enfermedad. La de-
tencin de la replicacin determina una mejora bioqumica
e histolgica en la mayora de los casos. Los pacientes con
hepatitis ms activas, transaminasas ms elevadas y replica-
cin vrica menos intensa son los que responden mejor al in-
terfern, mientras que la frecuencia de buenas respuestas es
menor entre los pacientes con replicacin ms intensa o con
hepatitis menos activa. Un breve tratamiento con predni-
sona, a dosis decrecientes, puede mejorar los resultados de
la administracin de interfern. Los nios que adquirieron la
infeccin a travs de su madre, los varones homosexuales,
los portadores de una infeccin por el HIV y otros pacientes
inmunodeprimidos responden poco, en general, al interfe-
rn. Los pacientes con anti-HBe positivo tambin responden
poco al tratamiento con interfern.
Las pautas ptimas de administracin del interfern an
no estn perfectamente establecidas. La administracin de
interfern entraa numerosos efectos secundarios, algunos
de los cuales son molestos para el paciente, pero rara vez su-
ficientemente importantes para obligar a interrumpir el trata-
miento.
La utilizacin de frmacos con actividad inmunostimulan-
te o antivrica slo est indicada en los pacientes en quienes
la actividad de la enfermedad puede ser atribuida a la exis-
tencia de replicacin sostenida del virus B pero no en otros
enfermos, en general con anti-HBe-positivo, con lesiones
poco activas y replicacin indetectable.
Hepatitis crnica por virus D. Esta modalidad etiolgica ca-
rece por el momento de tratamiento eficaz. Los glucocorti-
coides no parecen ser tiles y la administracin de interfern
slo ha proporcionado efectos favorables de forma transito-
ria en algunos de los pacientes tratados.
Hepatitis crnica por virus C. Su tratamiento se basa en la
utilizacin del interfern alfa, cuya administracin a dosis de
3-5 millones de unidades 3 veces por semana determina la
normalizacin de las transaminasas y la desaparicin del
RNA vrico del suero en aproximadamente la mitad de los
pacientes tras pocas semanas de tratamiento. Esta buena res-
puesta se acompaa de una mejora de las lesiones hepti-
cas pero, desafortunadamente, la enfermedad recidiva en al-
rededor de la mitad de los casos una vez suspendido el
tratamiento, con reascenso de las transaminasas y reapari-
cin del RNA vrico en el suero. Aunque no est plenamente
confirmado, existen datos que sugieren que la administra-
cin de interfern durante un perodo no inferior a 12 meses
permite disminuir la tasa de recadas.
No se conocen bien las razones determinantes de la varia-
bilidad de la respuesta al interfern, pero se han identificado
algunos factores asociados a mala respuesta. Los pacientes
con cirrosis ya establecida, con gammaglutamiltranspeptida-
sa elevada o mayores de 60 aos responden mal al interfe-
rn, aunque no siempre. Por el contrario, la respuesta es me-
jor en los pacientes jvenes, sin cirrosis y con infeccin
reciente o relativamente reciente.
En la actualidad se est investigando activamente para lo-
grar aumentar la tasa de respuestas y disminuir la tasa de re-
cadas en los pacientes que han respondido al interfern. No
obstante, no se conoce tratamiento alguno plenamente satis-
factorio para la hepatitis crnica por virus C.
Bibliografa especial
BONINO F, BRUNETTO MR. Management of anti-HBe positive chronic he-
patitis B. En: MIGUET JP, DHUMEAUX D (eds). Progress in hepatology
93. Pars, John Libbey Eurotext, 1993; 55-61.
ESTEBAN JI, GENESCA J, ALTER HJ. Hepatitis C. Molecular biology, patho-
genesis, epidemiology, clinical features and prevention. En: BOYER
J, OCKNER R (eds). Progress in liver disease, volumen X. Nueva
York, WB Saunders, 1992; 253-282.
HOPF U, MLLER B, KTHER D, STMEROWICZ R, LOBECK H, LTKE-HANDJERY
A et al. Long-term follow-up of postransfusion and sporadic chro-
nic hepatitis non-A non-B and frequency of circulating antibodies
to the hepatitis C virus (HCV). J Hepatol 1990; 10: 69-76.
KORENMAN J, BAKER B, WAGGONER J, EVERHART JE, DI BISCEGLIE AM, HOOF-
NAGLE JH. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-in-
terferon therapy. Ann Intern Med 1991; 114: 629-634.
MANNS MP. Autoimmunity and hepatitis C virus. En: MIGUET JP, DHUME-
AUX D (eds). Progress in hepatology 93. Pars, John Libbey Euro-
text, 1993; 79-87.
RIZZETTO M, PONZETTO A, BONINO F, SMEDILE A. Hepatitis delta virus in-
fection. Clinical and epidemiological aspects. En: ZUKERMAN AJ
(ed). Viral hepatitis and liver disease. Nueva York, Alan R Liss,
1988; 389-394.
SNCHEZ-TAPIAS JM, BARRERA J, COSTA J, ERCILLA MG, PARS A, COMELRRE-
NA L et al. Hepatitis C virus infection in non-alcoholic chronic liver
disease. Ann Intern Med 1990; 112: 921-924.
SCHALM SW, DE MAN RA, THOMAS HC, JACYNA M, HADZIYANNIS SJ, MANES-
SIS E. Chronic hepatitis B: Therapeutic controversies and randomi-
zed controlled trials. Gastroenterol Intern 1989; 2: 16-24.
HEPATOLOGA
332
La cirrosis es una enfermedad crnica, difusa e irreversible
del hgado, caracterizada por la existencia de fibrosis y ndu-
los de regeneracin que conducen a una alteracin de la ar-
quitectura vascular. El pronstico de la enfermedad es grave,
y los pacientes fallecen por hemorragia digestiva, insuficien-
cia hepatocelular, degeneracin neoplsica o procesos inter-
currentes, sobre todo infecciosos.
El concepto de cirrosis es histopatolgico y est definido
por la existencia de fibrosis y ndulos de regeneracin. La
sola presencia de fibrosis en una muestra de tejido heptico
no permite establecer, de forma definitiva, el diagnstico de
cirrosis, ya que aqulla se produce tambin en otras enfer-
medades del hgado. En cambio, el hallazgo de fibrosis y n-
dulos de regeneracin es exclusivo de la enfermedad.
Clasificacin. La cirrosis heptica se puede clasificar segn
criterios morfolgicos, etiolgicos o clnicos.
Morfolgicamente las cirrosis se han dividido, en relacin
con el tamao de los ndulos de regeneracin, en macrono-
dulares, micronodulares y mixtas. Esta clasificacin es poco
til porque no existe una relacin clara entre el tamao de
los ndulos y la etiologa de la cirrosis. Para la caracteriza-
cin de un caso individual es mejor referir la etiologa y las
complicaciones clnicas que ha causado la enfermedad.
Etiologa. Se han invocado numerosos factores etiolgicos.
En Espaa, las causas ms frecuentes son el alcohol, el virus
de la hepatitis B y el de la hepatitis C.
Alcohol. Es la causa ms frecuente (50-60% de todos los ca-
sos en Espaa). Se considera que el tiempo mnimo de alco-
holismo requerido para que el txico origine una cirrosis es
de 10 aos. Sin embargo, no todos los alcohlicos crnicos
la desarrollan, por lo que es posible que se hallen tambin
involucrados factores nutricionales, inmunolgicos y genti-
cos. El mecanismo por el cual el alcohol ocasiona cirrosis no
se conoce. Probablemente se desarrolle a travs de sucesivos
brotes de hepatitis alcohlica o de una estimulacin directa
de la fibrognesis heptica por el alcohol.
Virus de la hepatitis. El 5-10% de las cirrosis se deben al virus
de la hepatitis B. Estudios recientes indican que un elevado
porcentaje de pacientes con cirrosis criptognica presentan
anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC), lo cual
sugiere que este virus es el causante de la cirrosis en dichos
pacientes. Estudios realizados en Espaa indican que hasta el
80% de los enfermos con cirrosis criptognica tienen anticuer-
pos anti-VHC. Los pacientes con antecedentes de transfusin
sangunea presentan un porcentaje muy alto de positividad.
Adems, una proporcin importante (25-40%) de pacientes
con cirrosis alcohlica o cirrosis HBsAg-positiva presenta posi-
tividad de los anticuerpos contra el virus C, lo que indica que
este virus puede intervenir tambin en la patogenia de la cirro-
sis en estos enfermos.
Cirrosis biliar primaria. Es una enfermedad crnica del h-
gado, cuya lesin inicial consiste en la destruccin de los
conductillos biliares, probablemente como consecuencia de
una reaccin inmunolgica. Se aaden luego fenmenos
de inflamacin, necrosis celular y fibrosis y colagenizacin
progresivas.
Cirrosis biliar secundaria. Su aparicin est condicionada
por cualquier proceso (atresia de las vas biliares, litiasis co-
ledocal, estenosis benignas o malignas de la va biliar princi-
pal, tumores, colangitis esclerosante) que ocasione un blo-
queo del flujo biliar durante un tiempo prolongado, que en
general se estima como mnimo de 3 meses.
Obstculo al drenaje venoso del hgado. El desarrollo de ci-
rrosis se puede observar en la fase final de cualquier conges-
tin venosa del hgado (insuficiencia cardaca congestiva,
pericarditis constrictiva, enfermedad venoclusiva, sndrome
de Budd-Chiari).
Frmacos. En raras ocasiones los frmacos pueden produ-
cir cirrosis. La administracin prolongada de metotrexato
puede determinar su aparicin. Asimismo, la alfametildopa,
la oxifenisatina, la hidralazina, la amiodarona y el maleato
de perhexilina, entre otros, pueden ser causa de cirrosis des-
pus de un perodo ms o menos prolongado de hepatitis
crnica.
Enfermedades de base gentica. Algunas de ellas pueden
acompaarse de cirrosis heptica, siendo las ms frecuentes
la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, el dficit de
1
-antitripsina, la galactosemia, la fructosemia, la glucogeno-
sis, la abetalipoproteinemia, la tirosinemia, la porfiria cut-
nea tarda, la fibrosis qustica del pncreas y la telangiectasia
hemorrgica hereditaria.
Otras causas. La exclusin del intestino delgado mediante
anastomosis yeyunoileal o yeyunoclica para el tratamiento
de la obesidad refractaria puede ocasionar el desarrollo de
una lesin heptica similar a la de la hepatopata alcohlica,
con la aparicin de esteatosis, fibrosis centrolobulillar y ci-
rrosis. Una lesin idntica se ha observado en algunos diab-
ticos obesos.
Cirrosis criptognica. En un porcentaje notable de pacien-
tes (el 30-40% de todos los casos de cirrosis) se desconoce la
causa de la cirrosis. No obstante, como ya se ha comentado,
es probable que la gran mayora de las cirrosis criptognicas
estn causadas por el virus de la hepatitis C.
Anatoma patolgica. Desde el punto de vista morfolgico
pueden distinguirse tres tipos de cirrosis: micronodular, ma-
cronodular y mixta.
En la cirrosis micronodular los ndulos de regeneracin
son pequeos, de tamao bastante homogneo y semejante
al de un lobulillo heptico normal y no contienen elementos
portales. Las bandas conectivas que los separan suelen ser
gruesas y pueden estar ms o menos inflamadas segn el gra-
do de actividad del proceso. Macroscpicamente, el hgado
suele estar aumentado de tamao, en especial si hay esteato-
sis o inflamacin importante. La superficie es uniformemente
irregular y aparece sembrada de pequeos ndulos que se
extienden de modo difuso por todo el hgado.
En la cirrosis macronodular, tanto el tamao de los ndu-
los como la amplitud de las bandas fibrosas varan de un
lugar a otro. Los ndulos pueden contener en su interior es-
tructuras portales mejor o peor conservadas. Las clulas he-
pticas, de tamao y ncleo a menudo grandes, se disponen
en forma apelotonada o constituyendo trabculas de varias
clulas de espesor, lo que indica una regeneracin activa,
que suele ser ms patente que en los ndulos de la cirrosis
micronodular. Las bandas conectivas pueden adoptar la for-
ma de finos tabiques fibrosos, prcticamente acelulares, o
ser amplias y contener yuxtapuestos los restos de varios trac-
tos portales, expresin de un colapso lobular previo. Macros-
cpicamente, el tamao del hgado es variable, tanto menor
cuanto mayor es la fibrosis. La superficie es irregular y puede
presentar grandes ndulos separados por profundas depre-
siones correspondientes a las cicatrices fibrosas.
La cirrosis mixta, micromacronodular, presenta aspectos in-
termedios entre los dos tipos mencionados.
Cuadro clnico. La cirrosis heptica suele diagnosticarse en-
tre los 40 y los 60 aos, aunque puede manifestarse a cual-
quier edad. Afecta a los dos sexos, pero es ms frecuente en
el varn, posiblemente porque la incidencia de sus dos cau-
333
Cirrosis heptica
P. Gins Gibert y V. Arroyo Prez
sas ms comunes, alcohol y virus, es mayor en el sexo mas-
culino.
En algunas ocasiones el diagnstico es casual. Un examen
mdico efectuado por cualquier otro motivo descubre la
existencia de una hepatomegalia con esplenomegalia palpa-
ble o sin ella, o alteraciones en las pruebas de funcionalismo
heptico, cuya investigacin ulterior proporciona el diagns-
tico de cirrosis. Estas son las denominadas cirrosis compensa-
das.
Otras veces la enfermedad se manifiesta por alteraciones
expresivas que traducen el fallo de una o ms funciones del
hgado (cirrosis descompensada).
Signos cutneos. La mayora de los pacientes, sobre todo
los varones, presentan numerosos signos cutneos de gran
importancia para el diagnstico. Ninguno de ellos es por s
mismo patognomnico de cirrosis heptica, pero su hallaz-
go, en especial cuando se asocian varios de estos estigmas
del hbito cirrtico, reviste un gran valor orientador. Entre
ellos, las araas vasculares son los ms caractersticos; con-
sisten en una dilatacin arteriolar central de la que parten
pequeos capilares, en forma radiada, a modo de patas de
araa; el centro es pulstil y su presin provoca un empalide-
cimiento del resto de la lesin. La distribucin es curiosa, ya
que se hallan exclusivamente en el territorio de la vena cava
superior, donde se acompaan de otro tipo de dilataciones
vasculares cutneas muy finas, sin arteriola central, denomi-
nada telangiectasias.
El enrojecimiento de las eminencias tenar e hipotenar,
con aspecto moteado y en ocasiones extendido a las yemas
de los dedos, constituye tambin otro signo caracterstico,
denominado eritema palmar. Junto con las araas vascula-
res, este signo se atribuye a un exceso de estrgenos circu-
lantes no inactivados por el hgado.
Los signos ungueales, consistentes en fragilidad, incurva-
cin en vidrio de reloj, estriacin longitudinal y opacidad
blanquecina, se hallan en el 80% de los cirrticos. Esta opaci-
dad condiciona la caracterstica desaparicin de la lnula
ungueal. Algunos pacientes cirrticos pueden presentar acro-
paqua (dedos en palillo de tambor). En la cirrosis alcohli-
ca es muy frecuente encontrar hipertrofia parotdea y contrac-
tura palmar de Dupuytren.
Hepatosplenomegalia. En la mayora de los cirrticos el h-
gado se halla aumentado de tamao, el borde es duro y cor-
tante, y la superficie a menudo irregular. La palpacin no
produce dolor y es frecuente que la hepatomegalia se detec-
te con mayor facilidad en el epigastrio.
El bazo suele estar agrandado por la presencia de hiper-
tensin portal. En ocasiones alcanza un gran tamao, llegan-
do a palparse en la fosa ilaca izquierda.
Alteraciones endocrinas. Son comunes en la cirrosis. Los
varones pueden presentar atrofia testicular, disminucin de
la libido e impotencia coeundi. La ginecomastia es muy fre-
cuente y en su gnesis influyen, adems de factores hormo-
nales, la malnutricin y la administracin de espironolacto-
na. En las mujeres son habituales los trastornos del ciclo
menstrual, con reglas escasas e irregulares y, a menudo, ame-
norrea. En ambos sexos existen trastornos de la distribucin
del vello, con disminucin o prdida en axilas y pubis. Estos
cambios son ms caractersticos en el varn, en quien el ve-
llo adopta una distribucin feminoide. La relacin entre
estos trastornos endocrinos y las anomalas halladas en el
metabolismo hormonal no est clara. Los signos de hipogo-
nadismo y los que suelen atribuirse al exceso de estrgenos
no se correlacionan bien, en todos los casos, con los resulta-
dos de las determinaciones de testosterona y estradiol ni con
sus respectivos niveles de produccin y eliminacin.
Ictericia. La ictericia es un signo que acompaa a menudo
a las cirrosis descompensadas. En su patogenia es probable
que intervengan varios mecanismos. La hemlisis excesiva,
sea por toxicidad de alcohol, por mecanismos inmunitarios
o por aumento de la destruccin esplnica de los hemates,
puede contribuir con un aporte exagerado de bilirrubina. La
insuficiencia hepatocelular se manifiesta por la alteracin de
los mecanismos de captacin y conjugacin de la bilirrubi-
na. Por ltimo, es posible que existan obstculos al flujo bi-
liar por la distorsin de los conductillos biliares que ocasio-
nan los tractos fibrosos inflamados. En algunos casos, puede
haber colestasis por mecanismo extraheptico, ya que la li-
tiasis biliar es frecuente en los cirrticos; la pancreatitis aso-
ciada puede ser causa de oclusin biliar extraheptica. El
cncer primitivo de hgado o la hepatitis alcohlica sobre-
aadida a la cirrosis pueden manifestarse por colestasis.
Otras manifestaciones. En ocasiones, los pacientes presen-
tan molestias digestivas vagas, como flatulencia, digestiones
pesadas y dolor abdominal impreciso. Estas molestias condu-
cen a menudo a la prctica de una colecistografa oral, que
con frecuencia muestra una vescula no contrastada y cuya
interpretacin debe ser cuidadosa, ya que no siempre corres-
ponde a una vescula excluida por litiasis. No debe olvidar-
se que el hgado cirrtico suele ser incapaz de conjugar y eli-
minar el contraste en forma suficiente para opacificar la ve-
scula.
En la cirrosis descompensada suelen verse varios tipos de
lesiones hemorrgicas (petequias, equimosis, hematomas
ante lesiones mnimas, gingivorragias y epistaxis) que tradu-
cen el trastorno de la coagulacin que presentan los pacien-
tes. En este sentido hay que considerar la posibilidad de un
accidente vascular cerebral en algunos pacientes en coma
sin causa desencadenante aparente y descartarlo mediante
la realizacin de una tomografa computarizada.
Tambin suele observarse una prdida progresiva de peso,
con desaparicin del panculo adiposo y fusin de las masas
musculares, muy evidente en los brazos y las piernas. Esta
prdida de peso suele acompaarse de anorexia y astenia
importantes. En los cirrticos alcohlicos contribuyen a la
desnutricin, la sustitucin de las caloras de la dieta por el
alcohol, la pancreatitis y los numerosos dficit vitamnicos.
En la cirrosis heptica descompensada es frecuente la apa-
ricin de foetor hepaticus, olor sui generis debido, al parecer,
a la exhalacin de sustancias (metilmercaptn) derivadas de
la metionina por defecto de su desmetilacin.
La ascitis, la hemorragia digestiva, la encefalopata hepti-
ca y las infecciones bacterianas, complicaciones muy fre-
cuentes en la cirrosis, son objeto de estudio en los apartados
correspondientes.
Funcionalismo heptico. La bilirrubina suele hallarse eleva-
da en sus dos fracciones, lo que traduce un trastorno tanto
de su captacin y conjugacin como de su eliminacin.
Cuando existe hemlisis puede observarse un claro predomi-
nio de la fraccin no conjugada sobre la conjugada. Las tran-
saminasas, que suelen mostrar una elevacin moderada,
pueden ser normales en las cirrosis poco activas, pero tam-
bin estar francamente elevadas como expresin de una ci-
tlisis acusada. La fosfatasa alcalina, en general poco aumen-
tada, presenta elevaciones ms considerables cuando hay
colestasis y tambin en caso de coexistencia de un hepato-
carcinoma. Los niveles de gammaglutamiltranspeptidasa se
elevan cuando hay colestasis y en los pacientes alcohlicos.
El paso a la circulacin general de antgenos de origen in-
testinal (la mayora de ellos bacterianos), que en condicio-
nes normales son depurados en el hgado, determina la llega-
da masiva de estmulos antignicos a las clulas del sistema
mononuclear fagoctico (SMF), productoras de anticuerpos.
Este hecho explica el frecuente hallazgo de hipergammaglo-
bulinemia en los cirrticos as como de anticuerpos autoant-
genos bacterianos.
El descenso de la tasa de protrombina, la hipoalbuminemia
y el descenso del colesterol, sobre todo en su fraccin esterifi-
cada, traducen el dficit en las funciones de sntesis de la c-
lula heptica y se observan en las fases avanzadas de la en-
fermedad. En los estadios iniciales y en las cirrosis poco
evolutivas, estas pruebas pueden ser normales.
Los trastornos de la coagulacin suelen ser llamativos. La
mayora de los factores de la coagulacin son sintetizados
por el hgado (protrombina, proconvertina, factor IX, fibrin-
HEPATOLOGA
334
geno, proacelerina, factor XIII), por lo que su concentracin
plasmtica suele hallarse descendida en los cirrticos. Al tra-
tarse de un dficit de sntesis, los factores dependientes de la
vitamina K (protrombina, proconvertina y factor IX) no se
elevan al administrar esta vitamina.
La anemia es quizs el signo hematolgico ms frecuente.
Puede deberse a prdidas hemticas en el tubo digestivo, en
cuyo caso tendr las caractersticas de una anemia microcti-
ca hipocrmica, o bien a un dficit de cido flico o a la ac-
cin txica directa del alcohol sobre la mdula sea, en
cuyo caso la anemia ser macroctica: cuando hay hemlisis,
la anemia es normoctica y se acompaa de reticulocitosis,
aumento de lctico-deshidrogenasa y, a veces, de hiperbili-
rrubinemia no conjugada. Con mucha frecuencia, la anemia
se acompaa de trombocitopenia y leucopenia, lo que confi-
gura un hiperesplenismo.
Exploraciones complementarias. La gammagrafa hepti-
ca con
99
Tc es un procedimiento de inters en la cirrosis, tan-
to desde el punto de vista diagnstico como para evaluar la
funcin del SMF del hgado. El
99
Tc es captado por la clula
de Kupffer. En los pacientes con cirrosis, la captacin hepti-
ca del coloide es irregular. Asimismo, existe un aumento de
captacin por parte de la mdula sea y del bazo debido a
una disminucin de la funcin de las clulas de Kupffer. La
captacin extraheptica del radiocoloide es, por lo tanto, un
ndice de funcin kupfferiana. La alteracin de esta funcin
en la cirrosis parece estar relacionada con la existencia de
anastomosis portosistmicas intrahepticas y extrahepticas
a travs de las cuales la sangre portal alcanza la circulacin
sistmica, sin entrar en contacto con las clulas de Kupffer.
Es posible que tambin contribuyan a este trastorno una dis-
minucin en el nmero de estas clulas o una alteracin de
su funcin. Como se ver ms adelante, la disminucin de la
funcin kupfferiana puede desempear un papel importante
en la alta incidencia de infecciones que presentan los pa-
cientes cirrticos.
La ecografa abdominal permite observar el tamao del h-
gado y del bazo, la presencia de ascitis, incluso cuando es
de poco volumen, y la existencia de colaterales portosistmi-
cas. El aumento de dimetro de las venas porta y esplnica
constituye una evidencia indirecta de hipertensin portal.
Esta exploracin, por lo tanto, puede ser de gran ayuda en el
diagnstico de la cirrosis heptica. Por otra parte, la ecogra-
fa es uno de los mtodos de eleccin para el diagnstico del
cncer primitivo de hgado. Dado que el cncer heptico
asienta fundamentalmente sobre hgados cirrticos, se acon-
seja realizar ecografas seriadas (cada 4-6 meses) en los pa-
cientes con cirrosis heptica para el diagnstico precoz de
este tumor.
En los pacientes con cirrosis debe investigarse la presen-
cia de varices esofgicas, mediante una exploracin del es-
fago por fibrogastroscopia.
La laparoscopia y la biopsia heptica son las nicas tcni-
cas que permiten establecer con plena seguridad el diagns-
tico de cirrosis.
Diagnstico y diagnstico diferencial. El diagnstico dife-
rencial de la cirrosis heptica debe realizarse con numerosos
procesos que pueden cursar con hepatomegalia, alteracio-
nes de las pruebas funcionales hepticas, ascitis, ictericia,
encefalopata heptica o hipertensin portal. Una explora-
cin fsica cuidadosa puede permitir descubrir la presencia
de estigmas del hbito cirrtico, de gran valor diagnstico.
Junto a ello, la realizacin de exploraciones complementa-
rias, entre las que se incluye la biopsia heptica, permitir es-
tablecer con seguridad el diagnstico de cirrosis, si el espci-
men es de tamao suficiente.
En un segundo estadio debe establecerse el diagnstico
etiolgico de la cirrosis, de gran inters porque el tratamien-
to etiolgico puede, en algunos casos, modificar favorable-
mente el curso de la enfermedad. Otras veces, el conoci-
miento de la etiologa permite precisar mejor el pronstico o
determinar la adopcin de ciertas medidas profilcticas o te-
raputicas en los familiares. La investigacin etiolgica com-
pleta es muy difcil y algunos de los estudios deben limitarse
a pacientes muy concretos.
Pronstico. La supervivencia de los pacientes con cirrosis
heptica compensada (enfermos que nunca han presentado
ascitis, hemorragia digestiva o encefalopata heptica) es re-
lativamente prolongada. La mitad de estos enfermos estn vi-
vos 10 aos despus del diagnstico. Sin embargo, una vez
que la cirrosis se ha descompensado, el pronstico es malo
en un corto perodo de tiempo (fig. 2.118). La probabilidad
de supervivencia 3 aos despus de la descompensacin de
la enfermedad es de alrededor del 30%. Las causas ms fre-
cuentes de muerte son la insuficiencia heptica, la hemorra-
gia digestiva, las infecciones y el cncer primitivo de hgado.
La nica medida teraputica que se ha mostrado plenamen-
te eficaz en mejorar el pronstico de la enfermedad es el tras-
plante heptico. Existen evidencias de que la supresin del
alcohol en los pacientes con cirrosis heptica alcohlica pro-
longa la supervivencia.
Tratamiento. En este apartado slo se estudia el tratamiento
de la cirrosis compensada, pues los correspondientes a la en-
cefalopata heptica, la ascitis y la hipertensin portal se ex-
ponen en los captulos correspondientes.
El cirrtico bien compensado debe seguir una dieta libre y
equilibrada, en la que slo hay que prohibir la ingesta de al-
cohol. El reposo en cama no es necesario y debe indicarse el
desarrollo de una actividad fsica moderada. Hay que prohi-
bir la ingesta de medicamentos como el cido acetilsaliclico
o derivados y los barbitricos o tranquilizantes, por el peligro
de producir hemorragias digestivas los primeros y encefalo-
pata heptica los segundos.
La administracin de los denominados protectores hep-
ticos carece de utilidad.
Puede ser eficaz la administracin de vitaminas B y C, de
las que a menudo existe una carencia subclnica, y de cido
flico en caso de anemia megaloblstica. La ditesis hemo-
rrgica por hipoprotrombinemia no suele responder a la ad-
ministracin de vitamina K, ya que no se debe a una caren-
cia de sta, sino a un dficit de su sntesis. No obstante, si
existe ictericia, cabe ensayar su administracin.
La astenia y la anorexia pueden tratarse con pequeas do-
sis de anabolizantes.
Cuando la cirrosis es el resultado de una hepatitis crnica
autoinmune deben utilizarse glucocorticoides, preferente-
CIRROSIS HEPTICA
335
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Meses
A
B
Fig. 2.118. Curva A: probabilidad de supervivencia desde el diag-
nstico de cirrosis en una serie de 266 pacientes que nunca haban
presentado ascitis, ictericia, encefalopata o hemorragia digestiva. Cur-
va B: probabilidad de supervivencia desde la aparicin de cualquiera
de las complicaciones antes sealadas en 121 de estos pacientes.
mente en asociacin con azatioprina, si se comprueba la
existencia de actividad clnica, biolgica y morfolgica de
la enfermedad. Un estudio reciente sugiere que la adminis-
tracin prolongada de colchicina, que disminuye la sntesis
de colgeno y aumenta su destruccin, mejora la superviven-
cia de los pacientes cirrticos. Sin embargo, se requiere la
confirmacin de estos resultados antes de recomendar dicho
tratamiento.
El trasplante heptico es una opcin teraputica que debe
considerarse en todo paciente con cirrosis heptica avanza-
da. Las indicaciones de trasplante heptico en estos pacien-
tes incluyen: encefalopata heptica crnica o recidivante,
ascitis con retencin intensa de sodio, retencin de agua, in-
suficiencia renal y/o signos de trastorno hemodinmico gra-
ve (hipotensin arterial) hemorragia digestiva por varices
esofgicas sin respuesta al tratamiento mdico y endoscpi-
co, signos de insuficiencia heptica avanzada (ictericia, hi-
poprotrombinemia acusada) e infecciones bacterianas gra-
ves, como bacteriemia o peritonitis bacteriana espontnea
(una vez solucionado el episodio infeccioso).
Bibliografa especial
ANTHONY PP, ISHAK KG, NAYAC NC. The morphology of cirrhosis. J Clin
Pathol 1978; 31: 395-414.
COTTONE M, MARCENO MP, MARINGHINI A, RINALDI F, RUSSO G et al. Ultra-
sound in the diagnosis of hepatocelular carcinoma associated
with cirrhosis. Radiology 1983; 147: 517-519.
GINS P, QUINTERO E, ARROYO V, THERS J, BRUGUERA M, RIMOLA A et al.
Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. He-
patology 1987; 7: 122-128.
SCHLICHTING GP, CHRISTENSEN E, ANDERSEN PK, FAVERHOLDT L, JOHL E,
PUOLSEN H, et al. Prognostic factors in cirrhosis identified by Coxs
regression model. Hepatology 1983; 3: 889-895.
VAN THIEL DH, GAVALER JS, SPERU JA. Patterns of hypothalamic-pitui-
tary-gonadal dysfunction in man with liver disease due to different
etiologies. Hepatology 1981; 1: 39-46.
Fibrosis heptica congnita
Se trata de una enfermedad juvenil familiar (herencia au-
tosmica recesiva), aunque tambin puede manifestarse tar-
damente y presentarse en forma espordica. Consiste en
una fibrosis portal con anchas bandas conectivas que, al unir
espacios porta entre s, disecan los lobulillos hepticos; en el
interior de las zonas de fibrosis se observan numerosos cana-
lculos biliares dilatados, algunos de los cuales contienen bi-
lis. Esta enfermedad parece relacionarse con la denominada
dilatacin congnita de las vas biliares intrahepticas (en-
fermedad de Caroli). Ambas representaran las dos formas
clnicas extremas de la denominada fibroangioadenomato-
sis biliar, enfermedad en la que se asocian fibrosis portal y
dilatacin de las vas biliares intrahepticas. Esta entidad cl-
nica puede acompaarse de otras malformaciones congni-
tas, como ectasia tubular renal, poliquistosis renal y, con me-
nor frecuencia, enfisema pulmonar centrolobular.
En la dilatacin congnita de las vas biliares intrahepti-
cas, las crisis colangticas, de presentacin espontnea o de-
sencadenadas o empeoradas tras una exploracin quirrgica
de la va biliar, dominan el cuadro clnico, mientras que la fi-
brosis heptica congnita se manifiesta por un sndrome de
hipertensin portal grave con funcin hepatocelular conser-
vada. Es posible la existencia de formas clnicas intermedias
que participen de ambos sndromes, hipertensivo portal y co-
langtico. En esta enfermedad, el bloqueo de la circulacin
portal se produce en el espacio porta (hipertensin portal in-
traheptica presinusoidal) por la extensa fibrosis existente y,
quiz, por malformaciones concomitantes de la ramificacin
portal intraheptica.
Debe sospecharse ante el hallazgo de una hepatomegalia
en una persona joven, sin alteracin de las pruebas hepti-
cas (excepto que se asocie colangitis), con hipertensin por-
tal presinusoidal y eje esplenoportal permeable. La sospecha
se refuerza con la existencia de antecedentes familiares de
algn caso semejante y el hallazgo de las malformaciones re-
nales descritas. El diagnstico se confirma mediante biopsia
heptica.
En casos de enfermedad de Caroli con colestasis clnica
puede ser eficaz el tratamiento con cido ursodesoxiclico.
En casos avanzados puede estar indicado el trasplante hep-
tico. Cuando la hemorragia digestiva por varices domina el
cuadro clnico, el tratamiento debe ir dirigido a la hiperten-
sin portal (frmacos, esclerosis, anastomosis portosistmi-
cas).
Bibliografa especial
KERR DNS, HARRISON CV, SHERLOCK S. Congenital hepatic fibrosis. Q J
Med 1961; 30: 91-105.
Hiperplasia nodular regenerativa
y transformacin nodular del hgado
La hiperplasia nodular regenerativa del hgado se caracte-
riza por la aparicin de ndulos en el parnquima heptico
sin tabiques fibrosos que los separen, asociada a fibrosis de
los espacios porta y disminucin del nmero y del tamao
de las terminaciones venosas del rbol portal (venopata por-
tal obliterativa). Se asocia con frecuencia al sndrome de
Felty, pero puede tambin observarse en otras conectivopa-
tas, enfermedades mieloproliferativas y endocarditis bacte-
riana. Es una enfermedad muy infrecuente. La esplenomega-
lia es constante y las pruebas de funcin heptica suelen ser
normales, con excepcin de un discreto aumento de la fosfa-
tasa alcalina. El 70% de los pacientes presentan hipertensin
portal, probablemente secundaria a la venopata portal obs-
tructiva, fibrosis portal y transformacin nodular del parn-
quima heptico. No obstante, la mayora de estos enfermos
presentan tambin un aumento del flujo sanguneo esplcni-
co que puede contribuir a la patogenia de la hipertensin
portal. La hemorragia digestiva por rotura de varices esofgi-
cas, sin embargo, es un fenmeno muy infrecuente. La pato-
genia de esta enfermedad no es conocida. Se ha especulado
que el trastorno inicial sera la venopata obliterativa portal,
que podra ser secundaria al depsito de inmunocomplejos
o a embolizacin de trombos plaquetarios producidos en el
sistema venoso portal o en el bazo. De forma secundaria se
produciran una atrofia del parnquima heptico irrigado
por las terminaciones venosas portales obliteradas y una re-
generacin nodular compensadora del parnquima heptico
indemne.
La transformacin nodular parcial del hgado es un trastor-
no similar a la hiperplasia nodular regenerativa, pero locali-
zado en el hilio heptico. El resto del hgado es normal o
atrfico. Es un proceso extremadamente raro y de difcil
diagnstico, excepto por laparotoma o laparoscopia. Se ma-
nifiesta clnicamente por hipertensin portal.
Bibliografa especial
FRIEDMAN LS, GANG DL, HELDBERG SE, ISSELBACHER KJ. Simultaneous ocu-
rrence of hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: report
of a case and review of the literature. Hepatology 1984; 4: 536-541.
SHERLOCK S, FELDMAN CA, MORAN B. Partial nodular transformation of
the liver with portal hypertension. Am J Med 1966; 40: 195-202.
HEPATOLOGA
336
Colestasis recurrente benigna
Esta entidad se caracteriza por episodios recurrentes de ic-
tericia colestsica y prurito intenso. Es una enfermedad muy
poco frecuente; la edad de presentacin es variable y oscila
entre 1 y 27 aos. Si se exceptan los mltiples episodios de
ictericia con prurito intenso, coluria y acolia, las manifesta-
ciones clnicas son poco aparentes y en ningn caso se aso-
cian a dolor o fiebre. La duracin de cada uno de los episo-
dios suele ser prolongada y oscila entre 3 y 4 meses. En
ciertos casos existen anorexia, malabsorcin intestinal con
esteatorrea y, como consecuencia, prdida de peso que se
recupera al remitir el cuadro clnico.
En la analtica se comprueba un aumento de la bilirrubina
conjugada, que puede alcanzar 20 mg/dL, y de la fosfatasa al-
calina. La histologa heptica muestra una colestasis de in-
tensidad variable asociada a una infiltracin portal que suele
desaparecer cuando remite el cuadro clnico.
El pronstico es bueno, aunque los episodios sean fre-
cuentes. En ningn caso se ha podido comprobar la apari-
cin de fibrosis ni otros cambios morfolgicos.
La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida, aun-
que se supone que tiene origen gentico, ya que muchos
casos se han descrito entre hermanos. Se considera que su
aparicin podra estar relacionada con un trastorno del me-
tabolismo de los cidos biliares. Recientemente se ha com-
probado un aumento de la sntesis de los cidos biliares y
una alteracin de su secrecin por los hepatocitos. Ambos
trastornos podran ser responsables de la aparicin de los
brotes de colestasis.
El tratamiento es sintomtico y consiste en la administra-
cin de colestiramina a dosis de 12 g/da. Si no hay una res-
puesta teraputica positiva se puede aadir fenobarbital, a
una dosis inicial de 3 mg/kg de peso durante 4 das, adminis-
trada antes de dormir, para pasar luego a una dosis de man-
tenimiento de 50-100 mg/da. El empleo de cido ursodesoxi-
clico, a la dosis de 15 mg/kg de peso, puede ser til en estos
pacientes. En caso de prurito intratable puede ensayarse la
plasmafresis. Si existe malabsorcin intestinal se debe admi-
nistrar triglicridos de cadena media.
Bibliografa especial
GLEESON D, BOYER JL. Colestasis intraheptica. En: RODS J, BENHAMOU
JP, BIRCHER N, MCINTYRE N, RIZZETTO M (eds). Tratado de hepatolo-
ga clnica. Barcelona, Masson-Salvat, 1993; 1.267-1.290.
SUMMERSKILL WHT, WALSHE JW. Benign recurrent intrahepatic obs-
tructive jaundice. Lancet 1959; 1: 686-690.
Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad heptica cr-
nica poco frecuente, que afecta preferentemente al sexo fe-
menino y que cursa con un cuadro de colestasis crnica. La
lesin morfolgica consiste en una inflamacin y destruc-
cin de los conductos biliares intrahepticos. Su patogenia
no es bien conocida. El tratamiento es slo sintomtico y el
pronstico grave, ya que la mayora de los pacientes fallecen
antes de los 10 aos de establecido el diagnstico. Se ha ob-
servado en todas las razas y su prevalencia en Europa occi-
dental es de 22/10
6
habitantes.
Anatoma patolgica. Se considera que hay cuatro estadios
morfolgicos bien definidos y que existe una buena correla-
cin entre el progreso de la enfermedad y el estadio histol-
gico.
Estadio I: lesin portal. Se caracteriza por inflamacin y
agrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflama-
cin periportal. Esta lesin histolgica puede ser indiferen-
ciable de la observada en la hepatitis crnica persistente. En
este estadio tambin es posible observar una lesin ductal
florida, patognomnica de la enfermedad, que consiste en la
rotura y necrosis de las clulas del epitelio ductal de los con-
ductos biliares septales e interlobulillares. Alrededor de los
conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y clulas
plasmticas. Con frecuencia se observan granulomas epite-
lioides alrededor de los canales biliares o en los lobulillos
(fig. 2.119).
Estadio II: lesin periportal. En este estadio existe inflama-
cin portal y periportal con ausencia de fibrosis septal. Los
espacios porta son grandes, estrellados y contienen un infil-
trado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. Esta
lesin histolgica puede ser indistinguible de una hepatitis
crnica activa. Tambin es posible observar granulomas,
destruccin de los conductos biliares y proliferacin ductu-
lar. Uno de los aspectos ms caractersticos de este estadio
es la reduccin del nmero de conductos biliares portales y
la presencia de numerosos dctulos neoformados en la zona
periportal.
Estadio III: fibrosis septal. Los signos de inflamacin persis-
ten y se acompaan de tabiques fibrosos, que se introducen
en los lobulillos hepticos, y de depsito de pigmento biliar.
En raras ocasiones pueden verse todava granulomas y lesin
de los conductos biliares.
Estadio IV: cirrosis. En el ltimo estadio aparecen ya ndu-
los de regeneracin que hacen indistinguible esta enferme-
dad de los otros tipos de cirrosis. El hallazgo excepcional de
conductos biliares en los tabiques fibrosos es el nico dato
histolgico que puede sugerir el diagnstico de cirrosis biliar
primaria.
Cuadro clnico. La enfermedad afecta sobre todo a mujeres
de 35-60 aos de edad. La proporcin de mujeres/varones es
de 9:1. El inicio de la enfermedad es variable segn los ca-
sos. En ocasiones se descubre casualmente por el hallazgo,
en un examen mdico sistemtico, de una hepatomegalia o
337
Colestasis crnicas
J. Rods Teixidor
Fig. 2.119. Lesin histolgica patognomnica de la cirrosis biliar
primaria consistente en un granuloma epitelioide centrado por un ca-
nal biliar cuyo epitelio est alterado.
una esplenomegalia o de un aumento importante de la fosfa-
tasa alcalina (formas asintomticas). En otros casos el co-
mienzo es insidioso, similar al de otras enfermedades crni-
cas del hgado. En ciertos pacientes la clnica inicial remeda
a la de la hepatitis crnica activa autoinmune, y en otros a
la de la cirrosis heptica. En ocasiones, la enfermedad se pone
de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras la
ingesta de anovulatorios. De todas formas, el sntoma inicial
es en la mayora de los casos el prurito, que puede preceder
a la aparicin de la ictericia en meses o incluso aos. Esta
clnica inicial perdura un tiempo variable de un paciente
a otro, hasta que se presentan las manifestaciones propias
de la fase de estado de la enfermedad, que son las siguientes:
Prurito. Aunque en algunos casos est ausente, es uno de
los sntomas ms caractersticos. Aparece en las fases ms
precoces e inicialmente suele localizarse en las palmas de
las manos y las plantas de los pies, para extenderse luego por
todo el cuerpo. En muchos casos impide conciliar el sueo.
El mecanismo que determina su aparicin es desconocido.
Ictericia. Puede estar ausente en las fases iniciales y en al-
gunos casos falta durante aos. En otros, la ictericia es pre-
coz y precede al prurito. Sin embargo, en la mayora de los
casos, existe cierta relacin entre la aparicin del prurito
y de la ictericia; sta se hace cada vez ms intensa en el
transcurso de la enfermedad y adopta finalmente un tinte
verdnico.
Signos cutneos. Cuando el prurito es intenso aparecen le-
siones por rascado y un aumento de la pigmentacin cut-
nea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy caracte-
rstico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia
de una zona de color ms claro en el centro de la espalda,
en forma de alas de mariposa, alrededor de la cual la piel
aparece hiperpigmentada por efecto del rascado. Con el
tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso y
spero al tacto, probablemente en relacin con el rascado
y un dficit de vitamina A. Ms adelante, durante el curso de
esta enfermedad, puede aparecer hipertricosis en la cara y
en las extremidades.
Cuando la hiperlipemia es persistente, la aparicin de xan-
telasmas y de xantomas planos y tuberosos es constante. Los
xantelasmas suelen localizarse en el ngulo interno del ojo y
slo aparecen si la cifra de lpidos totales alcanza o sobrepa-
sa los 1.300 mg/dL durante varios meses. Los xantomas pla-
nos y tuberosos se desarrollan cuando la lipemia supera los
2.000 mg/dL. Los xantomas planos son ms frecuentes en las
palmas de las manos, en el cuello, en el tronco y en el surco
inframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se locali-
zan sobre todo en codos, rodillas y tendn de Aquiles. Estas
lesiones aparecen en forma lenta y progresiva durante el
transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso de-
saparecer en las ltimas fases, cuando ya se ha establecido
una insuficiencia hepatocelular.
Esteatorrea. En dos tercios de los casos puede haber estea-
torrea, incluso en ausencia de ictericia. El descenso de la se-
crecin de los cidos biliares es el causante de la malabsor-
cin intestinal y ocasiona una importante prdida de peso,
en especial en los estadios ms avanzados.
Osteodistrofia. Consiste en una reduccin progresiva de la
masa sea (osteoporosis). Aunque se consideraba que la os-
teomalacia era la enfermedad metablica sea que presenta-
ban los pacientes con cirrosis biliar primaria, estudios ms
recientes han demostrado que stos tienen generalmente
una reduccin del volumen trabecular seo (osteoporosis)
que se relaciona con la duracin de la colestasis, con la ma-
labsorcin intestinal de calcio y con el estado posmeno-
pusico. Su patogenia es compleja y en ella influyen la
malabsorcin de calcio, la malabsorcin de vitamina D y sus
metabolitos (25-hidroxivitamina-D
3
y 1,25-hidroxivitamina-
D
3
), el dficit de sntesis proteica como consecuencia de la
insuficiencia hepatocelular, la inadecuada exposicin al sol
y las inmovilizaciones prolongadas. Adems, el paciente pue-
de tomar frmacos que afectan el metabolismo de la vitami-
na D y del calcio, como el fenobarbital, que puede incre-
mentar el metabolismo heptico de la 25-hidroxivitamina-D a
metabolitos inactivos, o la colestiramina, que puede aumen-
tar la esteatorrea y la malabsorcin de la vitamina D. Estos
trastornos facilitan las fracturas ante traumatismos mnimos,
los aplastamientos vertebrales y los dolores seos, en particu-
lar en la parrilla costal y en la zona dorsolumbar.
Dolores neurticos. En ocasiones aparecen dolores intensos
en las puntas de los dedos de las manos y de los pies, acom-
paados de un trastorno de la sensibilidad y de la conduc-
cin nerviosa debido a una neuropata perifrica por inva-
sin xantomatosa de la vaina de los nervios.
Hepatomegalia y esplenomegalia. En la cirrosis biliar pri-
maria el hgado es palpable y, a medida que el cuadro clni-
co progresa, aumenta de tamao y de consistencia. La esple-
nomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo
del cuadro clnico. Su presencia no siempre indica la exis-
tencia de hipertensin portal.
Otras manifestaciones. Los signos de hipertensin portal
son relativamente frecuentes y en algunos casos es posible
que aparezca una hemorragia digestiva alta por rotura de va-
rices esofgicas. La ascitis, los edemas en extremidades infe-
riores y la encefalopata heptica slo aparecen en los lti-
mos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya est
establecida.
La colestasis determina una reduccin de la secrecin bi-
liar del cobre, lo que condiciona una retencin de este me-
tal, primero en el hgado y luego en otros tejidos; esto explica
la presencia de un anillo corneal de Kayser-Fleischer en algu-
nos pacientes.
Enfermedades asociadas. La incidencia de enfermedades o
sndromes asociados en la cirrosis biliar primaria es muy ele-
vada (sndrome de Sjgren, esclerodermia, esclerodactilia,
calcinosis, crisis de Raynaud, tiroiditis, fibrosis pulmonar, aci-
dosis tubular renal, vasculitis, polimialgia reumtica). Algu-
nas de estas enfermedades son de carcter autoinmune,
otras se presentan como consecuencia de los trastornos me-
tablicos inducidos por la propia colestasis y, finalmente,
otras estn inducidas por un mecanismo patognico desco-
nocido (tabla 2.103).
Exmenes de laboratorio. Las alteraciones bioqumicas de
la cirrosis biliar primaria ms comunes consisten en la ele-
vacin srica de todas las sustancias que normalmente son
eliminadas por la bilis. Hay un aumento de los niveles de bi-
lirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltrans-
peptidasa, lpidos totales, colesterol y cidos biliares. Sin em-
bargo, no hay correlacin entre los niveles de bilirrubina y
de fosfatasa alcalina. El colesterol slo aumenta en las fases
ms avanzadas y su elevacin srica est en relacin, por
una parte, con la colestasis y, por otra, con un aumento de la
sntesis. Existe adems hipergammaglobulinemia, una discre-
ta elevacin de las transaminasas y una VGS muy acelerada.
En el 75% de los casos, la hipergammaglobulinemia es
consecuencia de un aumento importante de la IgM. La IgG
suele estar tambin aumentada, mientras que la IgA perma-
nece normal.
Una de las pruebas ms importantes para el diagnstico es
la determinacin de los anticuerpos antimitocondriales. s-
tos se encuentran en el 90-95% de los casos de cirrosis biliar
primaria, en el 20% de los pacientes con hepatitis crnica ac-
tiva y slo en el 2% de los casos de ictericia obstructiva extra-
heptica. Son anticuerpos no organospecficos y reaccionan
contra un componente lipoproteico de la membrana interna
de las mitocondrias, pero carecen de cualquier efecto pat-
geno. Constituyen slo un marcador serolgico de la enfer-
medad. Hasta el momento se han separado 9 tipos de anti-
cuerpos antimitocondriales y se ha comprobado que se
pueden asociar a varias enfermedades (tabla 2.104) y algu-
nos de ellos son especficos. Los pacientes con cirrosis biliar
primaria reaccionan con los subtipos M2, M4, M8 y M9. Ade-
ms de los anticuerpos antimitocondriales, se pueden encon-
trar otros anticuerpos circulantes no organospecficos, como
antinucleares, antitiroides y antimsculo liso.
HEPATOLOGA
338
Etiopatogenia. Se desconoce el mecanismo ntimo respon-
sable de la lesin heptica. La existencia de distintos tipos de
alteraciones inmunolgicas, su predominio en las mujeres y
la asociacin con otras enfermedades autoinmunes ha per-
mitido sugerir que la cirrosis biliar primaria es tambin una
enfermedad de naturaleza autoinmune.
La lesin histolgica fundamental consiste en la destruc-
cin de los conductos biliares interlobulares y septales y en
la formacin de granulomas por un mecanismo de citotoxici-
dad linfocitaria. Adems de la lesin histolgica, existen alte-
raciones de la inmunidad humoral con aparicin de anti-
cuerpos circulantes, aumento de los niveles plasmticos de
inmunoglobulinas, alteraciones del metabolismo del com-
plemento y de la inmunidad celular con anergia a diferentes
antgenos, alteracin de la respuesta a diferentes mitgenos y
cambios en los mecanismos inmunorregulares, con un dfi-
cit de la funcin inmunodepresora. Como consecuencia de
este defecto en la inmunorregulacin se producira un esta-
do de respuesta hiperinmune, que se traducira por un incre-
mento en la sntesis de inmunoglobulinas y la existencia de
una IgM inmunorreactiva, responsable de la actividad del
complemento. Otra de las alteraciones inmunolgicas detec-
tadas ha sido el hallazgo de inmunocomplejos circulantes.
Sin embargo, todos estos trastornos probablemente no sean
la causa de la cirrosis biliar primaria, sino una consecuencia
de la propia enfermedad (fig. 2.120).
La similitud en cuanto a manifestaciones clnicas y afecta-
cin multisistmica (tabla 2.105) entre la enfermedad del in-
jerto contra el husped de tipo crnico y la cirrosis biliar pri-
maria ha permitido sugerir que ambas enfermedades
tuvieran un mecanismo patognico similar. En la enferme-
dad crnica del injerto contra el husped, la lesin se produ-
ce por una respuesta inmune frente a los antgenos de histo-
compatibilidad presentes en las clulas epiteliales de los
conductos biliares y de otras glndulas. Para que este fen-
meno apareciera en la cirrosis biliar primaria sera necesario
que se produjera un fallo en el sistema de autorreconoci-
miento de los antgenos del sistema HLA, o bien un cambio
en la antigenicidad de las clulas epiteliales. En este caso la
lesin se producira por un mecanismo de citotoxicidad di-
recta sobre las clulas epiteliales con similares determinan-
tes antignicos, por los linfocitos T. Sin embargo, existen es-
tudios que indican que los linfocitos T tambin podran
sensibilizarse frente a otros antgenos distintos de los del sis-
tema de histocompatibilidad, presentes en las clulas epite-
liales de los conductos biliares o de los hepatocitos. Hay evi-
dencias que sugieren que los linfocitos estaran sensibiliza-
dos frente a una fraccin proteica de la bilis, fraccin que
tambin se ha hallado en el epitelio de los conductos excre-
tores de las glndulas submaxilares, en el tiroides y en el
bazo. La posible importancia de estos antgenos se apoya en
la aparicin de lesiones de colangitis crnica destructiva no
supurativa en conejos a los que se haba inyectado esta frac-
cin proteica.
COLESTASIS CRNICAS
339
TABLA 2.103. Enfermedades asociadas a la cirrosis biliar primaria
Enfermedad Frecuencia (%) Mecanismo
Sndrome de Sjgren 70-95 Autoinmune
Artritis reumatoide 5-10 Autoinmune
Vasculitis 5 Autoinmune
Dermatomiositis 5 Autoinmune
Sndrome de CREST 5-15 ?
(calcinosis, fenmeno de Raynaud, trastornos
de la motilidad esofgica, esclerodactilia, telangiectasia)
Fibrosis pulmonar 2-4 ?
Tiroiditis autoinmune de Hashimoto 5-25 Autoinmune
lcera pptica gastroduodenal ? ?
Litiasis biliar 30-40 Trastorno del metabolismo de los cidos biliares
Enfermedad celaca ? ?
Colitis ulcerosa ? Autoinmune
Enfermedad de Crohn ? Autoinmune
Anemia hemoltica ? Autoinmune
Acidosis tubular renal 20-45 Depsitos de cobre en tbulos renales?
TABLA 2.104. Tipos de anticuerpos antimitocondriales
Cirrosis biliar primaria M2, M4, M8, M9
Sfilis M1
Enfermedades del colgeno M5
Sndrome de seudolupus M3
Hepatitis por iproniazida M6
TABLA 2.105. Comparacin de las manifestaciones clnicas
e inmunolgicas de la cirrosis biliar primaria y la enfermedad injerto
contra husped crnica
Cirrosis biliar
Enfermedad injerto
primaria
contra husped
crnica
Clnica
Lesin del epitelio biliar + +
Sndrome seco + +
Esclerodermia + +
Sndrome de Raynaud + +
Hiposecrecin pancretica + +
Inmunologa
Infiltrado inflamatorio crnico + +
que lesiona el epitelio biliar
Granulomas + +
Macroglobulinemia + +
Inmunocomplejos + +
Anergia cutnea + +
Anticuerpos antimitocondriales +
Predisposicin gentica
Agentes microbianos
Sensibilizacin Modificacin
de la antigenicidad
Linfocito T C. endotelio biliar
C. endotelio
biliar
Linfocito T
Fig. 2.120. Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria.
Por otra parte, los anticuerpos antimitocondriales poseen
una semejanza inmunolgica con algunos antgenos de cier-
tos microrganismos, particularmente algunos hongos y tam-
bin existe una similitud estructural con la membrana de
ciertas bacterias. Por este motivo se ha sugerido que la cirro-
sis biliar primaria podra tener como causa inicial un origen
infeccioso. Aunque no hay suficientes datos que apoyen esta
hiptesis, los microrganismos podran inducir la formacin
del granuloma y de algunas de las alteraciones inmunolgi-
cas que se observan en la cirrosis biliar primaria.
Por ltimo, en algunos estudios se ha comprobado una
mayor incidencia de anomalas inmunolgicas en familiares
de pacientes con cirrosis biliar primaria. Adems, se ha ob-
servado una incidencia significativamente superior de los an-
tgenos de histocompatibilidad D3 y D4, en comparacin
con la poblacin sana de la misma edad e igual sexo. Es po-
sible que estos antgenos de histocompatibilidad sean la ex-
presin de otro gen ligado a ellos, que est relacionado con
la respuesta inmunitaria. Tambin se ha sugerido que estos
antgenos, en especial el D3, podran indicar la existencia de
un trastorno hereditario en la actividad de las clulas T su-
presoras y en la regulacin de la respuesta inmunitaria, ya
que el trastorno se encuentra con una frecuencia significa-
tivamente mayor en muchas enfermedades consideradas
de naturaleza autoinmune. Es muy probable, pues, a partir de
todos estos datos, que la cirrosis biliar primaria sea una en-
fermedad generalizada de tipo autoinmune. Recientemente
se ha comprobado que existe un trastorno en el mecanismo
de sulfoxidacin de los cidos biliares, con un predomi-
nio de la glucuronoconjugacin y posible aparicin de ci-
dos biliares txicos. El significado patognico de este trastor-
no no es bien conocido, pero es posible que tenga, junto con
los factores genticos e inmunolgicos, un papel importante
en el desarrollo y la perpetuacin de la enfermedad.
Diagnstico y diagnstico diferencial. El diagnstico de-
be sospecharse ante cualquier paciente de mediana edad,
en especial una mujer, que presente prurito, con ictericia o
sin ella. El aumento de la fosfatasa alcalina y de la IgM, la
presencia de anticuerpos antimitocondriales y una biopsia
heptica compatible establecen el diagnstico con plena se-
guridad. Sin embargo, en algunos casos con clnica poco su-
gestiva o con anticuerpos antimitocondriales negativos, es
obligado descartar la existencia de otros procesos.
Colestasis extraheptica. El diagnstico diferencial de la ci-
rrosis biliar primaria con una colestasis obstructiva extrahe-
ptica se plantea con relativa frecuencia; en la actualidad
existen suficientes tcnicas que permiten establecerlo sin te-
ner que recurrir a la laparotoma exploradora. La ecografa
es la tcnica de eleccin que, en caso de colestasis extrahe-
ptica, pone en evidencia una dilatacin de las vas biliares
intrahepticas o extrahepticas. Si el estudio ecogrfico no
es definitivo, se aconseja realizar una colangiografa retrgra-
da, que en caso de cirrosis biliar primaria demuestra una va
biliar principal permeable y unos conductos biliares intrahe-
pticos de calibre irregular y de trayecto tortuoso.
Colangitis esclerosante primaria. En los pacientes con co-
lestasis crnica con anticuerpos antimitocondriales negati-
vos debe establecerse el diagnstico diferencial entre cirrosis
biliar primaria y colangitis esclerosante primaria. La nica
forma para poder establecerlo es mediante la colangiografa
retrgrada, que en el caso de colangitis esclerosante prima-
ria pone en evidencia la presencia de estenosis y dilatacio-
nes en las vas biliares intrahepticas y extrahepticas, carac-
tersticas de la enfermedad.
Otros procesos. El diagnstico diferencial de la cirrosis bi-
liar primaria tambin debe plantearse con otros procesos
como el colangiocarcinoma, la sarcoidosis y algunos casos
de hepatitis crnica activa autoinmune colestsica.
Pronstico. Aunque la enfermedad es incurable, su prons-
tico es muy variable y en la actualidad todava no se puede
predecir con exactitud su duracin. Se consider que las for-
mas asintomticas tenan un mejor pronstico. Sin embargo,
recientemente se ha comprobado que la supervivencia de
estas formas era similar a la de los pacientes sintomticos. Se
ha demostrado que, una vez aparecida la ictericia, la vida
media de estos pacientes apenas supera los 5 aos. Asimis-
mo, la presencia de hipertensin portal es un signo de mal
pronstico. Una hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dL
tambin indica un pronstico grave; la supervivencia en es-
tos casos no suele sobrepasar los 12 meses. El estadio histol-
gico tambin tiene utilidad pronstica, ya que cuando se al-
canzan los estadios III y IV, la esperanza de vida es inferior a
3 aos. Cuando la cirrosis heptica est bien establecida y
aparecen signos de insuficiencia hepatocelular, la muerte
suele producirse antes de un ao. La aparicin de ascitis es,
en general, un signo de pronstico grave y su presencia per-
mite casi asegurar que el paciente probablemente fallecer
antes de los 6 meses. El desarrollo de encefalopata heptica
indica un pronstico mortal a muy corto plazo. Otros signos
que sugieren una evolucin grave son: prdida importante
de peso, disminucin o desaparicin del prurito y de los xan-
tomas y xantelasmas, hemorragia digestiva por rotura de vari-
ces esofgicas y descenso de la albmina, del colesterol y de
la protrombina.
Tratamiento. Estos pacientes pueden realizar una actividad
fsica normal mientras su estado general se lo permita, y no
es necesario que estn sometidos a una dieta especial; slo
est contraindicada la ingesta de alcohol.
No existe todava un tratamiento especfico de la cirrosis
biliar primaria, y las medidas teraputicas son sintomticas
para evitar las complicaciones. Estos pacientes deben tratar-
se con 100.000 U/mes de vitamina D por va intramuscular o
50-100 g/da de 25-hidroxicolecalciferol por va oral y
100.000 U/mes de vitamina A tambin por va intramuscular.
Se deben dar suplementos de calcio. El fluoruro sdico tam-
bin se ha mostrado eficaz en mejorar la osteoporosis. Si la
protrombina est disminuida, se administra vitamina K. El
prurito suele mejorar con colestiramina, sustancia que retie-
ne las sales biliares en el intestino e impide su reabsorcin.
La disminucin del prurito no suele observarse hasta transcu-
rridos unos das. La colestiramina, a dosis de 12 g/da, es par-
ticularmente eficaz en los estadios iniciales de la enferme-
dad; sin embargo, a medida que sta progresa y a pesar de
aumentar la dosis, el prurito persiste con la misma intensi-
dad. En los casos rebeldes se puede asociar fenobarbital. El
empleo de rifampicina, 10 mg/kg de peso, se ha mostrado
muy eficaz para controlar el prurito, aunque en el 15% de los
casos puede ocasionar una hepatitis txica. Cuando se com-
prueba un sndrome de malabsorcin intestinal hay que ad-
ministrar triglicridos de cadena media por va oral. Si existe
neuropata perifrica se debe practicar una plasmafresis,
nico tratamiento que permite combatir los dolores neurti-
cos.
Se ha demostrado recientemente que el cido ursodesoxi-
clico, 15 mg/kg/da es til para retrasar la evolucin natural
de la enfermedad.
En la actualidad, a los pacientes menores de 65 aos y con
signos clnicos y analticos que indiquen un pronstico grave
a corto plazo (hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dL y sig-
nos de hipertensin portal) se les debe indicar un trasplante
heptico. La supervivencia al ao es del 75-90%, y el 90% de
los pacientes que sobreviven un ao viven 5 aos y, proba-
blemente, muchos ms.
Bibliografa especial
BACHS L, PARS A, ELENA M, PIERA C, RODS J. Effects of long term rifam-
picin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology
1992; 102: 2.077-2.080.
BEN-ARI Z, DHILLON AP, SHERLOCK S. Autoimmune cholangiopathy: Part
of the spectrum of autoimmune chronic active hepatitis. Hepato-
logy 1993; 18: 10-15.
BERG PA, KLEIN R. Anti-mitochondrial antibodies in primary biliary
cirrhosis. A clue to its pathogenesis? J Hepatol 1992; 15: 6-9.
HEPATOLOGA
340
CHRISTENSEN E, ALTMAN DG, NEUBERGER J, DE STAVOLA DL, TYGSTRUP N,
WILLIAMS R. Updating prognosis in primary biliary cirrhosis using
time dependent Cox regression model. Gastroenterology 1993;
105: 1.865-1.876.
ESQUIVEL CD, MARCH JW, VAN THIEL DH. Liver transplantation for chro-
nic cholestatic liver disease in adults and children. Gastroenterol
Clin North Am 1988; 17: 145-155.
GUAABENS N, PARS A, DEL RO L, ROCA M, GMEZ R, MUOZ J et al. So-
dium fluoride prevents bone loss in primary biliary cirrhosis. J He-
patol 1992; 15: 345-349.
PARS A, RODS J. Primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis.
En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary diseases.
Berln, Springer, 1992; 771-799.
Colangitis esclerosante primaria
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad
poco frecuente, de etiologa desconocida, caracterizada por
una reaccin inflamatoria del rbol biliar asociada a fibrosis
obliterativa, que se manifiesta clnicamente por un cuadro
de colestasis crnica. En el 10-20% de los casos afecta exclu-
sivamente la va biliar extraheptica, y en el resto tambin
los conductos biliares intrahepticos. La lesin caracterstica
consiste en la observacin de estenosis y dilataciones del r-
bol biliar mediante colangiografa retrgrada.
Cuadro clnico. Aproximadamente la mitad de los pacien-
tes con colangitis esclerosante padecen colitis ulcerosa, que
en general afecta la totalidad del colon. En un reducido n-
mero de casos se ha observado asociada a enfermedad de
Crohn, tiroiditis o fibrosis retroperitoneal, y en otros aparece
como enfermedad aislada. Suele afectar a individuos jve-
nes, entre 30 y 50 aos, y predomina en los varones. El snto-
ma inicial ms frecuente es la ictericia acompaada de pruri-
to y dolor abdominal espordico difuso o localizado en el
hipocondrio derecho. Con menor frecuencia es responsable
de manifestaciones generales como fiebre o adelgazamiento.
Otras veces se manifiesta como una cirrosis heptica. Los
exmenes de laboratorio revelan cambios de colestasis,
como hiperbilirrubinemia y elevacin de la fosfatasa alcali-
na. Difiere de la cirrosis biliar primaria, cuya clnica es muy
similar, por la negatividad de los anticuerpos antimitocon-
driales y por su curso a menudo fluctuante, con remisiones y
exacerbaciones espontneas. Al igual que en esta enferme-
dad, el diagnstico puede efectuarse en fase asintomtica,
en pacientes con colestasis anictrica, es decir, con eleva-
cin de las enzimas de colestasis como nica alteracin bio-
qumica.
En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la
sintomatologa intestinal suele preceder en meses o aos a
la clnica biliar, y sta puede persistir a pesar de la procto-
colectoma. No hay paralelismo entre los brotes de la colitis
ulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante.
Anatoma patolgica. La biopsia heptica muestra depsi-
tos de pigmento biliar, edema e infiltracin portal por leuco-
citos polimorfonucleares y proliferacin de dctulos biliares.
Son cambios poco especficos que pueden confundirse con
una colestasis extraheptica y con una cirrosis biliar prima-
ria. En ocasiones, el examen morfolgico muestra un ligero
infiltrado linfocitario alrededor de los conductos biliares (pe-
ricolangitis). La lesin que permite establecer el diagnstico
de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis con-
cntrica centrada por los conductos biliares que conduce a
la obliteracin progresiva y, finalmente, a la sustitucin de
los conductos por tejido conjuntivo. Sin embargo, esta lesin
slo se observa en aproximadamente el 30% de los casos.
Diagnstico. El diagnstico se basa en la demostracin de
irregularidades en la va biliar, consistentes en estrechamien-
tos y dilataciones saculares alternantes, visibles en la co-
langiografa retrgrada (fig. 2.121). En ocasiones es posible
observar una lesin estentica nica. En estos casos el diag-
nstico de certeza exige la exclusin del colangiocarcinoma,
que slo puede establecerse con un seguimiento prolonga-
do, que hara improbable una enfermedad tumoral, y la au-
sencia de antecedentes de ciruga sobre la va biliar en casos
de coledocolitiasis, que podra ser responsable de una retrac-
cin fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al
traumatismo operatorio (colangitis esclerosante secundaria).
Pronstico. La enfermedad sigue un curso progresivo, aun-
que con frecuencia tiene perodos asintomticos de dura-
cin prolongada. Es habitual el desarrollo de hipertensin
portal e incluso el establecimiento de una cirrosis heptica.
Algunos pacientes presentan un deterioro progresivo de la
funcin hepatocelular y fallecen con un cuadro de insufi-
ciencia hepatocelular. Es muy frecuente que los pacientes
desarrollen un colangiocarcinoma que puede causar la
muerte en un tiempo relativamente corto.
Etiopatogenia. La etiopatogenia de la enfermedad es desco-
nocida. Se ha sugerido que podra deberse a la accin txica
de los grmenes y de la endotoxina procedentes del colon
que lesionara las vas biliares. Sin embargo, esta posibilidad
parece muy improbable, dado que la colectoma total reali-
zada en algunos pacientes que adems padecan una colitis
ulcerosa no consigui mejorar el cuadro clinicomorfolgico.
En estos enfermos se ha encontrado un dficit de la funcin
T supresora y, en muchos casos, inmunocomplejos circulan-
tes. Se ha demostrado que la enfermedad se asocia al antge-
no de histocompatibilidad HLA-B8. Todo ello permite sugerir
COLESTASIS CRNICAS
341
Fig. 2.121. Colangitis esclerosante primaria. La colangiografa retr-
grada es la tcnica de eleccin para realizar el diagnstico de colangi-
tis esclerosante primaria al evidenciar la presencia de estenosis y dila-
taciones del rbol biliar intraheptico (flechas) y/o extraheptico
(punta de flecha), como se muestra en esta figura.
que el desarrollo de la enfermedad est probablemente en
relacin con un fenmeno de autoinmunidad que requiere
la presencia de un terreno gentico apropiado.
Tratamiento. No existe un tratamiento eficaz. Estos pacien-
tes deben tratarse con medidas sustitutivas, administracin
parenteral de vitaminas liposolubles y empleo oral de calcio
y de triglicridos de cadena media. La colestiramina es til
para combatir el prurito. El drenaje biliar quirrgico no siem-
pre es factible, debido al escaso calibre de la va biliar, pero
debe intentarse en caso de ictericia. En algunos pacientes
con estenosis crnica se puede ensayar la dilatacin con ba-
lones adecuados.
El pronstico es grave y los pacientes fallecen por proce-
sos infecciosos colangticos, amiloidosis secundaria o colan-
giocarcinoma. En esta enfermedad el trasplante heptico es
beneficioso en los casos evolucionados. La supervivencia al
ao del trasplante es del 70-75%.
Bibliografa especial
ESQUIVEL CD, MARCH JW, VAN THIEL DH. Liver transplantation for chro-
nic cholestatic liver disease in adults and children. Gastroenterol
Clin North Am 1988; 17: 145-155.
LA RUSSO NF, WIESSNER RH, LUDWIG J, MCCARTY RL. Primary sclerosing
cholangitis. N Engl J Med 1984; 310: 899-903.
PANS J, BORDAS JM, BRUGUERA M, CORTS M, RODS J. Localized sclero-
sing cholangitis. Endoscopy 1985; 17: 121-122.
PARS A, RODS J. Primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis.
En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary diseases.
Berln, Springer, 1992; 771-799.
Atresia biliar extraheptica
La atresia de las vas biliares extrahepticas es una enfer-
medad poco frecuente, pero, a pesar de ello, es la causa de
colestasis ms comn de la primera infancia (1 caso por
cada 10.000 nacimientos). Se caracteriza por la existencia de
obliteracin, destruccin o ausencia de la va biliar princi-
pal, que puede afectar la totalidad del conducto o slo una
parte de ste. En cualquier caso, el flujo de la bilis al intesti-
no queda interrumpido en forma total y permanente. Segn
la localizacin y extensin de las lesiones pueden distinguir-
se bsicamente dos tipos de atresia. Cuando se produce por
debajo de la unin de los conductos hepticos y una parte
del heptico comn es permeable, se habla de atresia corre-
gible quirrgicamente. Por desgracia, son ms frecuentes
los casos en que las lesiones alcanzan el hilio heptico (95%
de todos los casos). En esta situacin, aunque el intento de
reparacin quirrgica es posible, los resultados son menos
favorables.
No se conoce la causa de esta enfermedad, aunque se han
involucrado varios agentes, especialmente virus, en su etiolo-
ga (Reoviridae).
La deteccin del flujo biliar determina numerosas lesiones
secundarias en el parnquima heptico, entre las que desta-
can la proliferacin de conductos biliares y el desarrollo pro-
gresivo de fibrosis portal que, de forma inevitable, culmina
en una cirrosis biliar secundaria. El tiempo requerido para el
desarrollo de estas lesiones vara ampliamente de un caso a
otro.
Las manifestaciones clnicas iniciales son las de una coles-
tasis neonatal. Los nios presentan ictericia, hepatomegalia
notable y tambin esplenomegalia, quiz por hipertensin
portal, pero la aparicin precoz de ascitis es muy rara. El es-
tado general y el peso se mantienen relativamente bien du-
rante los primeros 2 meses y la aparicin de estigmas cut-
neos de insuficiencia heptica no es frecuente. La bilirrubina
conjugada va aumentando de manera progresiva, pero pue-
den observarse ligeras fluctuaciones. Las transaminasas y la
fosfatasa alcalina estn aumentadas. La albmina, la hemo-
globina y el colesterol se mantienen dentro de los lmites
normales en esta fase. Puede registrarse un descenso del
tiempo de protrombina, corregible con la administracin de
vitamina K.
La evolucin ulterior de los casos no tratados o tratados
sin xito es dramtica, sumndose los efectos de la colestasis
crnica, de la malabsorcin de grasas y del desarrollo de ci-
rrosis. La ictericia es progresiva, se acompaa de intenso pru-
rito y la piel del nio adquiere un tinte verdusco. La desnutri-
cin se hace aparente y el aspecto hipotrfico del nio
contrasta con la protuberancia del abdomen a causa de la
hepatosplenomegalia y la ascitis. Las hemorragias digestivas
y las infecciones son complicaciones que contribuyen a la
muerte del paciente que, en general, ocurre antes de los
2 aos. En casos excepcionales, la supervivencia es mayor y
el nio alcanza los 12 aos.
La atresia de las vas biliares debe sospecharse ante toda
hiperbilirrubinemia no conjugada de ms de 2 semanas de
duracin. Una vez excluidas las alteraciones metablicas e
infecciosas, se debe establecer el diagnstico diferencial con
la hepatitis neonatal idioptica. La distincin entre ambos
procesos puede plantear serias dificultades y entraa una
gran responsabilidad, ya que la prctica de una laparotoma
exploradora implica graves riesgos en el nio con hepatitis.
Si bien no existen signos morfolgicos patognomnicos
que permitan diferenciar ambas enfermedades, el examen
de la muestra de biopsia heptica tiene considerable valor
diagnstico, pues, aunque las lesiones son similares, su distri-
bucin es diferente. La fibrosis y la proliferacin ductal que
afectan de modo homogneo varios espacios porta constitu-
yen un signo morfolgico muy sugestivo de atresia biliar. La
prueba de la excrecin fecal del rosa de Bengala es tambin
til, pero debe realizarse en condiciones muy estrictas, evi-
tando la contaminacin de las heces por orina. La elimina-
cin fecal en 72 h de menos del 10% de la dosis administrada
por va intravenosa es indicativa de la existencia de atresia
de las vas biliares. La administracin de colestiramina o de
fenobarbital en los das anteriores a la realizacin de esta
prueba acenta las diferencias en la cantidad excretada por
las heces y aumenta su sensibilidad.
Para el tratamiento quirrgico de la atresia de las vas bilia-
res se han propuesto numerosas tcnicas. La que da mejores
resultados es la hepatoportoyeyunostoma u operacin de
Kasai, en la que se anastomosa un asa yeyunal en Y de Roux
con una porcin de tejido heptico en el hilio. La interven-
cin es laboriosa y presenta numerosas complicaciones, in-
mediatas y tardas.
Los pacientes con atresia de las vas biliares extrahepti-
cas deben someterse a trasplante heptico cuando ha fraca-
sado la intervencin de Kasai. De hecho, esta es una de las
indicaciones principales de este procedimiento quirrgico.
La supervivencia al ao del trasplante es del 80%.
Bibliografa especial
VAN EYKEN P, DESMER V. Disordered embryogenesis of the hepatobi-
liary tract. En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary
diseases. Berln, Springer, 1992; 931-970.
Colestasis crnica infantil o juvenil
Este trmino se emplea para describir un grupo de pacien-
tes con colestasis prolongada en quienes se ha descartado
una obstruccin o una atresia de las vas biliares extrahepti-
cas. Algunos pacientes poseen caractersticas clnicas, biol-
gicas o evolutivas que permiten la individualizacin de cier-
tos sndromes, pero otros presentan slo una colestasis
permanente. Los primeros suelen ser de presentacin fami-
liar y los segundos de aparicin espordica. Es un sndrome
muy poco frecuente.
El inicio del cuadro clnico se produce en los primeros
meses de vida en forma de ictericia asociada a prurito. En al-
gunos adopta un curso recurrente con episodios de ictericia
cada vez menos frecuentes hasta alcanzar la edad adulta; en
HEPATOLOGA
342
otros, la ictericia desaparece en un plazo de tiempo variable,
persistiendo slo las alteraciones biolgicas y, por ltimo, en
otros la colestasis progresa hasta el fallecimiento.
El hgado muestra cambios histolgicos comunes consis-
tentes en depsitos de pigmento biliar y reduccin del nme-
ro y del calibre de los conductos biliares portales, que se atri-
buye al fallo de la secrecin biliar, ms que a una lesin
primaria. En la mayora de los pacientes no se aprecia pro-
gresividad de las lesiones histolgicas, pero algunos desarro-
llan una cirrosis heptica de tipo biliar.
En la tabla 2.106 se sealan las caractersticas diferencia-
les de los sndromes de colestasis intraheptica infantil.
La colestasis crnica infantil ms frecuente es la displasia
arterioheptica o enfermedad de Alagille, que suele perdurar
hasta la edad adulta.
Displasia arterioheptica o enfermedad de Alagille
En este sndrome la ictericia suele aparecer en el perodo
neonatal. La analtica muestra hiperbilirrubinemia, aunque
no de forma invariable, hipercolesterolemia con hiperlipo-
proteinemia tipo II y un aumento de fosfatasa alcalina y
5-nucleotidasa. Hay elevacin de los cidos biliares, sin que
exista ningn cido biliar anormal. Las transaminasas estn
moderadamente elevadas.
La biopsia heptica muestra una arquitectura heptica
normal, aunque en algunos casos puede existir fibrosis. Se
ha observado una disminucin del nmero de conductos bi-
liares en los espacios porta.
El hecho ms caracterstico de este sndrome es la multi-
tud de anomalas asociadas que afectan otros rganos. En el
sistema cardiovascular, la alteracin ms frecuente es la este-
nosis perifrica de la arteria pulmonar. Con otras anomalas
cardiovasculares asociadas se ha hallado comunicacin inter-
auricular y defecto del tabique interventricular. Pueden estar
afectadas otras arterias adems de la pulmonar. As, se ha ob-
servado una disminucin del calibre de la arteria cartida
comn izquierda en un caso, coartacin de la aorta en otro y
estenosis del ostium de la arteria coronaria derecha en un
tercero. En algunos pacientes se ha objetivado un embrioto-
xon posterior. Se trata de una prominencia de la lnea de
Schwalbe, formada por la unin de la membrana de Desce-
met con la malla trabecular uveal del ngulo de la cmara
anterior. Esta anomala se detecta fcilmente por el examen
con la lmpara de hendidura o gonioscopio y puede estar
presente hasta en el 15% de la poblacin normal. Algunos
pacientes presentan cambios pigmentarios retinianos que en
ocasiones han conducido al diagnstico errneo de retinitis
pigmentaria. En ms de la mitad de los pacientes, los arcos
anteriores de varias vrtebras no estn soldados. Puede exis-
tir una disminucin de la distancia interpeduncular y/o una
falta de aumento progresivo de esta distancia en el sentido
caudal en la columna dorsolumbar. Las radiografas de las
manos muestran en ocasiones acortamiento de las falanges
distales o del cbito. En la adolescencia y en la edad adulta
muchos pacientes presentan una facies caracterstica que los
asemeja unos a otros. La cara es pequea, con frente promi-
nente, los ojos hundidos con discreto hipertelorismo, la boca
pequea, la nariz recta y la mandbula pequea y puntiagu-
da, dando la impresin de un tringulo. En el sistema nervio-
so se ha descrito en algunos pacientes arreflexia osteotendi-
nosa, y en otros, datos sugestivos de disfuncin cerebral
mnima. El retraso en el crecimiento es un dato frecuente, so-
bre todo en los pacientes con anomalas vertebrales. En un
caso se ha detectado un dficit selectivo de la hormona del
crecimiento. Algunos pacientes varones adultos presentan
un hbito eunucoide, escaso vello facial y disminucin del
volumen testicular.
La mayora de los pacientes presentan una evolucin favo-
rable. Slo el 14% evoluciona a cirrosis, que normalmente
aparece a partir de los 12 aos. En los casos con buena evo-
lucin, la ictericia desaparece en la infancia, pero persiste
una discreta colestasis bioqumica. En algunos casos se ha
comprobado el desarrollo de un hepatocarcinoma.
La transmisin de una generacin a la siguiente en dos
ocasiones sugiere que este sndrome se hereda de forma au-
tosmica dominante. La patogenia es desconocida.
El tratamiento es sintomtico. La colestiramina, asociada a
fenobarbital, se ha demostrado eficaz para el control del pru-
rito. El cido ursodesoxiclico puede ser tambin til para
mejorar la colestasis.
Bibliografa especial
ALAGILLE D, ESTRADA A, HADCHOUEL M, GAUTIER M, ODIEVRE M, DOMMER-
GUES JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syn-
drome or arteriohepatic dysplasia): Review of 80 cases. J Pediatr
1987; 110: 195-200.
BRUGUERA M, LLACH J, RODS J. Non-syndromic paucity of intrahepatic
bile ducts in infancy and idiopathic ductopenia in adulthood: The
same syndrome? Hepatology 1992; 15: 830-834.
VAN EYKEN P, DESMET V. Disordered embryogenesis of the hepatobi-
liary tract. En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary
diseases. Berln, Springer, 1992; 931-970.
COLESTASIS CRNICAS
343
TABLA 2.106. Sndromes con colestasis intraheptica infantil crnica
Sndrome Manifestaciones clnicas Herencia Evolucin
Displasia arterioheptica Inicio neonatal y desaparicin ulterior Autosmica dominante Benigna. Cirrosis en el 14%
de la ictericia de los casos
Manifestaciones extrahepticas frecuentes
(facies caracterstica, estenosis
pulmonar perifrica, embriotoxon
posterior, dedos cortos,
malformaciones vertebrales)
Sndrome de Byler Aparicin de ictericia en los primeros Autosmica recesiva Fallecimiento en la infancia
meses de vida, que luego persiste. o la adolescencia
Desarrollo tardo de consecuencias
de la colestasis crnica (raquitismo,
anillo de Kayser-Fleischer)
Colestasis noruega Inicio neonatal. Curso en brotes Autosmica recesiva Benigna
de la ictericia. Linfedema de piernas
Sndrome THCA (cido Inicio neonatal Autosmica recesiva Fallecimiento antes
trihidroxicolestsico) de los 2 aos
Casos espordicos Colestasis permanente ? ?
La asociacin entre el consumo crnico de bebidas alco-
hlicas y el desarrollo de enfermedades hepticas es conoci-
do desde la antigedad, aunque hasta hace poco tiempo se
consideraba que la enfermedad heptica era consecuencia
de las deficiencias nutricionales que suelen asociarse al alco-
holismo, ms que debida al efecto txico directo de etanol.
En la actualidad existen suficientes datos epidemiolgicos,
clnicos y experimentales que permiten afirmar que, aunque
existan otros factores que pueden contribuir a sus efectos t-
xicos, el consumo crnico de alcohol es el responsable del
desarrollo de la lesin heptica.
Epidemiologa. El consumo de bebidas alcohlicas consti-
tuye un problema creciente, con importantes repercusiones
socioeconmicas. En Espaa, como pas productor de vino y
como consecuencia del aumento del nivel de vida, el proble-
ma del alcoholismo es particularmente grave ya que el con-
sumo medio de alcohol es uno de los ms elevados del mun-
do y ha pasado de 8 L de etanol puro por habitante en 1952 a
12,7 L en 1987. Durante este tiempo el consumo de vino ha
permanecido constante y el incremento en el consumo de al-
cohol se ha producido a expensas de la cerveza y de licores
de alta graduacin.
Los resultados de distintos estudios epidemiolgicos indi-
can que existe una clara relacin entre consumo de alcohol
y lesin heptica. Asimismo, existe una correlacin directa
muy estrecha entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis y
el consumo de alcohol por habitante. En Espaa la mortali-
dad por cirrosis ha aumentado de manera paralela al incre-
mento del consumo de alcohol, pasando de 17,3 casos por
100.000 habitantes en 1964 a 22,3 casos por 100.000 habi-
tantes en 1979. Asimismo recientes estudios epidemiolgicos
han demostrado que una quinta parte de los fallecidos con
un consumo alcohlico elevado tenan cirrosis heptica.
Aunque existe una clara relacin entre la magnitud del
consumo de alcohol y el riesgo de desarrollar una enferme-
dad heptica, es bien conocido que la cirrosis slo se presen-
ta en una proporcin variable y relativamente baja de alco-
hlicos crnicos. En una consulta de pacientes alcohlicos,
slo el 40% tiene alteraciones hepticas y el 15% padece ci-
rrosis. Se ha estimado que el consumo de 180 g/da de etanol
durante 25 aos es el promedio necesario para desarrollar
una cirrosis, que el riesgo de padecer esta enfermedad es
5 veces mayor cuando se consumen 80-160 g/da de etanol, y
25 veces cuando el consumo alcohlico supera los 160 g/da.
Estas cifras estn referidas a los varones, ya que el riesgo rela-
tivo para el desarrollo de una cirrosis es mucho mayor en las
mujeres, aun con un consumo menor de alcohol, tanto en
cantidad diaria como en duracin.
Patogenia. Metabolismo heptico del alcohol y efectos txi-
cos en el hgado. El alcohol se absorbe rpidamente en el es-
tmago y en el intestino delgado y alrededor del 90% es me-
tabolizado en el hgado, mientras que el resto es eliminado
por los riones o a travs de los pulmones. En el interior de
la clula heptica el alcohol sufre dos procesos oxidativos,
mediante los cuales pasa a acetato, que se incorpora en par-
te al ciclo de Krebs en forma de acetilcoenzima A. El primer
paso oxidativo se produce fundamentalmente en el citoplas-
ma y est catalizado por la enzima alcohol-deshidrogenasa.
En una menor proporcin, el etanol se oxida en los microso-
mas a travs de una va metablica especfica denominada
sistema oxidativo microsomal para el etanol. Las catalasas lo-
calizadas en los peroxisomas constituyen una tercera va me-
tablica, cuya importancia en el hombre es escasa o nula.
Las consecuencias de la oxidacin del alcohol son la pro-
duccin de acetaldehdo y un desequilibrio redox, ya que se
produce gran cantidad de nicotinamida adenina dinucleti-
do reducida (NADH) a partir de la nicotinamida adenina
dinucletido (NAD) que acta como coenzima aceptando
hidrogeniones. El segundo paso oxidativo consiste en la for-
macin de acetato, a partir del acetaldehdo, accin cataliza-
da por una acetaldehdo-deshidrogenasa, con el concurso
tambin de NAD que se reduce a NADH y que todava contri-
buye ms al desequilibrio redox (fig. 2.122).
A la desproporcin entre NADH/NAD resultante de la oxi-
dacin del etanol y del acetaldehdo se le atribuyen multitud
de trastornos del metabolismo de los principios inmediatos,
especialmente de los glcidos y de los lpidos, que se ob-
servan en los alcohlicos crnicos. Este desequilibrio redox
ocasiona una mayor formacin de lactato a partir del piruva-
to, lo que puede favorecer la fibrognesis heptica. El au-
mento de NADH interfiere en la gluconeognesis a partir de
los aminocidos, lo que puede explicar la hipoglucemia que
presentan algunos alcohlicos. Asimismo, se produce un in-
cremento de glicerofosfato y se favorece la sntesis de trigli-
cridos, hecho que explica la esteatosis.
La accin txica del acetaldehdo se debe a su estructura
qumica, que le confiere una elevada capacidad para reac-
cionar con los grupos tiol y amino de las protenas y de otros
elementos que forman las membranas celulares. En estudios
experimentales se ha demostrado que el acetaldehdo inhibe
la formacin de ATP en las mitocondrias, altera la sntesis
y la secrecin de protenas intracelulares e inactiva distintas
molculas con grupos tiol. Es muy probable que estas altera-
ciones tambin se produzcan en el hombre, ya que los alco-
hlicos crnicos tienen lesiones mitocondriales. Estas lesio-
nes constituiran la base para el desarrollo de una serie de
cambios celulares al interferir en la sntesis de ATP y, por lo
tanto, en el metabolismo normal del hepatocito. El acetalde-
hdo tambin interfiere en la sntesis proteica y la excrecin
de glucoprotenas al medio extracelular, debido a que impi-
de la glucosilacin, paso necesario para su excrecin. Estos
fenmenos explicaran, en parte, el incremento del tamao y
el abalonamiento de los hepatocitos, debido a que el aumen-
to de las protenas intracelulares provocara una retencin
de agua por efecto onctico. Adems, el acetaldehdo puede
344
Hepatopatas alcohlicas
J. Caballera Rovira y A. Pars Darnaculleta
NAD
NAD
NADH
NADH
Alcohol-
deshidrogenasa
Aldehdo-
deshidrogenasa
Etanol
Acetaldehdo
Acetato
NADP
MEOS
NADPH
H
2
O
2
Catalasa
H
2
O
Fig. 2.122. Metabolismo heptico del alcohol. MEOS: sistema oxida-
tivo microsomal para el etanol.
ejercer su accin txica al contribuir a la lipoperoxidacin
de las membranas celulares. El acetaldehdo se une a ciertas
molculas, como la cistena y el glutatin, capaces de acep-
tar oxgeno y, por lo tanto, fundamentales para impedir la li-
poperoxidacin. Estudios experimentales demuestran que la
administracin de alcohol a los mandriles produce una im-
portante deplecin de glutatin y un aumento de la peroxi-
dacin lipdica.
Otros factores implicados en la patogenia de la lesin hep-
tica alcohlica. En distintos estudios epidemiolgicos y en se-
ries de alcohlicos crnicos se ha observado que slo una
proporcin relativamente reducida de los casos tienen lesio-
nes hepticas intensas, a pesar de una duracin y una magni-
tud de la ingesta alcohlica similares a las de los alcohlicos
sin lesiones. Se deduce, por lo tanto, que deben existir otros
factores, adems del consumo crnico de alcohol, que influ-
yen en el desarrollo de lesiones hepticas (tabla 2.107).
Entre los factores genticos que pueden ser responsables
de esta susceptibilidad individual, uno de los ms importan-
tes es el sexo. Es conocido que las mujeres desarrollan una
lesin heptica ms grave con una menor cantidad y una du-
racin inferior de la ingesta que los varones. Adems, las mu-
jeres con hepatitis alcohlica pueden evolucionar hacia una
cirrosis, a pesar de la supresin de la ingesta, hecho que no
se observa en los varones. Estos fenmenos pueden deberse
a diferencias en el contenido corporal de agua, que determi-
naran un menor volumen de distribucin del etanol en las
mujeres. Los niveles plasmticos de etanol que se alcanzan
despus de la ingesta de una cantidad de alcohol son ms
elevados en las mujeres que en los varones, lo que est en re-
lacin con una menor actividad de la alcohol-deshidrogena-
sa gstrica en el sexo femenino y, posiblemente, a una me-
nor oxidacin del etanol en el estmago. Por ltimo, estas
diferencias podran deberse a factores hormonales, aunque
este hecho no se ha demostrado en la especie humana.
Se ha observado que algunos antgenos de histocompatibi-
lidad (HLA) son ms frecuentes en los pacientes con cirrosis
alcohlica que en controles sanos. Recientemente tambin
se ha comprobado que la prevalencia de determinados ant-
genos es mayor en los alcohlicos con lesiones iniciales que
en los que presentan cirrosis, como si tuvieran un efecto pro-
tector. Sin embargo, no se ha podido establecer una clara
asociacin entre la hepatopata alcohlica y alguno de los
antgenos del sistema HLA. Tambin se ha considerado la
prevalencia de las distintas isoenzimas de la alcohol-deshi-
drogenasa y de la aldehdo-deshidrogenasa, sin que se haya
podido demostrar que la poblacin alcohlica tenga un
patrn enzimtico distinto al de la poblacin no alcohlica.
Asimismo, en los alcohlicos con lesin heptica se ha ob-
servado una menor actividad de las enzimas que intervienen
en el metabolismo oxidativo del etanol, relacionada con el
grado de lesin heptica. Por ello, es probable que la dismi-
nucin de la actividad de estas enzimas en el hgado de los
alcohlicos sea ms el resultado de una lesin celular que
de un trastorno constitucional.
En los alcohlicos crnicos es frecuente que existan defi-
ciencias nutricionales ms o menos importantes, debido so-
bre todo a una dieta inadecuada, aunque el alcohol tambin
puede interferir en la digestin, la absorcin y el metabolis-
mo de los principios inmediatos, las vitaminas y los oligoele-
mentos. Los pacientes con hepatitis alcohlica presentan un
consumo menor de caloras no alcohlicas, principalmente
glcidos y protenas, que aqullos sin lesiones hepticas o
con lesiones iniciales. Los alcohlicos crnicos tambin pre-
sentan deficiencias de vitaminas y oligoelementos, lo que po-
dra contribuir al desarrollo de ciertas lesiones como la fibro-
sis heptica.
Existen diversas alteraciones de la inmunidad tanto celu-
lar como humoral en los alcohlicos crnicos, en particular
en los que presentan lesiones hepticas. La influencia de es-
tas alteraciones inmunitarias sobre la lesin celular no est
clara, ya que muchos de estos trastornos podran ser una
consecuencia de la lesin heptica ms que su causa. Re-
cientemente se ha descrito la presencia de anticuerpos fren-
te a complejos acetaldehdo-protenas y se ha sugerido que
los inmunocomplejos resultantes podran estar en relacin
con la progresin de las lesiones hepticas.
Por ltimo, debe considerarse la influencia de otros agen-
tes que pueden coexistir con el alcohol y ser los responsa-
bles del desarrollo de la lesin celular en los alcohlicos cr-
nicos. En este sentido, se ha observado que la prevalencia de
marcadores del virus de la hepatitis B en los alcohlicos es
mayor en los que presentan lesin heptica que en los no he-
patpatas. Sin embargo, no existen evidencias claras que in-
diquen que el virus B sea un elemento que contribuya a la
progresin de la lesin heptica. En los alcohlicos crnicos
con lesin heptica se ha observado un aumento de la pre-
valencia de anticuerpos anti-virus C, en relacin directa con
la gravedad de la lesin. Adems, dentro de cada grupo de
lesin alcohlica, los pacientes con antivirus C presentan al-
teraciones biolgicas ms acusadas que los que no tienen
anticuerpos. Todo ello sugiere que el virus de la hepatitis C
puede contribuir al desarrollo de las lesiones hepticas en
los alcohlicos.
Esteatosis heptica alcohlica
El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es
la lesin heptica ms frecuente y se observa en la mayora
de los alcohlicos, como lesin nica o asociada a otras alte-
raciones ms graves.
Patogenia. La esteatosis heptica se produce como conse-
cuencia de los cambios en el metabolismo de los lpidos
ocasionados por el alcohol. En la patogenia de la esteatosis
intervienen tanto un mayor aporte de los sustratos necesarios
para la sntesis heptica de lpidos como un incremento de
la actividad de las enzimas que intervienen en dicha sntesis.
El etanol favorece el transporte de cidos grasos al hgado no
slo a partir del tejido adiposo sino tambin a partir del intes-
tino delgado. Adems, durante la oxidacin del etanol se for-
man equivalentes reducidos y dos molculas de carbono
que pueden ser utilizadas para la sntesis de lpidos, mien-
tras que los cambios en el estado redox inhiben la oxidacin
de los cidos grasos. La ingestin crnica de etanol incremen-
ta la actividad de varias enzimas que intervienen en la sntesis
de triglicridos y de fosfolpidos. Finalmente, en el alcoholis-
mo crnico existe una alteracin de los microtbulos que difi-
culta la excrecin de lipoprotenas al torrente sanguneo.
Anatoma patolgica. La lesin elemental consiste en el de-
psito de vacuolas de grasa de distinto tamao en el interior
del hepatocito. Estas vacuolas se van uniendo progresiva-
mente hasta formar una gran vacuola sin membrana que
ocupa todo el citoplasma y desplaza al ncleo hacia la peri-
feria de la clula. En ocasiones se produce lesin celular, ya
sea por la distensin que provoca la vacuola o por una al-
teracin en las membranas celulares, que induce una res-
puesta inflamatoria con la participacin de linfocitos y ma-
crfagos, constituyendo los lipogranulomas. La esteatosis se
localiza preferentemente en las reas centrolubilillares, aun-
que puede ocupar todo el lobulillo.
HEPATOPATAS ALCOHLICAS
345
TABLA 2.107. Patogenia de la hepatopata alcohlica
Toxicidad directa del alcohol
Otros factores
Sexo
Antgenos de histocompatibilidad
Isoenzimas de la alcohol-deshidrogenasa
y de la aldehdo-deshidrogenasa
Malnutricin
Alteraciones inmunolgicas
Virus de la hepatitis B
Virus de la hepatitis C
En los ltimos aos se ha descrito una forma especial de
esteatosis en los alcohlicos caracterizada por la presencia
de mltiples vacuolas grasas de pequeo tamao en el cito-
plasma celular que no suelen desplazar al ncleo. Esta le-
sin, denominada esteatosis microvesicular alcohlica, se
distribuye con preferencia en los hepatocitos situados alrede-
dor de la vena central y se acompaa de una sintomatologa
ms florida, con acusados trastornos del metabolismo de los
lpidos. La prevalencia de esta lesin es baja y probablemen-
te refleja una mayor lesin celular. Por otra parte, aunque ini-
cialmente se la describi como una lesin bien definida,
puede existir junto con una hepatitis alcohlica y con grados
ms o menos intensos de colestasis hstica.
Cuadro clnico. La esteatosis heptica aislada suele ser asin-
tomtica y manifestarse slo por una hepatomegalia blanda
e indolora. Las pruebas biolgicas son inespecficas. Los da-
tos ms constantes son una elevacin de la gammaglutamil-
transpeptidasa (GGT) y pequeos aumentos de las transami-
nasas. A menudo se asocia a otras lesiones hepticas, como
fibrosis, hepatitis alcohlica o cirrosis, en cuyo caso la sinto-
matologa depende de la lesin asociada.
La esteatosis heptica masiva tiene mayor repercusin cl-
nica, ya que puede presentarse con manifestaciones de insu-
ficiencia heptica grave, con descenso del tiempo de pro-
trombina y con encefalopata heptica. Es habitual que estos
pacientes tengan una colestasis intensa, tanto clnica como
histopatolgica.
La esteatosis microvesicular alcohlica suele asociarse a
esteatosis de vacuolas grandes y alteraciones propias de una
hepatitis alcohlica. Desde el punto de vista clnico se pre-
senta con sintomatologa inespecfica, como astenia, anore-
xia, prdida de peso, naseas, vmitos y, en ocasiones, dolor
abdominal. La hepatomegalia es constante y la ictericia fre-
cuente. Las alteraciones de los lpidos sricos son prctica-
mente constantes, con aumento de las concentraciones de
triglicridos y de colesterol. En la mitad de los casos se com-
prueba un descenso importante del tiempo de protrombina y
una hiperbilirrubinemia conjugada.
Pronstico y tratamiento. El pronstico de la esteatosis he-
ptica alcohlica sin otras lesiones asociadas es, por lo gene-
ral, favorable, pues la abstinencia de alcohol y la administra-
cin de una dieta equilibrada con suplementos vitamnicos
conduce a la remisin de las lesiones. En la esteatosis masiva
se han descrito casos con una rpida evolucin hacia la
muerte cuando desarrollan encefalopata. Una circunstancia
infrecuente que puede ocurrir en estos casos de esteatosis
masiva es la muerte sbita por embolia pulmonar grasa. La
esteatosis microvesicular suele recuperarse con la abstinen-
cia, aunque se han descrito algunos casos con colestasis in-
tensa y alteracin acusada de la funcin heptica, que pue-
den fallecer en poco tiempo.
La posible evolucin de la esteatosis alcohlica a cirrosis
heptica ha sido motivo de discusin durante muchos aos.
Si bien la esteatosis simple tiene un buen pronstico, la evo-
lucin puede ser menos favorable en los pacientes que si-
guen bebiendo y que adems tiene otras lesiones histolgi-
cas. En este sentido, se ha indicado que la presencia de una
fibrosis perivenular es un signos predictivo de la progresin
de la lesin hacia formas de fibrosis septal y cirrosis. Por el
contrario, otros estudios han sealado que es la fibrosis sinu-
soidal o la fibrosis alrededor de las venas centrales la respon-
sable de la progresin de las lesiones. En definitiva, parece
claro que la fibrosis en el rea 3 del cino heptico es uno
de los factores determinantes de la progresin hacia la cirro-
sis en los pacientes alcohlicos.
Fibrosis heptica alcohlica
La fibrosis heptica sin lesiones de hepatitis alcohlica, sin
esteatosis y sin cirrosis no es una entidad clinicopatolgica
suficientemente reconocida. Sin embargo, se ha observado
que existe un nmero creciente de pacientes alcohlicos que
presentan un aumento del colgeno heptico como nica
lesin histolgica. Se haba sugerido que la fibrosis depen-
dera del colapso de zonas necrosadas tras una hepatitis
alcohlica, pero en la actualidad se considera que es conse-
cuencia del aumento de la actividad fibrognica heptica.
Las manifestaciones clnicas de la fibrosis heptica son ms
acusadas que las de los pacientes con cambios mnimos o
con esteatosis, pero menos intensas que las de la hepatitis al-
cohlica. Muchos pacientes tienen trastornos generales ines-
pecficos y hepatomegalia, en el 30% de los casos hay dolor
abdominal y, en una proporcin menor, ictericia. En la anal-
tica destaca una hipertransaminasemia. La evolucin de la fi-
brosis heptica es poco conocida, pero se considera que la
fibrosis pericelular y el engrosamiento de la pared de las ve-
nas terminales podran tener un papel importante en la pro-
gresin a la cirrosis.
Hepatitis alcohlica
El trmino hepatitis alcohlica, utilizado inicialmente para
describir un sndrome clinicopatolgico, define unas altera-
ciones morfolgicas que se asocian a manifestaciones clni-
cas muy variables, las cuales abarcan desde cuadros asinto-
mticos hasta otros de insuficiencia hepatocelular grave con
ictericia, ascitis y encefalopata heptica.
Anatoma patolgica. La hepatitis alcohlica se caracteriza
por la existencia de reas de necrosis celular, con un infiltra-
do inflamatorio constituido por leucocitos polimorfonuclea-
res, en general de localizacin centrolobulillar. En estas reas
de necrosis los hepatocitos son grandes y presentan un cito-
plasma claro, en cuyo interior se observan agregados de un
material homogneo, intensamente acidfilo, de lmites irre-
gulares y de localizacin perinuclear, que reciben el nombre
de hialina alcohlica o cuerpos de Mallory, y estn constitui-
dos por una agregacin de fibrillas de naturaleza proteica.
Estas lesiones pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirro-
sis. La localizacin preferentemente centrolobulillar de las le-
siones explica la observacin de colagenizacin reparativa
de esta rea y el desarrollo de hipertensin portal. A veces
puede observarse una proliferacin periportal de conducti-
llos biliares alrededor de los cuales existe un infiltrado infla-
matorio de neutrfilos que se asocia a una intensa colestasis.
Estos datos morfolgicos obligan a descartar una obstruc-
cin de las vas biliares extrahepticas.
Cuadro clnico. El espectro clnico de la hepatitis alcohli-
ca es muy amplio y comprende desde formas asintomticas
hasta formas fulminantes con insuficiencia hepatocelular.
Por lo general se trata de alcohlicos crnicos que en el cur-
so de un perodo de intensificacin de su ingesta alcohlica
presentan astenia, anorexia, nuseas y vmitos. Al cabo de
pocos das aparece dolor abdominal de predominio en hipo-
condrio derecho y epigastrio, ictericia y fiebre. La palpacin
del abdomen permite comprobar una hepatomegalia doloro-
sa. El resto de la exploracin muestra, a menudo, otros estig-
mas de alcoholismo, como hipertrofia parotdea, neuritis
perifrica, lengua carencial e, incluso, estigmas de hbito
cirrtico. Los exmenes biolgicos revelan signos discretos
de insuficiencia hepatocelular, con transaminasas ligera-
mente elevadas, que rara vez sobrepasan las 300 U/mL
(5.000 nKat/L). Casi siempre la ASAT es superior a la ALAT,
con cociente ASAT/ALAT habitualmente mayor de 2. La GGT
suele estar muy elevada. Asimismo, por lo comn se hallan
presentes signos de colestasis, con hiperbilirrubinemia con-
jugada y elevacin de la fosfatasa alcalina. La anemia macro-
ctica es secundaria al alcoholismo y a carencias nutritivas.
En la hepatitis alcohlica se observan con frecuencia trom-
bocitopenia y leucocitosis con desviacin a la izquierda. En
estos casos hay que descartar una infeccin concomitante.
HEPATOLOGA
346
Estas manifestaciones clnicas de la hepatitis alcohlica
sugieren, a veces, un abdomen agudo, como una colecistitis,
una colangitis o un absceso heptico. La identificacin del
factor etiolgico reviste gran importancia para establecer el
diagnstico. En otros casos la hepatomegalia puede tener
una superficie abollonada, donde se ausculta un soplo debi-
do a la presencia de anastomosis arteriovenosas intrahepti-
cas y a un aumento del flujo arterial heptico. En estos casos
debe efectuarse el diagnstico diferencial con el carcinoma
hepatocelular.
En ocasiones la hepatitis alcohlica es totalmente asinto-
mtica y se diagnostica en pacientes alcohlicos que consul-
tan por problemas extrahepticos o que estn ingresados
para el tratamiento del sndrome de dependencia alcohlica
y a los que se practica una biopsia heptica debido a la pre-
sencia de alguna alteracin biolgica. Otras veces predomi-
nan las manifestaciones propias de una hepatopata crnica,
en particular las derivadas de una hipertensin portal, como
ascitis o hemorragia digestiva por varices esofgicas. En estos
casos es frecuente hallar un aumento de colgeno en las reas
centrolobulillares, lo que explica la hipertensin portal.
Con menor frecuencia la hepatitis alcohlica cursa con
signos y sntomas de insuficiencia hepatocelular grave, falle-
ciendo los pacientes a los pocos das con una insuficiencia
renal progresiva. En otras ocasiones la hepatitis alcohlica se
manifiesta como una colestasis muy intensa, de instauracin
brusca, simulando una etiologa obstructiva, lo que puede di-
ficultar el diagnstico. Recientemente se han descrito casos
de colestasis simple sin lesiones de hepatitis alcohlica atri-
buibles al efecto txico del alcohol sobre la secrecin biliar.
A veces el cuadro de hepatitis alcohlica se asocia a estea-
tosis masiva, hemlisis e hiperlipemia transitoria, constitu-
yendo el sndrome de Zieve. El aumento de los lpidos san-
guneos se produce fundamentalmente a expensas de los
triglicridos, lo que explica el aspecto latescente del plasma.
Pronstico. La mortalidad inmediata de la hepatitis alcoh-
lica oscila entre el 10 y el 25% de los casos; esta variabilidad
se halla determinada por la distinta gravedad de los pacien-
tes incluidos en cada serie. Una hiperbilirrubinemia superior
a 12 mg/dL (205,2 mol/L), un tiempo de protrombina infe-
rior al 50% y la presencia de encefalopata heptica y de in-
suficiencia renal son indicadores de la mala evolucin de la
enfermedad, ya que la mayora de los pacientes con uno o
ms de estos trastornos fallecen en un corto perodo de tiem-
po, por lo general durante su estancia hospitalaria. Debe
considerarse que estos factores slo son vlidos cuando re-
flejan propiamente la intensidad de la insuficiencia hepato-
celular.
La hepatitis alcohlica es una lesin precirrtica y se ha
considerado que sera el paso intermedio obligado para que
los alcohlicos crnicos desarrollaran una cirrosis. Se ha de-
mostrado que la persistencia del consumo de alcohol, la ex-
tensin de la lesin heptica y el sexo femenino son factores
que contribuyen al desarrollo de una cirrosis.
Tratamiento. Abstinencia. Aunque existe una serie de facto-
res de predisposicin individual que influyen en la progre-
sin de la hepatitis alcohlica aguda, la persistencia de la in-
gesta alcohlica desempea un papel fundamental en la
evolucin de la enfermedad, aunque algunas mujeres desa-
rrollan una cirrosis a pesar de la abstinencia.
Medidas generales. En el tratamiento de la hepatopata al-
cohlica es fundamental aplicar de manera precoz, sobre
todo en las formas graves que requieren hospitalizacin, una
serie de medidas de carcter general que por s solas permi-
ten reducir sensiblemente la mortalidad inmediata de estos
pacientes. A menudo, los enfermos afectos de una hepatitis
alcohlica ingresan con signos acusados de deshidratacin y
desnutricin. La rehidratacin, la correccin de los trastor-
nos electrolticos y el aporte calrico suficiente son capaces
de mejorar notablemente el estado general del enfermo.
Tambin es importante el tratamiento adecuado de las infec-
ciones y de otras complicaciones (ascitis, encefalopata y he-
morragia digestiva) muy frecuentes en estos pacientes. Es
conveniente administrar vitamina K, as como preparados
polivitamnicos del complejo B, en particular tiamina, niaci-
na y fosfato de piridoxal. Por ltimo, se debe prevenir y tratar
el sndrome de abstinencia.
Tratamiento especfico. Se han ensayado multitud de trata-
mientos especficos: glucocorticoides, esteroides anaboli-
zantes, nutricin con aminocidos, antitiroideos, hormonas
hepatotrficas (insulina y glucagn), antifibrognicos (col-
chicina, d-penicilamina), cianidanol, silimarina y S-adenosil-
metionina. Los resultados obtenidos hasta el momento son
negativos o contradictorios. En la actualidad los tratamientos
ms prometedores son los glucocorticoides y la nutricin pa-
renteral con aminocidos.
Hepatitis crnica alcohlica
Los alcohlicos presentan con relativa frecuencia lesiones
semejantes a una hepatitis crnica de etiologa vrica, pero el
hecho de que se recuperen tras la supresin de la ingesta al-
cohlica es muy sugestivo de que el agente responsable de
la enfermedad sea el alcohol. La hepatitis crnica que pre-
sentan los alcohlicos no tiene unas caractersticas clnicas
definidas y en general se detecta al practicar una biopsia
heptica. Las nicas diferencias analticas de estos pacien-
tes son unos niveles de ALAT inferiores a los que se detec-
tan en la hepatitis crnica C. Asimismo, es ms frecuente que
exista un aumento del volumen eritrocitario y del cocien-
te ASAT/ALAT y una menor concentracin srica de prote-
nas totales y de albmina. Estas alteraciones se produciran
como consecuencia del consumo crnico de alcohol. La de-
teccin de los anticuerpos antivirus C permite delimitar me-
jor la responsabilidad del alcohol en estas hepatitis crnicas.
Cirrosis heptica alcohlica
La cirrosis heptica alcohlica presenta las mismas mani-
festaciones clnicas que la cirrosis de otra etiologa, aunque
son ms frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo.
En este sentido son ms evidentes los signos de desnutricin
e hipovitaminosis, la hipertrofia parotdea y la retraccin pal-
mar de Dupuytren, as como las manifestaciones extrahepti-
cas de alcoholismo crnico, como polineuropata, trastornos
de conducta o cuadros delirantes indicativos de un sndro-
me de abstinencia.
La evolucin de la cirrosis alcohlica es variable, pero en
general la supervivencia depende de la prosecucin o el
abandono del consumo de bebidas alcohlicas (fig. 2.123).
Aunque el efecto beneficioso de la abstinencia no est sufi-
HEPATOPATAS ALCOHLICAS
347
0,95
0,85
0,75
0,65
0,55
0,45
0,35
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d
0 500 1.000 1.500 2.000 2.500
Das
p = 0,005
Abstinentes
No abstinentes
Fig. 2.123. Probabilidad de supervivencia en la hepatopata alcoh-
lica segn la persistencia o no de la ingestin de alcohol.
cientemente aclarado, existen estudios que demuestran una
mayor supervivencia y un retraso en la aparicin de compli-
caciones en los cirrticos que dejan de beber. En los pacien-
tes que presentan un rpido deterioro de su estado general
tras un perodo de estabilidad debe considerarse la posibili-
dad de que hayan desarrollado un hepatocarcinoma.
Los signos de mal pronstico son el incremento de la icte-
ricia en ausencia de una obstruccin extraheptica o de una
hepatitis alcohlica, la presencia de ascitis refractaria al tra-
tamiento diurtico, el desarrollo de una encefalopata, la he-
morragia digestiva por rotura de varices esofagogstricas y la
aparicin de insuficiencia renal funcional progresiva. De to-
das formas, la cirrosis heptica compensada en un enfermo
que no presenta episodios de hepatitis alcohlica tiene una
supervivencia acumulada media relativamente prolongada,
que puede llegar a ser de casi 10 aos.
Bibliografa especial
DIEHL AM. Alcoholic liver disease. Med Clin North Am 1989; 73:
815-830.
GRANT BF, DUFOUR MC, HARFORD TC. Epidemiology of alcoholic liver
disease. Semin Liver Dis 1988; 8: 12-25.
LIEBER CS. Biochemical and molecular basis of alcohol-induced in-
jury to liver and other tissues. N Engl J Med 1988; 319: 1.639-1.650.
MACSWEEN RNM, BURT AD. Histologic spectrum of alcoholic liver
disease. Semin Liver Dis 1986; 6: 221-232.
MADREY WC. Alcoholic hepatitis: Clinicopathologic features and the-
rapy. Semin Liver Dis 1988; 8: 91-102.
MEZEY E, CABALLERA J, MITCHELL MC, PARS A, HERLONG HF, RODS J. Ef-
fect of parenteral aminoacid supplementation on short-term and
long-term outcomes in severe alcoholic hepatitis. A randomized
controlled trial. Hepatology 1991; 14: 1.090-1.096.
MONTULL S, PARS A, BRUGUERA M, UCHIDA T, CABALLERA J, RODS J. Alco-
holic foamy degeneration in Spain. Prevalence and clinico-patho-
logical features. Liver 1989; 9: 79-85.
PARS A, BARRERA JM, CABALLERA J, ERCILLA G, BRUGUERA M, CABALLERA L
et al. Hepatitis C virus antibodies in chronic alcoholic patients. As-
sociation with severity of liver injury. Hepatology 1990; 12: 1.295-
1.299.
PARS A, CABALLERIA J, BRUGUERA M, TORRES M, RODS J. Histological
course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and ex-
tent of hepatic damage. J Hepatol 1986; 2: 33-42.
RAMOND MJ, POYNARD T, RUEFF B, MATHURIN P, THEODORE C, CHAPUT JC et
al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alco-
holic hepatitis. N Engl J Med 1992; 326: 507-512.
HEPATOLOGA
348
Enfermedades metablicas del hgado
O. Beloqui y J. Prieto Valtuea
Las enfermedades metablicas del hgado comprenden un
grupo heterogneo de enfermedades en las que se produce
una alteracin de la funcin heptica en relacin con un
trastorno bioqumico, generalmente de carcter gentico y
hereditario. En la tabla 2.108 se indican las principales de di-
chas enfermedades. En su evolucin, stas pueden causar
una afeccin heptica irreversible y cirrosis. Algunas enfer-
medades metablicas afectan casi exclusivamente al hgado,
mientras que otras producen tambin alteraciones en otros
rganos o sistemas. La frecuencia y el momento de presenta-
cin de la sintomatologa heptica es muy variable, de modo
que muchas de ellas se consideran enfermedades peditri-
cas, mientras que otras, las ms frecuentes, son causa de en-
fermedad heptica en el adulto. A continuacin se revisarn
las principales entidades clnicas de este grupo.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson, o degeneracin hepatolenticu-
lar, es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre ca-
racterizado por una disminucin en la excrecin biliar de
este metal, con su consiguiente acumulacin progresiva en
diferentes rganos y sistemas.
Etiologa y prevalencia. La enfermedad de Wilson se here-
da con carcter autosmico recesivo. El trastorno gentico
guarda relacin con una mutacin en el brazo largo del cro-
mosoma 13, prximo al locus de la esterasa-D. La enfermedad
aparece con una prevalencia media aproximada de 1 cada
30.000 nacimientos.
Patogenia. El cobre es un elemento esencial para el organis-
mo, ya que se incorpora a mltiples protenas con actividad
enzimtica e interviene en la formacin de melanina o del
tejido colgeno. En condiciones normales, el contenido
del organismo adulto vara entre 30 y 100 mg. El cobre est
presente en mltiples alimentos y, una vez absorbido en las
porciones proximales del intestino, pasa al plasma, desde el
cual es transportado fundamentalmente al interior del hga-
do, unido a la albmina y a distintos aminocidos. El cobre
heptico puede unirse a la ceruloplasmina y pasar de nuevo
al plasma (de hecho, el 70% del cobre plasmtico se encuen-
tra ligado a esta globulina), incorporarse a diversas protenas
(como la superxido-dismutasa) o eliminarse por la bilis uni-
do a protenas no bien identificadas. No existe circulacin
enteroheptica del metal, por lo que la excrecin biliar de
cobre (1,2-1,7 mg/da) representa su principal va de elimina-
cin en el organismo. La mayora de las manifestaciones cl-
nicas de la enfermedad de Wilson puede adscribirse a los
efectos txicos causados por la acumulacin de este metal
en el organismo. En la enfermedad de Wilson parece existir
una disminucin en la excrecin biliar de cobre debida a un
trastorno bioqumico todava no bien identificado. En conse-
cuencia, se produce una acumulacin progresiva del cobre
TABLA 2.108. Enfermedades metablicas que afectan el hgado
Enfermedad de Wilson
Dficit de
1
-antitripsina
Hemocromatosis
Porfiria heptica
Fructosemia
Galactosemia
Glucogenosis tipo III
Glucogenosis tipo IV
Sndrome de Hurler
Tirosinemia
Dficit de ornitinacarbamil-transferasa
Cistinosis
Enfermedad de Niemann-Pick tipo II
Enfermedad por acumulacin de steres de colesterol
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Wolman
Abetalipoproteinemia
Defectos en la oxidacin de cidos grasos
Enfermedad de clulas falciformes
Talasemia
Sndrome de Zellweger
Alteraciones en la sntesis de sales biliares
Sndrome de Shwachman
en el hgado y, posteriormente, por liberacin al plasma de
los depsitos hepticos, a otros rganos y sistemas. En la ma-
yora de los pacientes existe adems una disminucin o au-
sencia de ceruloplasmina circulante (por alteracin en su
sntesis heptica) que ocasiona un aumento de la concentra-
cin srica de cobre no unido a ceruloplasmina y facilita la
acumulacin sistmica del metal.
Cuadro clnico. En la mayora de los casos, la enfermedad
se hace aparente en la infancia tarda, en la adolescencia o
al comienzo de la edad adulta (entre los 12 y los 23 aos),
con sntomas o signos de afectacin heptica (42%), neuro-
lgica (34%), psiquitrica (10%), hematolgica (15%), endo-
crinolgica (12%) o renal (1%). El 25% de los casos pueden
comenzar con varias manifestaciones simultneamente.
En general la afectacin heptica sigue un curso insidioso
y progresivo y en muchos casos slo se manifiesta cuando ya
existe una cirrosis heptica establecida, con signos de insufi-
ciencia hepatocelular y/o hipertensin portal. En el 10-30%
de los pacientes se diagnostica una hepatitis crnica activa,
con caractersticas clinicopatolgicas similares a las de otra
etiologa. Finalmente, la redistribucin intraheptica de gran-
des cantidades de cobre puede ocasionar una hepatitis ful-
minante, que se acompaa de una liberacin masiva del me-
tal a la circulacin general. Inicialmente aparecen cambios
grasos, con glucogenizacin del ncleo y, conforme la enfer-
medad avanza, pueden detectarse signos histolgicos de he-
patitis crnica activa, infiltracin linfocitaria portal de inten-
sidad variable, erosiones de la placa limitante, colapso de la
trama de reticulina, fibrosis y, en ocasiones, cuerpos de Ma-
llory. Posteriormente se establece la cirrosis, macronodular o
con un patrn mixto micromacronodular. El patrn histolgi-
co per se no permite establecer el diagnstico, aunque la de-
generacin grasa, la glucogenizacin de los ncleos, los
cuerpos de Mallory y los depsitos de cobre detectados me-
diante la tcnica de la rodamina o del cido rubenico, per-
miten sospecharlo. La incidencia de hepatocarcinoma es
baja. Tambin se ha descrito una mayor incidencia de coleli-
tiasis en estos enfermos.
La liberacin brusca de cobre heptico provoca una so-
brecarga eritrocitaria de este metal y, a travs de un mecanis-
mo oxidativo, crisis de hemlisis intravascular aguda. Dichas
crisis suelen ser autolimitadas y pueden preceder en aos a
la aparicin de otras manifestaciones. Por ello es convenien-
te descartar la posibilidad de una enfermedad de Wilson en
adolescentes con anemia hemoltica y prueba de Coombs
negativa. Otras manifestaciones hematolgicas, como la leu-
copenia, trombocitopenia o tendencia hemorrgica, guardan
relacin con el grado de insuficiencia heptica y/o de hiper-
tensin portal.
Por lo general, las manifestaciones neurolgicas aparecen
algo ms tarde que las manifestaciones hepticas e invaria-
blemente se acompaan de manifestaciones oftalmolgicas
en forma de anillo de Kayser-Fleischer. Inicialmente los snto-
mas pueden ser poco expresivos, pero la progresin de la en-
fermedad provoca de forma tpica trastornos del movimiento
de una gran diversidad. En algunos casos aparece un cuadro
parkinsoniano, con acinesia y rigidez; en otros, hay distona
y movimientos involuntarios. En ocasiones se observa tem-
blor de reposo y de actitud, con ataxia y disartria. Tambin
existe mayor incidencia de convulsiones. En casos avanza-
dos aparecen distona, espasticidad, rigidez y contracturas
en flexin. A pesar de ello, las funciones superiores permane-
cen generalmente conservadas. Los estudios necrpsicos de-
muestran la existencia de signos degenerativos y cavitarios
en el putamen, el globo plido, el ncleo caudado y el tla-
mo e, incluso, en la corteza cerebral. El contenido cerebral
de cobre guarda relacin con la gravedad de dichos hallaz-
gos y de las manifestaciones neurolgicas.
A menudo la enfermedad de Wilson provoca manifesta-
ciones psiquitricas, que incluso motivan el ingreso de estos
pacientes en clnicas para enfermos mentales. En ocasiones,
slo aparecen alteraciones del comportamiento o del rendi-
miento escolar o laboral, pero la enfermedad de Wilson tam-
bin es causa de psiconeurosis, depresiones mayores, esqui-
zofrenia e incluso demencia orgnica.
El anillo de Kayser-Fleischer consiste en una banda de co-
loracin parda o verdosa que aparece, de forma ms o me-
nos extensa, en la regin lmbica de la crnea. Se produce
por el depsito de grnulos de cobre, unido a metaloprote-
nas, en la membrana de Descemet. En ocasiones es necesa-
rio utilizar una lmpara de hendidura para su observacin.
Se encuentra en la mayora de los pacientes con afectacin
neurolgica, pero puede estar ausente en nios asintomti-
cos o en individuos que slo presentan afectacin heptica.
Aunque muy caracterstico de la enfermedad de Wilson, tam-
bin puede aparecer en otras situaciones que cursan con re-
tencin de cobre, fundamentalmente colestasis crnicas.
En la enfermedad de Wilson se han descrito asimismo tras-
tornos de la funcin tubular proximal renal y acidosis tubular
distal. Es frecuente la aparicin de osteopenia y el 25-50% de
los casos evolucionados presentan sntomas articulares espi-
nales o en grandes articulaciones de las extremidades. Ra-
diolgicamente se observan signos de osteoartrosis, aunque
la relacin de sta con la sobrecarga de cobre no est bien
definida. Las manifestaciones endocrinolgicas de la enfer-
medad son variadas e incluyen intolerancia a la glucosa, hi-
poparatiroidismo, retrasos de la maduracin sexual, gineco-
mastia y amenorrea.
Diagnstico. El diagnstico de la enfermedad de Wilson se
basa en los datos clnicos (signos de afectacin heptica o
neurolgica, presencia de anillo de Kayser-Fleischer) y anal-
ticos. Aunque el 15% de los pacientes con afectacin hepti-
ca presenta niveles normales de ceruloplasmina, en la mayo-
ra de los casos stos son inferiores a 20 mg/dL. El hallazgo
de niveles disminuidos de ceruloplasmina en presencia de
anillo de Kayser-Fleischer permite establecer el diagnstico.
Por otro lado, en pacientes no tratados, la concentracin
srica de cobre no unido a ceruloplasmina (5-12 g/dL en in-
dividuos normales) est elevada, alcanzando niveles de has-
ta 50 g/dL; la eliminacin urinaria del metal (inferior a
40 g/24 h en condiciones normales) tambin aparece elevada
(por encima de 100 g/24 h e, incluso, superior a 1.000 g/24 h).
La concentracin heptica de cobre (15-55 g/g de peso
seco en situacin normal) se eleva por encima de 250 g/g
en estos pacientes. Una concentracin normal de cobre he-
ptico excluye el diagnstico, mientras que unos niveles ele-
vados permiten diagnosticar la enfermedad, slo si coinci-
den con una tasa baja de ceruloplasmina. Los niveles de
cobre en LCR tambin se encuentran elevados en los casos
con afectacin neurolgica. Aunque de poca utilidad en la
deteccin de la afectacin heptica, tcnicas de imagen
como la tomografa computarizada (TC) o la resonancia
magntica (RM) son capaces de detectar precozmente alte-
raciones del patrn cerebral normal y, si bien los hallazgos
no son especficos, permiten sospechar el diagnstico. Una
vez establecido ste, es imprescindible realizar un estudio fa-
miliar para detectar nuevos casos, a menudo asintomticos,
entre los parientes del paciente.
Tratamiento. La evolucin natural de la enfermedad es
siempre mortal, por lo que un diagnstico precoz es impres-
cindible para lograr una recuperacin adecuada. El objetivo
inicial del tratamiento es eliminar el exceso de cobre del or-
ganismo y posteriormente, durante toda la vida del paciente,
impedir su reacumulacin. La d-penicilamina es el tratamien-
to de eleccin. Con dosis iniciales de 500 mg 4 veces al da,
por va oral, se obtienen excreciones urinarias de cobre de 2-
5 mg/da, con lo que el exceso del metal puede eliminarse
tras un ao de tratamiento. Para impedir su reacumulacin
se utilizan dosis de mantenimiento de 1 g diario de d-penici-
lamina. En casos de intolerancia a este frmaco, es posible
emplear trientina (1-2 g/da por va oral), con la que tambin
se logra aumentar la eliminacin urinaria de cobre. Si existe
intolerancia a ambos agentes quelantes, la administracin de
ENFERMEDADES METABLICAS DEL HGADO
349
sulfato o acetato de cinc (50 mg diarios) disminuye la absor-
cin intestinal de cobre. En casos de enfermedad heptica
avanzada o fulminante se recomienda el trasplante heptico,
con el que se logra adems una mejora significativa de las
manifestaciones extrahepticas de la enfermedad.
Dficit de
1
-antitripsina
El dficit de
1
-antitripsina (
1
-AT) es un trastorno heredi-
tario asociado a una baja concentracin srica de esta pro-
tena. La
1
-AT es la principal antiproteasa del suero y su fun-
cin primordial es inhibir la elastasa secretada por los
neutrfilos. Dado su bajo peso molecular, tras su sntesis y
excrecin heptica es capaz de difundir a todos los tejidos
intersticiales. Su concentracin srica normal es de 150-350
mg/dL y representa la mayor parte de la fraccin
1
de las
globulinas.
Etiologa y prevalencia. El gen de la
1
-AT se encuentra en
el cromosoma 14, expresndose de forma codominante el
perteneciente a cada uno de los cromosomas de este par;
por lo tanto, el fenotipo final de
1
-AT (P
i
= inhibidor de la
proteasa) es el resultado de la expresin independiente de
los dos alelos progenitores. En la poblacin normal el alelo
ms comn es el denominado M, que resulta en un fenotipo
P
i
MM. La sustitucin en posicin 342 de una glutamina por li-
sina resulta en el alelo Z, y la sustitucin en posicin 264 de
una glutamina por valina, resulta en el alelo S. La presencia
del alelo Z determina una alteracin, no en la sntesis, sino
en el transporte heptico de la
1
-AT; se produce una acumu-
lacin intracelular de sta, de forma que slo el 15% de la
protena sintetizada es excretada al torrente circulatorio. El
alelo S se traduce en una variante anmala de
1
-AT que es
fcilmente degradada, no se acumula en el hgado y mantie-
ne unos niveles sricos de alrededor del 50% del valor nor-
mal. Tambin se han descrito variantes nulas de
1
-AT (P
i--
)
en las que los niveles sricos de
1
-AT son indetectables. Los
pacientes con dficit de
1
-AT presentan generalmente el
tipo Z.
La prevalencia de homocigotos para el alelo Z (P
i
ZZ) vara
de 1 en 1.700 en Suecia a 1 en 5.000 en EE.UU. Los indi-
viduos homocigotos ZZ presentan unos niveles sricos de
1
-AT inferiores a 50 mg/dL.
Patogenia. El mecanismo de lesin heptica en el dficit de
1
-AT no est definitivamente establecido. Por un lado, una
disminucin de la actividad antiproteasa podra favorecer un
mecanismo proteoltico de afectacin heptica, pero, en
contra de esta posibilidad, cabe citar el hecho de que los pa-
cientes con fenotipo nulo de
1
-AT (P
i
) no presentan enfer-
medad en el hgado. Por ello, se piensa que en los individuos
con el alelo Z, la afectacin heptica guarda relacin con la
acumulacin intracelular de
1
-AT, que provocara un au-
mento de la actividad proteoltica lisosmica. Sin embargo,
la gran variabilidad en la presentacin de la enfermedad
hace suponer que otros factores de carcter hormonal, meta-
blico o ambiental deben estar implicados en la patogenia
de la lesin heptica.
Cuadro clnico. El dficit de
1
-AT puede asociarse al desa-
rrollo de enfisema precoz, a enfermedad heptica o a ambas
manifestaciones. Aproximadamente el 10-20% de los indivi-
duos con P
i
ZZ desarrollan enfermedad heptica significativa,
que es ms frecuente en los varones que en las mujeres. La
manifestacin heptica inicial, que ocurre en el 10% de los
recin nacidos homocigotos, es la aparicin de colestasis en-
tre la segunda y la octava semanas de vida. Por lo general el
cuadro se resuelve espontneamente en los primeros 6 me-
ses de vida, pero en el 21-53% de los casos puede progresar
hacia una cirrosis juvenil. En nios homocigotos asintomti-
cos pueden encontrarse alteraciones de las pruebas de fun-
cin heptica y/o hepatomegalia. En adultos, la afectacin
heptica puede cursar de forma asintomtica durante largos
perodos y ponerse de manifiesto slo cuando existe una ci-
rrosis establecida (que aparece en aproximadamente el 10%
de los adultos ZZ). Los individuos heterocigotos para el alelo
Z (P
i
MZ o SZ) tambin presentan mayor riesgo de hepatitis
crnica y cirrosis, aunque sta suele aparecer ms tarda-
mente que en los homocigotos. En cualquier caso, la existen-
cia de cirrosis se acompaa, especialmente en varones y por
causa desconocida, de un riesgo aumentado de degenera-
cin maligna a hepatocarcinoma.
Los hepatocitos de los individuos homocigotos contienen
glbulos eosinfilos citoplasmticos, sobre todo en el rea
periportal, que corresponden a los agregados de
1
-AT, y de
forma caracterstica presentan PAS-positividad tras tratamien-
to con diastasa. Tambin pueden ponerse de manifiesto me-
diante tcnicas de inmunofluorescencia o de inmunoperoxi-
dasa utilizando antisuero anti-
1
-AT. La cirrosis establecida
puede ser de carcter micronodular o macronodular.
Diagnstico. La disminucin de la fraccin
1
en el protei-
nograma sugiere el diagnstico, que se confirma tras la cuan-
tificacin de los niveles sricos de
1
-AT mediante inmunodi-
fusin radial o nefelometra. Si stos se hallan disminuidos,
es necesario establecer el fenotipo y, una vez confirmado el
diagnstico, realizar un estudio familiar.
Tratamiento. En casos de enfermedad pulmonar aislada, la
prohibicin de fumar y la administracin intravenosa de
1
-
AT (purificada de plasma humano u obtenida por tcnicas
recombinantes) puede detener la evolucin de la enferme-
dad. Sin embargo, dado que la patogenia de la afectacin
heptica parece ms relacionada con la acumulacin de
1
-
AT que con su dficit, el nico tratamiento posible de la en-
fermedad heptica es el trasplante heptico. Se ha demostra-
do que dicho procedimiento corrige el trastorno metablico,
ya que el receptor expresa, a partir del trasplante, el fenotipo
1
-AT del hgado donante.
Hemocromatosis
Se denomina hemocromatosis a la lesin celular y la fibro-
sis tisular que ocurren como consecuencia del depsito ex-
cesivo de hierro en clulas parenquimatosas. Dado que las
prdidas de hierro del organismo son constantes (alrededor
de 0,9 mg diarios en el varn y de 1,3 mg en la mujer mens-
truante), la sobrecarga frrica en todos los casos de hemo-
cromatosis slo puede ocurrir como consecuencia de dos
mecanismos: un aumento en la absorcin intestinal de hierro
o una administracin parenteral del metal; en algunos casos
puede existir una combinacin de ambos procesos. La he-
mocromatosis puede ser heredada genticamente (hemocro-
matosis primaria o idioptica) o adquirida (hemocromatosis
secundaria) en relacin con anemias con eritropoyesis inefi-
caz, cirrosis heptica, porfiria cutnea tarda y anastomosis
portocava o excesiva administracin oral o parenteral de hie-
rro. La hemocromatosis primaria y la secundaria a anemias
son las ms frecuentes, en tanto que las de otra causa son
raras.
Hemocromatosis idioptica
La hemocromatosis primaria, idioptica o hereditaria es
un trastorno gentico del metabolismo del hierro caracteri-
zado por un aumento en la absorcin intestinal de hierro,
en presencia de una dieta con un contenido normal de este
metal.
Etiologa y prevalencia. La hemocromatosis primaria se
transmite con carcter autosmico recesivo. Aunque se igno-
ra cul es el gen implicado en la enfermedad, se sabe que se
encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, en ligamiento
gentico con locus de HLA. El 70% de los pacientes presen-
HEPATOLOGA
350
tan el HLA-A3, y la hemocromatosis idioptica es probable-
mente la enfermedad heredada de modo autosmico recesi-
vo ms frecuente.
Aunque la identificacin del HLA no es til para el diag-
nstico de la enfermedad en el probando, sirve para identifi-
car familiares afectos (homocigotos si tienen dos aplotipos
HLA idnticos al probando, heterocigotos si presentan un
aplotipo HLA idntico al probando).
Patogenia. El trastorno bsico en la hemocromatosis idiop-
tica es un aumento de la absorcin intestinal de hierro, des-
proporcionado en relacin con la magnitud de los depsitos.
An no se ha podido identificar la funcin del gen en la en-
fermedad, por lo que se desconoce si el trastorno del meta-
bolismo frrico en estos pacientes reside en la clula intesti-
nal, si representa una alteracin metablica generalizada en
el manejo de este metal o si aparece como consecuencia de
una disfuncin en la utilizacin de hierro por el sistema reti-
culoendotelial. Aunque la acumulacin diaria de hierro es
cuantitativamente pequea, el trastorno est presente desde
el nacimiento y conduce, a lo largo de toda la vida, a un no-
table aumento en los depsitos del metal. En situaciones nor-
males, el hierro de depsito representa alrededor de 1 g del
metal, mientras que los pacientes con hemocromatosis idio-
ptica pueden llegar a almacenar hasta 20-40 g de hierro,
que se deposita en clulas de diferentes parnquimas. Aun-
que el mecanismo de la lesin de los tejidos por el depsito
de hierro no est totalmente esclarecido, es probable que se
relacione con la produccin de dao oxidativo en organelas
y membranas celulares y tambin con el estmulo de la fibro-
gnesis. En cualquier caso, no existen dudas acerca del pa-
pel etiopatognico del exceso de hierro en la evolucin de la
enfermedad, ya que slo la reduccin de aqul consigue im-
pedir la progresin del proceso.
Cuadro clnico. El comienzo de los sntomas puede ser va-
riable, pero en general ocurre entre la cuarta y la sexta dca-
das de la vida. Aunque la frecuencia del gen de la hemocro-
matosis es similar en ambos sexos, las prdidas menstruales,
los partos y quizs otros factores no bien conocidos parecen
tener un efecto protector en la mujer, de forma que la inci-
dencia de sntomas es significativamente superior en los va-
rones que en las mujeres (en proporcin 8:1). Clsicamente
se ha definido como hemocromatosis con la triple asocia-
cin de hepatomegalia, diabetes mellitus y pigmentacin cu-
tnea (diabetes bronceada).
El hgado es el rgano que se afecta antes y con mayor
constancia. Se produce un aumento progresivo de la con-
centracin heptica de hierro que conduce a la aparicin
primero de fibrosis y finalmente de cirrosis. Se ha estimado
que es necesaria una concentracin heptica de hierro supe-
rior a 400 mol/g (22,3 mg/g) de peso seco, para que se desa-
rrollen dichas lesiones. La hepatomegalia y el dolorimiento
en el hipocondrio derecho o el epigastrio son los datos clni-
cos ms frecuentes en el momento del diagnstico, sobre
todo en la fase cirrtica de la enfermedad. Las transaminasas
estn ligeramente elevadas en el 60% de los pacientes con ci-
rrosis y en menor porcentaje en los no cirrticos. No suele
haber ictericia y, cuando sta se halla presente, indica enfer-
medad avanzada, obstruccin biliar o hepatocarcinoma aso-
ciado. La tasa de albmina y el tiempo de protrombina slo
se alteran en el 25% de los pacientes cirrticos. Cuando la
enfermedad se hace sintomtica, el 69% presenta ya cirrosis,
el 21% fibrosis y slo el 10% no tiene cirrosis ni fibrosis. En
pacientes con hemocromatosis idioptica se ha demostrado
adems una mayor incidencia del fenotipo MZ de la
1
-AT
(20-60% de los casos), as como una mayor prevalencia de
anticuerpos contra los virus B y C de la hepatitis (especial-
mente en pacientes que han desarrollado cirrosis), por lo
que es posible que otros factores independientes de la sobre-
carga frrica tambin contribuyan a la afectacin heptica
en algunos casos. Finalmente, existe una alta incidencia de
carcinoma hepatocelular, con un riesgo relativo superior a
200 en los pacientes con hemocromatosis idioptica y cirro-
sis. El carcinoma hepatocelular es actualmente la causa ms
frecuente de muerte en pacientes con hemocromatosis, ya
que es responsable de un 30-45% de los fallecimientos.
Desde el punto de vista histolgico, el depsito de hierro
es inicialmente intrahepatocitario y de disposicin pericana-
licular, pero en fases avanzadas tambin aparecen extensos
agregados de hemosiderina en el epitelio biliar, las clulas
de Kupffer y el tejido conjuntivo. De forma caracterstica, en
la cirrosis de la hemosiderosis existen pocos signos de infla-
macin y necrosis, con hepatocitos de aspecto normal si se
excepta el exceso de hierro.
En el 80% de los casos existe intolerancia hidrocarbonada,
con diabetes franca en el 60% de los pacientes. Su origen es
multifactorial en relacin con la enfermedad heptica subya-
cente, la afectacin pancretica por depsito de hierro y fac-
tores hereditarios. El 25-50% de los varones presentan sig-
nos de hipogonadismo, que es hipogonadotrfico y guarda
relacin con el dao hipofisario secundario al depsito de
hierro.
La pigmentacin cutnea, en relacin con un exceso de
melanina, est ausente en las fases iniciales de la enferme-
dad, pero aparece posteriormente en el 70% de los pacien-
tes. Es ms intensa en las zonas expuestas al sol, as como en
tobillos, regin genital y cicatrices.
La acumulacin miocrdica de hierro ocasiona funda-
mentalmente alteraciones electrocardiogrficas y funciona-
les, las cuales pueden causar insuficiencia cardaca o arrit-
mias ventriculares o supraventriculares en el 15% de los
pacientes. Hasta en el 50% de los pacientes cirrticos es posi-
ble detectar alteraciones en el ECG (cambios difusos en la re-
polarizacin y/o bajo voltaje del QRS).
El 20-50% de los pacientes con enfermedad avanzada pre-
senta una artropata en relacin con condrocalcinosis, que
afecta sobre todo las articulaciones primera, segunda y terce-
ra metacarpofalngicas e interfalngicas proximales y poste-
riormente las grandes articulaciones, como hombro, mue-
ca, cadera y rodilla. La intensidad de la sintomatologa
articular se correlaciona con la magnitud de los depsitos de
cristales de pirofosfato clcico, pero se desconoce su rela-
cin con la acumulacin de hierro.
Diagnstico. Se basa en datos clnicos, la historia familiar
positiva y los datos de laboratorio indicativos de sobrecarga
de hierro, como una sideremia superior a 170 g/dL, una sa-
turacin de transferrina mayor de 60% y cifras de ferritina por
encima de los valores normales. La biopsia heptica es im-
prescindible para valorar el estadio de la enfermedad y para
la determinacin de la concentracin heptica de hierro.
sta es de 7-100 g/100 mg de peso seco en individuos sanos,
mientras que en pacientes con hemocromatosis idioptica
suele ser superior a 1.000 g/100 mg. La utilizacin del ndi-
ce heptico de hierro (mol de hierro/g de peso seco, divi-
dido por la edad del paciente) permite adems distinguir a
los individuos homocigotos para la enfermedad (ndice su-
perior a 2 en cualquier momento evolutivo). Mediante tcni-
cas de imagen (tomografa computarizada, resonancia mag-
ntica) tambin pueden demostrarse cambios de atenuacin
indicativos de sobrecarga frrica, pero en la actualidad la
biopsia heptica sigue siendo imprescindible. La saturacin
de transferrina y la cifra de ferritina mantienen su mximo
valor en la deteccin de la enfermedad. Finalmente, la deter-
minacin de HLA es til para la deteccin precoz de la enfer-
medad, en fases asintomticas, en familiares del probando.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento es eliminar el exce-
so de hierro acumulado en el organismo. Para ello, si no
existe contraindicacin, se realizan sangras de 500 mL (equi-
valente a 250 mg de hierro) 1 o 2 veces por semana. Dado
que en la mayora de los casos los depsitos de hierro alcan-
zan niveles de 20-40 g, las sangras semanales deben man-
tenerse durante 2 o 3 aos. La sideremia suele permanecer
elevada hasta que los depsitos de hierro se normalizan,
ENFERMEDADES METABLICAS DEL HGADO
351
mientras que las cifras de ferritina muestran un descenso pro-
gresivo. Las sangras se continan hasta la normalizacin
en las cifras de ferritina y/o de saturacin de transferrina o
hasta que la cifra de hemoglobina desciende por debajo de
11 g/dL. A partir de ese momento, se realizan sangras
de mantenimiento durante toda la vida, ya que, si se suspen-
den, el hierro vuelve a acumularse. Por lo general, debe lle-
varse a cabo una cada 3 meses, guindose por el mante-
nimiento de unas cifras de ferritina y de saturacin de
transferrina dentro de la normalidad.
Si las sangras estn contraindicadas, como en los casos
de miocardiopata, se utiliza deferoxamina intravenosa (1 g/
8 h, durante varios das consecutivos), con dosis subcut-
neas de mantenimiento 2 o 3 veces por semana. Su eficacia
en la eliminacin de hierro es sensiblemente inferior a la de
las sangras. Todava no se ha demostrado con claridad la efi-
cacia de los nuevos quelantes de hierro administrados por
va oral.
El desarrollo de hepatoma, la insuficiencia heptica y el
fallo cardaco son las causas ms frecuentes de muerte. Si se
instaura tratamiento en las fases precirrticas de la enferme-
dad, la supervivencia de los pacientes con hemocromatosis
idioptica es idntica a la de la poblacin general. Una vez
instaurada la cirrosis, el tratamiento con sangras permite
una supervivencia del 75% a los 5 aos del diagnstico y del
47% a los 10 aos.
Porfirias
Las enfermedades por trastorno del metabolismo de las
porfirinas, particularmente la porfiria cutnea tarda y la pro-
toporfiria eritropoytica, pueden afectar el hgado. Estas en-
fermedades se estudian en la seccin Metabolismo y nutri-
cin.
Bibliografa especial
POWELL LW, SUMMERS KM, HALLIDAY JN. Haemochromatosis. En: PRIETO
J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary diseases. Berln, Sprin-
ger-Verlag, 1992; 835-858.
RODS J, BENHAMOU JP, BIRCHER J, MCINTYRE N, RIZZETTO M (eds). Trata-
do de hepatologa clnica. Barcelona, Masson-Salvat, 1993.
ZOZAYA JM, PRIETO J. Alpha-antitrypsin deficiency. En: PRIETO J, RODS
J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary diseases. Berln, Springer-Ver-
lag, 1992; 859-867.
ZUCKER SD, GOLLAN JL. Wilsons disease. Pathophysiology and the-
rapy. En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA, eds. Hepatobiliary disea-
ses. Berln, Springer-Verlag, 1992; 801-834.
HEPATOLOGA
352
El hgado en las enfermedades sistmicas
J. Guardia y R. Esteban
El hgado resulta afectado en numerosos procesos sistmi-
cos y, aunque en muchos casos esta participacin tiene poca
relevancia clnica, en otros puede adquirir un protagonismo
evidente. En este capitulo se describe la afectacin heptica
en enfermedades multiorgnicas como colagenosis, amiloi-
dosis y sarcoidosis, en la enfermedad inflamatoria intestinal,
en las enfermedades tiroideas, en los trastornos metablicos
como la obesidad, la diabetes y la nutricin parenteral, en
las enfermedades hematolgicas, en los trasplantes de rga-
nos y, por ltimo, el problema de los granulomas hepticos.
En muchos casos la afectacin del hgado se debe al efecto
de la teraputica utilizada o a infecciones asociadas, pero en
otros existen lesiones hepticas caractersticas del proceso
de base.
Enfermedades multiorgnicas
Colagenosis
Lupus eritematoso sistmico
Los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) son
especialmente susceptibles al efecto hepatotxico de los sa-
licilatos, que se presenta en relacin con la dosis (ms de
20 mg/dL de salicilemia) pero regresan al suprimir el frma-
co. La esteatosis por glucocorticoides es tambin comn. El
10% de los pacientes presentan una elevacin de las transa-
minasas inexplicable por otras causas. En la biopsia heptica
se han detectado granulomas, esteatosis, hepatitis crnica
activa y, raras veces, cirrosis biliar primaria precediendo al
LES. Tambin se ha descrito un cuadro de hemoperitoneo
por hemorragia heptica secundaria a vasculitis lpica.
Esclerodermia
El sndrome CREST (calcinosis, fenmeno de Raynaud, al-
teraciones de la motilidad esofgica, esclerodactilia y telan-
giectasias) se asocia con frecuencia a cirrosis biliar primaria.
Esta asociacin, aunque rara, es la ms comn entre las en-
fermedades del colgeno y las hepatopatas y es fcilmente
diagnosticable por la positividad de los anticuerpos antimito-
condria.
Vasculitis
En la periarteritis nudosa el hgado muestra lesiones arter-
ticas en el 50% de los casos. Aunque casi siempre asintomti-
ca, puede ocasionar infartos hepticos, hemorragia, colecisti-
tis aguda isqumica e hiperplasia nodular regenerativa. El
HBsAg del virus de la hepatitis B (VHB) resulta positivo en el
15-40% de los casos, en general con replicacin vrica activa
(HBeAg y DNA del VHB positivos) y lesiones de hepatitis cr-
nica activa; se ha comprobado la presencia de complejos
antgeno/anticuerpo en la pared arterial. La respuesta al tra-
tamiento combinado de agentes antivricos (interfern o vi-
darabina) y glucocorticoides parece ser buena.
En la polimialgia artertica o polimialgia reumtica, alrede-
dor de la mitad de los pacientes presentan elevacin de la
fosfatasa alcalina. La biopsia heptica puede mostrar granu-
lomas.
Artritis reumatoide
La hepatitis reactiva inespecfica, con elevacin moderada
de fosfatasa alcalina, es relativamente comn.
La hiperplasia nodular regenerativa, que cursa con hiper-
tensin portal y en consecuencia posible hemorragia por va-
rices esofgicas, se observa sobre todo en pacientes con sn-
drome de Felty (forma esplenomeglica y neutropnica de la
artritis reumatoide).
Sndrome de Sjgren
El sndrome seco se detecta en la mayora de los pacientes
afectos de cirrosis biliar primaria. Tambin un tercio de los
pacientes con hepatitis crnica y cirrosis pueden presentar
este sndrome, a menudo subclnico. Recientemente se lo ha
relacionado con la infeccin por el virus de la hepatitis C
(VHC).
Crioglobulinemia mixta esencial
Este sndrome se asocia a menudo a infeccin por VHC,
demostrada por la presencia de anticuerpos (anti-VHC) o,
con mayor frecuencia, por la deteccin de RNA vrico en el
crioprecipitado, aun en ausencia de anti-VHC. En algunos ca-
sos se obtiene buena respuesta al tratamiento antivrico con
interfern.
Sndrome antifosfolpido primario
La presencia del denominado anticoagulante lpico y de
anticuerpos anticardiolipina, (ms comnmente de forma
primaria que asociado al LES) se acompaa, entre otros fe-
nmenos, de trombosis venosas. stas pueden afectar las ve-
nas cava y/o suprahepticas y la vena porta, produciendo el
sndrome de Budd-Chiari en el primer caso y el de hiperten-
sin portal en el segundo. Debe investigarse esta posibilidad
ante cualquier paciente que presente un sndrome de oclu-
sin venosa heptica.
Amiloidosis
La mayora de los pacientes con amiloidosis, tanto prima-
ria o inmunolgica (por depsito de fragmentos de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas o AL) como secundaria (por de-
psito protena srica de sntesis heptica o SAA) presentan
depsitos hepticos. stos se localizan en el espacio de Disse
y en los vasos portales y sinuosides. Clnicamente, un tercio
de los pacientes presentan hepatomegalia y elevaciones de
fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa, con esca-
sa repercusin clnica. Hay formas excepcionales que cursan
con hgado tumoral. El diagnstico se establece por biopsia
rectal, de grasa subcutnea o heptica y por la inmunoelec-
troforesis de plasma y/o orina cuando se trata de una amiloi-
dosis primaria. Los signos de insuficiencia heptica, como la
ascitis y la hepatomegalia, suelen deberse a la insuficiencia
cardaca.
Sarcoidosis
La mayora de los pacientes presentan una hepatitis granu-
lomatosa de localizacin portal y periportal preferente, sin
manifestaciones clnicas propias y con poca repercusin bio-
lgica. Se han descrito cuadros excepcionales de hiperten-
sin portal presinusoidal y de colestasis crnica, estos lti-
mos en varones de raza negra. Tambin se han publicado
casos de oclusin trombtica portal, esplnica o de venas su-
prahepticas (sndrome de Budd-Chiari) debidos a compre-
sin venosa por parte de los granulomas.
Enfermedad inflamatoria del intestino
El 30-80% de los pacientes con colitis ulcerosa o enferme-
dad de Crohn del colon presentan alteraciones en las prue-
bas de laboratorio que indican afectacin heptica. En oca-
siones, la biopsia heptica es normal, pero en otras muestra
una esteatosis secundaria a trastornos nutritivos y/o a la tera-
pia o bien signos de pericolangitis que acompaan a una co-
langitis esclerosante. Esta ltima se asocia a menudo a una
colitis ulcerosa y puede complicarse con un carcinoma de
conductos biliares, que se ha descrito asimismo en pacientes
sin colangitis esclerosante. En la enfermedad de Crohn y,
con menor frecuencia, en la colitis ulcerosa se pueden
encontrar granulomas. Tambin es posible comprobar ami-
loidosis y hepatitis txicas secundarias a los frmacos utili-
zados.
La esteatosis es el hallazgo ms comn y se debe a la mal-
nutricin, a la malabsorcin y a la proteinorrea. La hepatitis
crnica activa y la cirrosis son ms frecuentes que en la po-
blacin general y probablemente su mecanismo patognico
es inmunolgico, aunque debe descartarse un posible ori-
gen vrico a causa de las transfusiones. En pacientes afec-
tos de enfermedad de Crohn se han descrito abscesos he-
pticos, en general mltiples, debidos a menudo a estrepto-
cocos.
Enfermedad del tiroides
El hipertiroidismo puede cursar con hipertransaminasemia
y elevacin de la fosfatasa alcalina. En casos de tirotoxicosis
y/o de cardiopata tirotxica puede observarse ictericia. La
miopata asociada al hipotiroidismo produce elevacin de
las transaminasas.
Trastornos metablicos
Obesidad
La esteatosis heptica es comn, especialmente en muje-
res obesas. Se debe a un aumento de la sntesis de triglicri-
dos en el hgado, a la resistencia de la insulina, que provoca
movilizacin de cidos grasos, y al aumento de los hidratos
de carbono en la dieta en relacin con las protenas, que fa-
vorece la acumulacin de triglicridos. En la biopsia hepti-
ca puede comprobarse, adems de esteatosis, necrosis celu-
lar, inflamacin, cuerpos acidfilos de Mallory, fibrosis e
incluso cirrosis. Estas lesiones son anlogas a las provocadas
por el alcohol, pero se observan asimismo en obesos no al-
cohlicos. Clnicamente cursa con hepatomegalia y eleva-
cin de enzimas hepticas. En los pacientes afectos de obesi-
dad mrbida sometidos a intervenciones hoy en desuso
(como derivaciones yeyunoileales), se describi una hepato-
pata grave con muerte por insuficiencia heptica.
Diabetes
Numerosos diabticos, especialmente los obesos, presen-
tan elevaciones de enzimas hepticas, sobre todo de fosfata-
sa alcalina, no debidas a otra causa. La lesin heptica suele
consistir en una esteatosis simple, con extensa glucogeniza-
cin de los ncleos de los hepatocitos, pero tambin puede
encontrarse una imagen similar a la de la hepatopata alco-
hlica y a la de la obesidad. La cirrosis heptica es mucho
ms comn entre los diabticos, sin que se conozca muy
bien el motivo.
Nutricin parenteral
La nutricin parenteral mantenida ms de 2 semanas pro-
duce una elevacin de las transaminasas y las fosfatasas y,
en algunos casos, ictericia. La biopsia heptica revela estea-
tosis y colestasis periportal. Estas alteraciones son especial-
mente frecuentes cuando se administran soluciones con un
elevado contenido en glucosa, que supera la capacidad oxi-
dativa heptica, o con las que contienen un exceso de lpi-
dos. Tambin aumenta la frecuencia de litiasis biliar.
Enfermedades hematolgicas
En las anemias hemolticas crnicas, el hgado se afecta a
menudo como consecuencia de la hemosiderosis secunda-
ria y de la posible hepatitis vrica postransfusional. Tambin
es frecuente la litiasis biliar por clculos de bilirrubinato cl-
cico.
En la talasemia mayor, la hemosiderosis constituye un gra-
ve problema. En la drepanocitosis se producen crisis veno-
clusivas que cursan con dolor, fiebre, ictericia y elevacin de
las transaminasas y de la fosfatasa alcalina y que suelen ce-
der en pocos das o semanas. En los dficit de glucosa-6-fos-
fato-deshidrogenasa, la hepatitis vrica puede desencadenar
una crisis hemoltica. En la hemoglobinuria paroxstica noc-
turna las frecuentes trombosis venosas pueden afectar las ve-
nas suprahepticas.
EL HGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTMICAS
353
Los pacientes hemoflicos se infectan a menudo por los vi-
rus B, C y D de la hepatitis como consecuencia de la terapu-
tica sustitutiva y padecen las secuelas de hepatitis crnica y
cirrosis. Con los modernos preparados pasteurizados o los
obtenidos por tcnicas de recombinacin gentica, este pro-
blema ha desaparecido.
En los pacientes afectos de sndrome mieloproliferativo
crnico puede producirse un sndrome de hipertensin por-
tal por los focos de metaplasia hematopoytica hepticos,
que alteran la circulacin sinusoidal. La trombosis de las
venas suprahepticas es otra complicacin de estos sndro-
mes, en ocasiones an latentes. El hgado puede estar infiltra-
do en los linfomas tanto de Hodgkin como no hodgkinianos.
Las manifestaciones clnicas son a menudo escasas, y la par-
ticipacin heptica se descubre en las biopsias practicadas
para valorar la extensin de la enfermedad. En casos avanza-
dos puede haber ictericia y signos de insuficiencia heptica.
En raras ocasiones la enfermedad de Hodgkin se pone de
manifiesto por una colestasis febril, no debida a infiltracin
tumoral ni a afectacin de la va biliar por adenopatas. Este
sndrome suele remitir con la quimioterapia.
Trasplante de rganos
Las hepatitis crnicas vricas B y C constituyen un proble-
ma comn. Los individuos que reciben un trasplante renal
las padecen con frecuencia y, a pesar de su lenta evolucin
son causa importante de morbilidad y mortalidad. En los pa-
cientes sometidos a trasplante de hgado, la reinfeccin del
injerto por infeccin previa por virus B o C constituye asimis-
mo un problema importante. Adems de la hepatitis vrica
de tipo C y, ms raras veces, B, que suelen ser consecuen-
cia de las transfusiones, los pacientes con trasplantes de r-
ganos presentan afectacin heptica de otras causas. Otros
agentes vricos (citomegalovirus y herpes) pueden tambin
provocar disfuncin heptica. En los trasplantados hepticos,
las diversas formas de rechazo causan ictericia, elevaciones
enzimticas e insuficiencia heptica. El tratamiento inmuno-
depresor, en especial la azatioprina, es causa de lesiones en
los vasos hepticos, con fibrosis subendotelial en las venas
centrales y perisinusoidal que se asocia a hipertensin portal.
En los trasplantados de mdula sea, la enfermedad del
injerto contra el husped produce lesiones vasculares y en
los conductos biliares.
Otras enfermedades
En la paniculitis de Weber-Christian puede hallarse estea-
tosis heptica con presencia de hialina de Mallory, debido a
trastornos en la sntesis lipdica. La enfermedad de Whipple
puede cursar con granulomas que contienen inclusiones ba-
cilares, similares a los hallados en el intestino, los ganglios u
otros rganos. La enfermedad celaca puede ser causa de es-
teatosis masiva secundaria a malnutricin. Este ltimo tras-
torno puede estar asociado a una hepatitis autoinmune.
Granulomas hepticos
Patogenia. Un granuloma est constituido por un agregado
focal de macrfagos, de linfocitos y clulas plasmticas. El
granuloma es una respuesta inmune frente a antgenos de
muy diversa naturaleza, originada en el sistema mononu-
clear fagoctico sanguneo (monocitos) y tisular (clulas de
Kupffer). Los macrfagos estimulados por la presencia de an-
tgenos de diversa naturaleza, inician su actividad fagoctica
que los transforma en clulas epitelioides; la fusin de varias
de stas originan las clulas gigantes multinucleadas, comu-
nes a numerosos granulomas. La respuesta de la inmunidad
celular y, en menor grado, de la humoral contribuyen a esta-
blecer la lesin. Desempean un papel bsico las interleuci-
nas 1 a 6, el factor estimulante de colonias granulocticas y
monocticas (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de
macrfagos (M-CSF), el factor estimulante de colonias granu-
locticas (G-CSF)y los factores de necrosis tumoral (TNF) alfa
y beta.
Anatoma patolgica. El granuloma es una lesin nodular
bien delimitada, formada por un agregado compacto de his-
tiocitos activados (clulas epitelioides), linfocitos y clulas
plasmticas; los histiocitos pueden fusionarse formando clu-
las gigantes multinucleadas. A menudo existe necrosis cen-
tral y los linfocitos se disponen en la periferia de la lesin. En
sentido ms amplio, se consideran tambin granulomas los
agregados histiolinfocitarios de carcter menos compacto,
que estrictamente no lo son. En el 5% de las biopsias hepti-
cas se encuentran granulomas. stos se localizan en el lobuli-
llo o en el espacio porta y alcanzan un tamao que vara en-
tre 50 y 300 m; teniendo en cuenta que un cilindro heptico
de los obtenidos por puncin tiene unos 2 cm de longitud y
1 mm (100 m) de anchura y que los cortes que se obtienen
para microscopia convencional presentan unas 4 m de gro-
sor, los granulomas pueden pasar inadvertidos si no se exa-
minan numerosos cortes. La visin del agente causal en la le-
sin es infrecuente, pero establece su carcter etiolgico sin
lugar a dudas. As ocurre con los huevos de esquistosoma,
con algunos hongos como Candida o Aspergillus, con las mi-
cobacterias como M. tuberculosis, atpicas o el bacilo de
Hansen o con cuerpos extraos como talco, slice, berilio,
sulfato de cobre o silicona. Otras veces algunas caractersti-
cas anatomopatolgicas sugieren su etiologa, por ejemplo la
necrosis caseosa en la tuberculosis o el anillo de fibrina en
la fiebre Q, pero estos dos datos no son absolutamente espe-
cficos. La presencia de clulas de Sternberg establece el
diagnstico de enfermedad de Hodgkin, y la de clulas espu-
mosas constituye un hallazgo muy particular de la lepra. Sin
embargo, en la mayora de las ocasiones su etiologa no pue-
de asegurarse basndose slo en los hallazgos anatomopa-
tolgicos. Las modernas tcnicas de biologa molecular, es-
pecialmente la hibridacin in situ mediante sondas de ge-
nomas vricos, han permitido demostrar la presencia de virus
citomeglico (CMV), virus de Epstein-Barr, virus del herpes
y otros. Asimismo, la inmunohistoqumica puede detectar
la presencia de antgenos bacterianos o vricos. La lesin
puede curar al resolverse la enfermedad causal, dejando en
algunos casos como secuela una cicatriz hialinofibrosa que
puede calcificarse, como ocurre en la tuberculosis o la histo-
plasmosis.
Etiologa. En la tabla 2.109 se resumen las causas capaces
de producir granulomas hepticos. Las dos causas ms co-
munes son la tuberculosis y la sarcoidosis. El SIDA y el gran
nmero de pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, neo-
plsicos tratados con citostticos) han incrementado la fre-
cuencia de causas hasta hace unos aos excepcionales (mi-
cobacterias atpicas, sfilis, CMV). Tambin ha disminuido la
proporcin de casos no filiados a medida que los procedi-
mientos de laboratorio para la identificacin de infecciones,
vricas o de otro tipo, han mejorado considerablemente su
especificidad y sensibilidad. La denominada hepatitis granu-
lomatosa idioptica, que suele cursar con fiebre ms o me-
nos prolongada, en general de buen pronstico, se diagnosti-
ca cada vez con menor frecuencia.
Cuadro clnico y diagnstico. Las manifestaciones clnicas
de los granulomas hepticos son por lo general nulas, corres-
pondiendo la mayora de las veces a las de la enfermedad
causal. La repercusin heptica es clnicamente muy pobre,
y slo excepcionalmente ocasionan ictericia o dolorimiento
en el hipocondrio derecho. El diagnstico de los granulomas
hepticos se puede plantear cuando se indica la biopsia he-
ptica por la sospecha de una de las enfermedades causales.
Tal es el caso de la sarcoidosis, cuando no existe otro rgano
ms fcilmente accesible, de la tuberculosis miliar y de los
HEPATOLOGA
354
linfomas con finalidad de valorar su extensin o en pacien-
tes afectos de SIDA que presentan cuadros febriles no diag-
nosticados. Otras veces el hallazgo de granulomas es inci-
dental. En casos excepcionales se trata de enfermos con
clnica heptica evidente (ictericia, elevacin de transamina-
sas, hipertensin portal) en los que la causa puede, o no, es-
tar previamente establecida. Es el caso de un paciente con
fiebre tifoidea, brucelosis, fiebre Q o tuberculosis que presen-
ta estas manifestaciones clnicas, adems del cuadro febril
propio del proceso, o de la esquistosomiasis o, raras veces,
de la sarcoidosis, la sfilis o la infeccin por CMV. La disponi-
bilidad de mtodos diagnsticos de laboratorio cada vez
ms precisos hace que estas indicaciones de la biopsia hep-
tica sean frecuentes. En la mayora de los casos existen alte-
raciones analticas y de la exploracin que revelan afecta-
cin heptica; as, son comunes las elevaciones de las
fosfatasas alcalinas, de la gammaglutamiltranspeptidasa en
general moderadas y, en menor grado, de las transaminasas.
La bilirrubina puede aumentar ligeramente (menos de
2 mg/dL). Suele apreciarse una hepatomegalia moderada; el
bazo es palpable dependiendo de la enfermedad causal. La
historia clnica y la exploracin fsica elemental suelen ser
suficientes para establecer el diagnstico. En caso contrario,
el clnico debe repasar las causas que pueden producir esta
lesin y, a travs del cuadro clnico, del laboratorio y de la
ayuda del anatomopatlogo, intentar llegar al diagnstico
definitivo. El tratamiento es el de la enfermedad causal.
Bibliografa especial
BRUGUERA M. The liver in pregnancy and in systemic diseases. En:
PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary diseases. Berln,
Springer 1992; 665-696.
GUARDIA J. Granulomas hepticos Diagnstico morfolgico o proble-
ma clnico? En: RODS J, ARROYO V, PIQUE JM (eds). Controversias
en gastroenterologa. Barcelona, Ediciones Doyma, 1992.
KNODELL RG, ISERI OA. Liver in systemic disease. En: KAPLOWITZ N (ed).
Liver and biliary diseases. Baltimore, Williams and Wilkins, 1992;
391-405.
VILASECA J, GUARDIA J, CUXART A. Hpatite granulomateuse: tude etio-
logique de 107 cas. Nouv Press Med 1978; 7: 323-325.
EL HGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTMICAS
355
TABLA 2.109. Causas de granulomas hepticos
Infecciones
Bacterias
Tuberculosis
Micobacterias atpicas
Lepra
Brucelosis
Estafilococemia
Bacteriemias por gramnegativos
Listeriosis
Granuloma inguinal
Tularemia
Actinomicosis
Nocardiosis
Rickettsias
Fiebre Q
Fiebre botonosa mediterrnea
Fiebre de las Montaas Rocosas
Espiroquetas
Sfilis
Hongos
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Blastomicosis
Aspergilosis
Criptococosis
Candidiasis
Tricosporiasis
Parsitos
Ascaridiasis
Anquilostomiasis
Amebiasis
Esquistosomiasis
Estrongiloidiasis
Giardiasis
Toxocariasis
Toxoplasmosis
Leihsmaniasis
Capilariasis
Virus
Citomegalovirus
Mononucleosis infecciosa
Linfogranuloma venreo
Gripe B
Enfermedades sistmicas
Sarcoidosis
Colagenosis (lupus, polimialgia, arteritis temporal,
granulomatosis de Wegener)
Enfermedades digestivas
Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa)
Enfermedad celaca
Enfermedad de Whipple
Gastroenteritis eosinfila
Derivacin yeyunoileal
Enfermedades hepatobiliares
Cirrosis biliar primaria
Colangitis
Hepatocarcinoma
Frmacos
Anovulatorios
Alopurinol
Carbamazepina
Clofibrato
Diazepam
Diltiazem
Fenilbutazona
Halotano
Hidantona
Hidralazina
TABLA 2.109. Causas de granulomas hepticos (continuacin)
Isoniazida
Penicilina
Procainamida
Procarbazina
Pronestil
Quinidina
Sulfamidas y derivados
Material extrao
Silicona
Talco
Sulfato de cobre
Slice
Berilio
Tumores
Linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano
Adenocarcinoma
Hepatocarcinoma
Otras causas
Hipogammaglobulinemia
Granulomatosis infantil
Eritema nudoso
Hemodilisis
Idioptica
(contina)
En el curso de las infecciones se detectan, con frecuencia
variable, anomalas clnicas y especialmente de laboratorio
que traducen afectacin heptica. El mecanismo causal pue-
de ser la invasin directa del hgado con formacin de abs-
cesos o granulomas, el efecto de la endotoxina bacteriana
y/o la hipotensin y el shock (hepatitis isqumica), que
acompaan a las infecciones graves especialmente por gram-
negativos.
Infecciones bacterianas
Absceso heptico
Etiologa. Los grmenes ms frecuentes son Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus faeca-
lis y S. milleri, y anaerobios como Bacteroides y Clostridium,
que se encuentran en ms de la mitad de casos. En pacien-
tes que han recibido quimioterapia se hallan sobre todo esta-
filococos resistentes. Los abscesos hepticos nicos o mlti-
ples, suelen estar causados por afecciones biliares (colangitis
o colecistitis), circunstancia en la que suelen ser mltiples,
por infeccin de rganos abdominales (apndice, divertcu-
los clicos, cncer de colon infectado, lceras perforadas, en-
fermedad inflamatoria intestinal, hemorroides infectadas) e
invasin heptica por va portal, por bacteriemias o por trau-
matismos o heridas con infeccin de hematomas. A veces no
existe una causa clara. La diabetes es un factor favorecedor.
Anatoma patolgica. El absceso es una coleccin focal de
microrganismos y pus (maloliente si contiene anaerobios),
rodeado de una cpsula fibrosa. Se localiza ms a menudo
en el lbulo derecho y puede acompaarse de pileflebitis
purulenta o colangitis, segn su mecanismo patognico.
Cuadro clnico. La forma clsica cursa con fiebre alta pre-
cedida de escalofros, dolorimiento en el hipocondrio dere-
cho y mal estado general. Los casos de abscesos mltiples
suelen cursar de manera aguda. Son comunes las formas insi-
diosas, en especial en ancianos, que producen afectacin
del estado general, febrcula y escaso dolor o ausencia de
ste. En los casos de localizacin infradiafragmtica puede
haber tos, dolor en el hombro y derrame pleural derecho.
Diagnstico. Suele existir leucocitosis neutroflica, VSG ace-
lerada y un ligero aumento de la bilirrubina y las fosfatasas.
El hemocultivo es positivo en la mitad de los pacientes. La ra-
diografa simple puede revelar signos indirectos (elevacin
del hemidiafragma, reaccin pleural), pero es sin duda la
ecografa la exploracin bsica. La puncin dirigida, adems
de confirmar el diagnstico, permite cultivar el material obte-
nido (medios aerobio y anaerobio) y drenar el absceso; la to-
mografa computarizada (TC) es igualmente til. El absceso
heptico pigeno debe diferenciarse del amebiano y del
quiste hidatdico infectado (vase ms adelante).
Tratamiento. El drenaje mediante catter percutneo intro-
ducido por ecografa o TC y los antibiticos escogidos tras
cultivo y antibiograma son el tratamiento de eleccin. La
combinacin amoxicilina-cido clavulnico cubre la mayo-
ra de los grmenes. Si existe obstruccin biliar, puede indi-
carse una colangiografa retrgrada con papilotoma y ex-
traccin de clculos. La ciruga est indicada en caso de que
el drenaje no sea tcnicamente posible o cuando exista en-
fermedad biliar o abdominal que deba tratarse quirrgica-
mente.
Manifestaciones hepticas en infecciones bacterianas
Cocos grampositivos
En las infecciones por S. pneumoniae se observan a menu-
do elevaciones de las transaminasas y fosfatasas y, hasta en
el 20% de los casos, de la bilirrubina. En la exploracin pue-
de detectarse hepatomegalia. En alcohlicos la repercusin
heptica es ms grave. El diagnstico diferencial se plantea
con una hepatopata previa no diagnosticada; la normaliza-
cin de los datos de laboratorio al resolverse la infeccin
aclara la duda. En los pacientes con dficit de glucosa-6-fos-
fato-deshidrogenasa puede desencadenarse una hemlisis.
En infecciones por otras especies de Streptococcus se han
descrito algunos casos de microabscesos; mucho ms rara es
la hepatitis sptica estreptoccica, que cursa con un cuadro
febril prolongado, lesiones de infiltracin perivascular y ne-
crosis heptica. Las alteraciones analticas y la formacin de
microabscesos son ms comunes en las infecciones por
Staphylococcus.
Cocos gramnegativos
Este grupo de grmenes, causantes frecuentes de shock
sptico, provoca simultneamente alteraciones hepticas de
origen isqumico (vase Enfermedades vasculares del hga-
do). Otras causas de lesin heptica son las endotoxinas y la
invasin directa por parte de los microrganismos. As, se han
descrito, colangitis por E. coli, en ausencia de lesin biliar.
En infecciones urinarias y, sobre todo, en la pielonefritis xan-
togranulomatosa por E. coli se puede observar una hepatitis
reactiva.
En mujeres que sufren (a veces aos antes, otras de mane-
ra subclnica) un proceso de pelviperitonitis por Neisseria go-
norrhoeae, se puede observar un cuadro clnico caracteriza-
do por la aparicin de dolor en el hipocondrio derecho (que
puede recordar el producido por la colelitiasis) acompaado
de fiebre, hepatomegalia y la auscultacin de un roce sobre
la superficie heptica. Este sndrome (perihepatitis de Fitzh-
Hugh-Curtis), se diagnostica al hallar el gonococo en el exu-
dado vaginal o por la presencia en la laparotoma (si errnea-
mente se interviene a la paciente) o en la laparoscopia de
adherencias (en cuerda de violn), pus y fibrina en la cp-
sula heptica. Casos similares se han observado en el varn y
tambin debidos a Chlamydia. En las septicemias y endocar-
ditis gonoccicas se han detectado elevaciones de las enzi-
mas hepticas y de la bilirrubina, debido a la existencia de
infiltrados inflamatorios y reas de necrosis focal.
Salmonelas y shigelas
Existen portadores sanos de Salmonella typhi en la vescu-
la biliar que difunden la enfermedad en zonas endmicas.
Tanto en la fiebre tifoidea como en la fiebre paratifoidea,
suelen encontrarse alteraciones biolgicas (transaminasas
elevadas). Una cuarta parte de los pacientes pueden presen-
tar hepatomegalia, y una proporcin muy inferior ictericia;
en casos excepcionales la participacin heptica adquiere
relevancia clnica. Histolgicamente se trata de una hepatitis
reactiva, con agregados de clulas de Kupffer, sin llegar a
constituir granulomas. En la shigelosis se han descrito lesio-
nes similares y algunos casos de hepatopata clnica con in-
tensa colestasis.
Brucelas
Numerosos pacientes afectos de brucelosis presentan alte-
raciones de las pruebas hepticas, y algunos, ictericia; la he-
patomegalia es comn. En la biopsia heptica se comprueba
la existencia de hepatitis granulomatosa, ms acentuada y
356
Enfermedades infecciosas que afectan el hgado
J. Guardia y R. Esteban
con necrosis central en las infecciones por B. abortus; es tam-
bin frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis por B.
melitensis. Raras veces se han descrito abscesos.
Actinomicosis y nocardiosis
Las infecciones por Actinomyces israelii originadas en el
apndice o en la regin cecal pueden alcanzar el hgado por
va portal, por contigidad o, raras veces, por va arterial. Cl-
nicamente producen hepatomegalia, fiebre y alteracin de
las pruebas hepticas (que pueden ser normales), la mayora
de las veces sin ictericia, y un cuadro general grave. La hepa-
tomegalia puede ser irregular, demostrndose por ecografa,
TC o laparoscopia masas nicas o, excepcionalmente, mlti-
ples que pueden confundirse con metstasis. El diagnstico
se establece por cultivo de la puncin heptica, de las even-
tuales fstulas, del derrame pleural o del material obtenido
en la laparotoma. La penicilina por va intravenosa durante
6 semanas constituye el tratamiento de eleccin. En la nocar-
diosis el hgado slo se afecta en las formas diseminadas que
se observan en inmunodeprimidos.
Micobacterias
Entre ellas, Mycobacterium tuberculosis es el que afecta al
hombre y el hgado con mayor frecuencia. Debe diferenciar-
se la hepatotoxicidad por tuberculostticos de las lesiones
hepatas propias. La hepatitis granulomatosa acompaa a la
tuberculosis miliar en el 90% de los casos y, con menor fre-
cuencia, a otras formas de tuberculosis. El tuberculoma,
masa heptica formada por un conglomerado de granulo-
mas, es raro y puede confundirse con tumor heptico nico
o mltiple; las calcificaciones en el examen radiolgico apo-
yan el diagnstico, pero pueden observarse tambin en he-
patocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que la con-
firmacin histolgica es imprescindible.
La colangitis tuberculosa, debida a la rotura de un tubercu-
loma en el rbol biliar, es un cuadro clnico muy poco fre-
cuente, que puede confundirse fcilmente con una cole-
docolitiasis. La laparotoma puede tener consecuencias mor-
tales, y el diagnstico, extremadamente difcil, debe basarse
en la historia clnica (tuberculosis pulmonar coexistente)
y en la biopsia (granulomas caseificantes). La tincin de
Zielh-Neelsen es positiva slo en el 20% de los casos, y el cul-
tivo de un fragmento de la biopsia lo es en muy contadas oca-
siones, excepto en pacientes con SIDA. Tambin se han des-
crito casos de colecistitis tuberculosa y hemobilia y de
pileflebitis. Otras micobacterias (atpicas, lepra) son causa de
granulomas hepticos. La frecuencia de micobacterias atpi-
cas que afectan el hgado es elevada en pacientes con SIDA.
Espiroquetas
Sfilis. El hgado participa en todas las formas de sfilis;
dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la varie-
dad de expresiones clnicas, debe considerarse en el diag-
nstico diferencial de enfermedad heptica de causa poco
clara. Hay que tener en cuenta tambin la asociacin sfilis-
hepatitis B y SIDA en la poblacin de homosexuales y droga-
dictos. La sfilis congnita ocasiona fibrosis heptica, con
presencia masiva de espiroquetas, que suele producir muerte
fetal y del recin nacido. En la sfilis secundaria, coincidien-
do con la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevaciones
de las transaminasas y, sobre todo, de la fosfatasa alcalina.
La biopsia heptica muestra necrosis focal y, a veces, coles-
tasis con proliferacin de conductillos biliares y granulomas.
En la sfilis terciaria se encuentran gomas especialmente en
el lbulo derecho, en general subclnicos, aunque se han
descrito sndrome de Budd-Chiari por compresin de las ve-
nas suprahepticas, ictericia y ascitis y cuadros generales
con dolor abdominal y fiebre.
Leptospiras. De los ms de cien serogrupos de Leptospira
interrogans, son L. icterohaemorrhagiae y L. canicola las que
afectan clnicamente al hombre. El contagio ms habitual es
a travs de la orina de rata (arrozales, cloacas). El cuadro fe-
bril, milgico y de cefalea se acompaa de ictericia en un
tercio de los casos (enfermedad de Weil), a veces con dolor
abdominal. La ictericia puede ser muy acentuada (hasta
40 mg/dL de bilirrubina), pero suele cursar con fosfatasas y
transaminasas apenas elevadas. La biopsia heptica muestra
colestasis, signos de regeneracin (mitosis) y, a veces estea-
tosis. El diagnstico se establece raras veces por el aislamien-
to del germen en sangre (primera semana) y LCR (segunda
semana) u orina (tercera semana) y, ms comnmente, por
la deteccin de anticuerpos sricos.
Borreliosis. Se han descrito igualmente elevaciones enzi-
mticas y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recu-
rrentes por B. recurrentis y en la enfermedad de Lyme debida
a B. burgdorferi.
Rickettsias y micoplasmas
En el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas hepticas
y en menos del 5% de los casos puede haber ictericia; se han
descrito casos excepcionales de colangitis y hepatitis letal.
La lesin heptica es un granuloma caracterstico, con un
anillo de fibrina que rodea una vacuola lipdica central. En
la fiebre botonosa mediterrnea y en la de las Montaas Ro-
cosas se elevan moderadamente las enzimas hepticas.
Durante la neumona por Mycoplasma pneumoniae se de-
tectan alteraciones de las transaminasas y fosfatasas, sin otras
consecuencias, que regresan en pocas semanas.
Otras infecciones
En la neumona por Legionella la mitad de los pacientes
presentan elevaciones enzimticas secundarias a hepatitis fo-
cal, sin mayor trascendencia.
En pacientes afectos de gangrena gaseosa (por Clostridium
welchii y C. perfringens) es comn la ictericia hemoltica,
pero, adems, el hgado puede afectarse con zonas necrti-
cas y abscesos que producen imgenes areas en la radiogra-
fa directa de abdomen.
En la listeriosis neonatal el hgado presenta mltiples gra-
nulomas y se han descrito casos de absceso heptico. En las
formas graves de tularemia se elevan las transaminasas y se
producen focos de necrosis heptica y/o granulomas. En las
raras formas diseminadas de meloidosis (Pseudomonas pseu-
domallei) existen focos de necrosis heptica.
Infecciones por hongos
Las micosis se observan especialmente en inmunodepri-
midos y presentan una distribucin geogrfica peculiar. El
hgado puede afectarse de manera subclnica y con lesio-
nes inespecficas o, en ocasiones, produciendo abscesos
con mayor repercusin clnica. En la tabla 2.110 se recogen
las lesiones hepticas ms comunes en cada una de las mi-
cosis.
Infecciones vricas
Adems de los virus de las hepatitis, otros agentes vricos
pueden producir lesin heptica, en general de carcter
inespecfico (necrosis focal infiltrativa linfocitaria) y con m-
nima repercusin biolgica. Excepciones a esta regla son el
virus de Epstein-Barr y el de la fiebre amarilla, cuya lesin he-
ptica tiene relevancia clnica, el citomegalovirus y el virus
del herpes tipo I.
Mononucleosis infecciosa
Esta afeccin, causada por el virus herptico humano IV
de Epstein-Barr, se observa una infiltracin sinuosidal paren-
quimatosa y portal por linfocitos atpicos, proliferacin de
clulas de Kupffer y focos aislados de necrosis hepatocitaria.
Esta lesin siempre regresa y clnicamente suele cursar con
elevacin de transaminasas (10-20 veces el valor normal) y,
en el 30-40% de los casos, con ictericia.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HGADO
357
Citomegalovirus
En adultos sanos produce un cuadro similar al de la mo-
nonucleosis infecciosa. Tambin se han descrito casos de
hepatitis granulomatosa, con cuadro febril prolongado y
hallazgos histolgicos inespecficos. En pacientes inmunode-
primidos (trasplante heptico, renal o de mdula sea, leu-
cmicos) puede desarrollarse una hepatitis grave. La lesin
caracterstica consiste en la presencia de inclusiones intranu-
cleares en los hepatocitos, en las clulas de los conductos bi-
liares o en las clulas endoteliales. La deteccin especfica
del virus puede realizarse por cultivo, estudio inmunohisto-
qumico o hibridizacin molecular.
Virus herpes simple I y II
En individuos inmunodeprimidos estos virus causan infec-
ciones diseminadas con participacin heptica. Histolgica-
mente se observan focos de necrosis y hepatocitos con inclu-
siones intranucleares de tipo vrico. El diagnstico puede
confirmarse mediante inmunohistoqumica o hibridizacin
molecular. Se han descrito casos similares a la hepatitis vri-
ca, a veces con curso fulminante en adultos previamente sa-
nos, con herpes genital previo o sin ste. La existencia de
leucopenia es comn. La administracin precoz de ganciclo-
vir puede resolver el cuadro.
Otros virus
El virus de la fiebre amarilla (arbovirus tipo B), transmitido
por el mosquito Aedes aegypti y ndemico en Sudamrica y
frica ecuatorial, produce necrosis heptica mediozonal
(zona Z de los cinos hepticos), con aparicin de cuerpos
acidfilos de Councilman y abundante depsito ceroide en
las clulas de Kupffer; si el enfermo sobrevive, la lesin regre-
sa por completo. En la analtica se hallan elevadas las fosfata-
sas, las transaminasas y la bilirrubina, disminuida la protrom-
bina.
Otros virus capaces de producir lesin heptica son: cox-
sakievirus B, adenovirus, virus varicela y varicela-zoster, sa-
rampin y rubola, el de la fiebre de Lassa, el de la enferme-
dad de Marburg y el virus Ebola. Los tres ltimos causan
lesin heptica grave y frecuente en el curso de cuadros cl-
nicos de fiebre hemorrgica.
SIDA
En los pacientes infectados por el virus de la inmunodefi-
ciencia humana (HIV) se observan numerosas infecciones
que afectan el hgado. As, son comunes los granulomas por
micobacterias (tuberculosa y atpicas, sobre todo avium-in-
tracellulare) y las infecciones por hongos (Cryptococcus, His-
toplasma, Candida, etc.), por virus (herpes, Epstein-Barr, ci-
tomegalovirus) y por bacterias. Con menor frecuencia se
han descrito cuadros de hepatitis por P. carinii y Microspo-
rum.
A menudo estos pacientes estn infectados de forma cr-
nica por los virus B, D y C de la hepatitis. Por otra parte, reci-
ben frmacos hepatotxicos y requieren transfusiones de
sangre. Todos estos factores hacen a veces difcil atribuir a
un solo agente la lesin heptica clnica e histolgica que
presentan. Tambin se han observado casos de linfoma de
Hodgkin o no hodgkiniano y, ms raras veces, de sarcoma
de Kaposi en el hgado. Otras formas de lesin heptica son
la colecistitis acalculosa, la colangitis esclerosante primaria
y la estenosis de la papila, que se atribuyen a citomegalovi-
rus, Cryptosporidium o Microsporum. Recientemente se han
descrito casos de peliosis heptica que podran ser debidos
a afectacin por el virus del SIDA del endotelio heptico o a
infeccin por microrganismos bacilares que causan igual-
mente angiomatosis cutnea.
Infecciones por parsitos
Infecciones por helmintos
El hgado se afecta tanto por larvas como por gusanos
adultos, dado que el hombre es a menudo husped interme-
dio.
Ascaridiasis
Excepcionalmente pueden observarse granulomas por
reaccin a la presencia de huevos que llegan por va portal
o por va biliar. Se han descrito, asimismo, obstruccin de la
va biliar y colangitis.
Fasciolasis
La ingestin de berros contaminados con cercarias enquis-
tadas del parsito (Fasciola hepatica) produce un cuadro de
fiebre, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia, leucocitosis
eosinfila y alteracin de las enzimas hepticas. Pasados
unos meses, el gusano adulto pasa a la va biliar, provocando
clicos hepticos, ictericia y colangitis. La presencia de hue-
vos en las heces y del gusano adulto en la va biliar visible
por colangiografa retrgrada permite el diagnstico. En algu-
nos casos la biopsia heptica, adems de infiltracin eosin-
fila de los espacios porta revelan granulomas con presencia
de huevos; stos pueden hallarse tambin en las heces; asi-
mismo, es posible detectar anticuerpos por inmunofluores-
cencia. El tratamiento se lleva a cabo con prazicuantel, bitio-
nol o albendazol y extraccin endoscpica o quirrgica de
los gusanos.
Equinococosis
La ingestin de huevos de Echinococcus granulosus en ali-
mentos contaminados a partir de las heces del perro produ-
HEPATOLOGA
358
TABLA 2.110. Micosis hepticas
Hongo Frecuencia de afectacin heptica Tipo de lesin Clnica
Histoplasma capsulatum Elevada en formas crnicas Granulomas Subclnica
Ictericia excepcional
Cryptococcus neoformans Elevada en formas diseminadas Granulomas caseificantes Subclnica
Ictericia e insuficiencia heptica
excepcionales
Mucor Rara y en formas diseminadas Esteatosis-necrosis perivenular Insuficiencia heptica
Aspergillus Rara y en formas sistmicas Abscesos periportales Ictericia, Sndrome de Budd-Chiari
Coccidioides immitis 30% de los casos Granulomas Subclnica
Blastomyces dermatitides En formas diseminadas Granulomas Subclnica
Blastomyces brasiliensis 20% de las formas sistmicas Granulomas portales Subclnica
Candida albicans 50% de las formas diseminadas Granulomas y microabscesos Hepatomegalia
Sporothrix En formas sistmicas Abscesos Cuadro febril
Trichosporum En inmunodeprimidos Granulomas Ictericia y elevacin
de las transaminasas
Tomada de J. GUARDIA et al, 1992.
ce una parasitacin heptica (70%) y/o pulmonar o en otros
rganos. La pared del quiste est formada por una capa ex-
terna, que corresponde a una reaccin inflamatoria desarro-
llada por el husped, una intermedia acelular de aspecto la-
minar, y una interna o germinal donde se producen las
vesculas hijas o esclex.
Cuadro clnico. Los quistes se localizan preferentemente en
el lbulo derecho y provocan hepatomegalia asintomtica,
que se descubre por palpacin o por ecografa. Cuando se
complican en forma de rotura abdominal ocasionan un cua-
dro de abdomen agudo con obstruccin intestinal. La aper-
tura a la va biliar produce un cuadro similar a la coledocoli-
tiasis, que a veces provoca la muerte del parsito. Si se
infecta, determina un cuadro de absceso heptico. A travs
del diafragma pueden abrirse a la pleura o al pulmn provo-
cando la expectoracin de vesculas (pellejos de uva). La
compresin de las venas suprahepticas puede ocasionar un
sndrome de Budd-Chiari.
Diagnstico. Un tercio de los pacientes presenta eosinofilia,
y el 85%, anticuerpos especficos detectados por ELISA, he-
maglutinacin o electroforesis cruzada. La radiografa simple
muestra en algunos casos calcificaciones y elevacin del he-
midiafragma. La ecografa y la TC revelan una o varias imge-
nes qusticas, a veces multiloculadas.
Tratamiento. El mebendazol y el albendazol son muy poco
eficaces. La ciruga (aspiracin del quiste e inyeccin de al-
cohol y suero salino con posterior quistectoma extirpando
la ntima y la media, pero respetando la adventicia) es el tra-
tamiento de eleccin. En quistes univesiculares, la aspira-
cin mediante puncin guiada por ecografa e inyeccin de
alcohol, previa terapia mdica con albenzadol, es una alter-
nativa en experimentacin.
Esquistosomiasis
Las manifestaciones hepticas ocurren en la fase crnica y
se deben a la intensa reaccin fibrosa que provocan los gra-
nulomas hepticos, causados por la presencia de huevos de
los parsitos (S. japonicum, S. mansoni y, ms raras veces, S.
haematobium) en el parnquima. Se presenta clnicamente
unos 10 aos despus de la infeccin, en forma de hepatos-
plenomegalia e hipertensin portal con mltiples episodios
de hemorragia por varices esofgicas. Ms tarde aparecen as-
citis y edemas. La biopsia (granulomas alrededor del huevo)
puede ser diagnstica, pero en esta fase a menudo no se ob-
servan huevos ni tampoco en las heces. Las complicaciones
de la hipertensin portal, pueden requerir tratamiento quirr-
gico derivativo.
Infecciones por protozoos
Kala-azar
Suele encontrarse hepatomegalia, sin apenas repercusin
funcional. La biopsia heptica muestra abundantes parsitos
(Leishmania donovani) en las clulas de Kupffer.
Paludismo
El hgado est parasitado, pero existe escasa repercusin
clnica. La biopsia muestra una hepatitis reactiva y depsitos
de pigmento negruzco en las clulas de Kupffer (pigmento
paldico).
Amebiasis
La Entamoeba histolytica que se localiza en el colon puede
invadir el parnquima heptico por va hematgena, incluso
aos despus de afectar el colon. Suele producir abscesos
nicos o mltiples por isquemia y necrosis del parnquima,
con un contenido achocolatado que se hace purulento si
hay infeccin bacteriana secundaria. Clnicamente se pre-
senta con fiebre, malestar general, dolor en el hipocondrio
derecho, hepatomegalia y, en ocasiones, extensin a la cavi-
dad pleural, peritoneo, pericardio, va biliar o vena cava infe-
rior. El diagnstico se sospecha por el antecedente de un via-
je a una zona endmica, la existencia de disentera previa
(slo registrada en menos de una cuarta parte de los casos),
la presencia de varios abscesos en la ecografa o la TC, las
caractersticas del material obtenido en la puncin, en el
que a veces se observan quistes de amebas al igual que en
las heces (en estos materiales pueden detectarse anticuer-
pos), las pruebas serolgicas (hemaglutinacin, ELISA), que
indican infeccin antigua o reciente, y la respuesta rpida al
metronidazol. Este antibitico debe administrarse en dosis
de 750 mg 3 veces al da durante 10 das; se dar igualmente
un amebicida intestinal (diyodoquina, 650 mg 3 veces al da
durante 20 das). Si el absceso es grande o no hay respuesta
al frmaco, est indicado el drenaje por puncin. La ciruga
no est en general indicada.
Bibliografa especial
BACH N, THEISE ND, SCHAFFNER F. Hepatic histopathology in the acqui-
red immunodeficiency syndrome. Semin Liver Dis 1992; 12: 205-
212.
CERVANTES F, BRUGUERA M, FORCE L, WEBB S. Liver disease in brucello-
sis. A clinical and pathological study of 40 cases. Postgrad Med J
1982; 58: 346-350.
COMAS P, VARGAS V, ALMIRANTE B, GONZLEZ A, GARCA-SUREDA D, ESTEBAN
R, GUARDIA J. Absceso pigeno heptico. Revisin de 33 casos. Rev
Clin Esp 1985; 185: 225-229.
DA SILVA LC, CHIEFF PP, CARRILHO FJ. Protozoal and helminitic diseases
of the liver and biliary tract. En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA
(eds). Hepatobiliary diseases. Berln, Springer, 1992; 631-663.
FRANQUET T, BESCS JM, BARBERENA FJ, MENDIOROZ FJ. Abscesos hepti-
cos pigenos: valor de la ultrasonografa en su diagnstico y trata-
miento. Rev Esp Enferm Dig 1989; 76: 461-464.
GUARDIA J, VARGAS , ESTEBAN R. Liver involvement in systemic infec-
tion. En: PRIETO J, RODS J, SHAFRITZ DA (eds). Hepatobiliary disea-
ses. Berln, Springer, 1992; 611-628.
MASANA L, CLOTET B, VILASECA J, GUARDIA J, BACARD R, MARTNEZ-
VZQUEZ JM. Lhepatite granulomateuse dans la tuberculose. Ann
Gastroenterol Hpatol 1980; 16: 139-142.
SCHAFFNER F. The liver in HIV infection. Prog Liver Dis 1990; 9: 505-522.
VARGAS V, COMAS P, GASSER I, LUCEA D, ESTEBAN R, GUARDIA J. Brucellar
hepatic abscess. J Clin Gastroenterol 1991; 13: 447-448.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HGADO
359
Hgado cardaco
La denominacin hgado cardaco designa todas las altera-
ciones orgnicas y funcionales hepticas que aparecen en el
curso evolutivo de la insuficiencia cardaca congestiva. El
hgado cardaco aparece cuando existe una dificultad en la
circulacin de retorno venoso, ya sea por pericarditis cons-
trictiva, insuficiencia ventricular derecha o valvulopata tri-
cspide. La importancia de la lesin heptica depende ms
de la intensidad y la duracin del trastorno circulatorio que
de su etiologa.
La insuficiencia cardaca origina una congestin y una re-
duccin del flujo sanguneo del hgado. La congestin hep-
tica es la responsable de la hepatomegalia que aparece en
los perodos de descompensacin cardaca, mientras que la
reduccin del flujo sanguneo heptico, unida a una menor
tensin de oxgeno en la sangre, es la que produce la anoxia
de los hepatocitos. Como consecuencia de la estasis venosa
y de la anoxia heptica, aparece necrosis hepatocitaria, pre-
ferentemente centrolobulillar.
Anatoma patolgica. La insuficiencia cardaca aguda pro-
voca una dilatacin de las venas centrales hepticas debido
a la congestin venosa, con atrofia de los hepatocitos que las
rodean. Si aumenta la dilatacin, la estasis venosa se extien-
de a los sinusoides, los cuales pueden perder su orientacin
radiada hacia la vena central. Los sinusoides dilatados ad-
quieren un aspecto caracterstico, ingurgitados de sangre y
formando, a veces, verdaderos lagos sanguneos. En la zona
centrolobulillar se produce un colapso de reticulina, que-
dando constituida una cicatriz fibrosa. A medida que los epi-
sodios de descompensacin cardaca se repiten, la zona de
fibrosis se extiende y constituye tabiques anchos e irregula-
res que en perodos avanzados pueden establecer puentes
entre las venas centrales de lobulillos vecinos. Al final de
este proceso, las reas periportales son las nicas en las que
el parnquima heptico no ha sido sustituido por tejido fibro-
so, pero se hallan rodeadas por bandas de fibrosis que se ex-
tienden de una vena central a otra (imagen de cirrosis inver-
tida). La aparicin de una cirrosis cardaca es sumamente
rara, hasta el punto de que se haba puesto en duda su exis-
tencia.
Cuadro clnico. Slo se estudiarn las manifestaciones clni-
cas dependientes de la hepatopata congestiva.
En el curso de la insuficiencia cardaca congestiva puede
presentarse una ictericia moderada. En raras ocasiones, la
ictericia aumenta de intensidad en los pacientes con insufi-
ciencia cardaca crnica y grave. El tinte ictrico nunca apa-
rece en las zonas edematosas. Los mecanismos que determi-
nan su aparicin son oscuros, aunque se ha sugerido una
serie de factores: hemlisis, insuficiencia hepatocelular en
relacin con la necrosis centrolobulillar, obstruccin intrahe-
ptica y existencia de infartos pulmonares o de otros tejidos
con extravasacin de sangre en su interior y sobreproduc-
cin de pigmento biliar.
La hepatomegalia de estasis suele ser dolorosa, aunque en
determinados casos de insuficiencia cardaca crnica no lo
es. El dolor heptico (hepatalgia) se debe a la distensin de
la cpsula de Glisson; suele acompaarse de dispepsia gas-
trointestinal, meteorismo, digestiones pesadas y anorexia. La
existencia de hepatomegalia pulstil delata siempre una in-
suficiencia tricspide; si la fibrosis heptica es muy intensa,
la pulsacin desaparece.
El reflujo hepatoyugular es positivo en el hgado cardaco.
Para explorarlo se debe apretar con una mano el abdomen o
indicar al paciente que eleve los pies. No es aconsejable pre-
sionar sobre la zona heptica, ya que, al provocar dolor, el
enfermo puede efectuar una maniobra de Valsalva, ocasio-
nando un aumento de la presin venosa y dilatacin de las
venas yugulares (reflujo hepatoyugular falsamente positivo).
La esplenomegalia no es infrecuente. Se pone de manifies-
to en la gammagrafa con
99
Tc o la ecografa. No obstante,
rara vez llega a ser palpable. Cuando lo es, suele tratarse de
una esplenomegalia discreta y en relacin con la hiperten-
sin portal. Antes de establecer el diagnstico de esplenome-
galia congestiva es obligado descartar una endocarditis bac-
teriana, una cirrosis heptica concomitante o una trombosis
del rbol venoso esplenoportal, entre otras posibilidades.
En los casos de hipertensin venosa acusada y lesin he-
patocelular importante puede aparecer ascitis. sta corres-
ponde a un trasudado y es particularmente intensa en la peri-
carditis constrictiva y en la estenosis tricspides.
Los sntomas neurolgicos de confusin, letargo y coma
de los enfermos cardacos estn ntimamente relacionados
con la anoxia cerebral, aunque se ha sealado la existencia
de una verdadera encefalopata heptica en pacientes que
han presentado una necrosis centrolobulillar aguda y grave
despus de haber sufrido un shock consecutivo a un infarto
de miocardio.
Funcin heptica. Las alteraciones observadas son inespe-
cficas. Puede aparecer ictericia a expensas de la bilirrubina
libre o conjugada. El proteinograma muestra, a veces, hipoal-
buminemia y muy a menudo hipergammaglobulinemia. El
descenso de la albmina es consecuencia del fallo de su sn-
tesis heptica o de la malnutricin y, cuando hay retencin
hidrosalina, su origen es dilucional, por aumento del volu-
men extracelular. En la fase de descompensacin carda-
ca aguda, las transaminasas suelen estar elevadas, lo mismo
que la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa
(GGT). La tasa de protrombina es, a menudo, baja y resisten-
te a la teraputica con vitamina K.
Cateterismo de las venas suprahepticas. Contribuye a es-
tablecer el diagnstico de hgado cardaco el permitir la de-
terminacin de las presiones suprahepticas libre y enclava-
da. En el hgado cardaco la hipertensin portal es de tipo
postsinusoidal. La presin supraheptica libre est elevada,
siendo similar a la presin venosa central y algo menor que la
presin supraheptica enclavada, de manera que la diferen-
cia entre ambas es mnima. En cambio, en la cirrosis heptica
la presin enclavada est aumentada, mientras que la libre es
normal. A pesar del aumento de la presin portal, la explora-
cin vascular del territorio portal no muestra la existencia de
colaterales, puesto que, al hallarse elevada la presin en la
vena cava y no existir gradiente entre ambos territorios, aqu-
llas no se desarrollan.
Diagnstico. Por lo general es sencillo. La historia, la explo-
racin fsica y la ECG son suficientes para establecer un diag-
nstico correcto. Sin embargo, en determinados casos (peri-
carditis constrictiva) puede plantear serias dudas, sobre todo
si no existen manifestaciones clnicas propiamente cardiol-
gicas o cuando se sospecha la asociacin con una hepatitis
vrica o una cirrosis heptica. En estos casos el diagnstico
slo puede establecerse realizando un estudio hemodinmi-
co completo y una puncin bipsica heptica. sta debe lle-
varse a cabo bajo control ecogrfico, ya que la congestin
venosa puede aumentar el riesgo de hemoperitoneo. La eco-
grafa puede ser de ayuda al mostrar unas venas suprahepti-
cas aumentadas de tamao.
360
Enfermedades vasculares del hgado
J. Bosch Genover y J.C. Garca-Pagn
Hgado de shock
El hgado de shock, hgado isqumico o hepatitis isqumi-
ca era una entidad poco conocida hasta que, recientemente,
el aumento notable de la supervivencia tras el shock de cual-
quier etiologa ha permitido observar las repercusiones de
las isquemia sobre el hgado. Cuando la isquemia debida al
descenso del flujo heptico es intensa y prolongada se pro-
duce una necrosis coagulativa con un componente hemorr-
gico en las zonas centrolobulillares, que es donde la sangre
llega con una menor concentracin de oxgeno (zona 3 del
cino). La hepatitis isqumica puede producirse en el curso
de todo tipo de shock, aunque las descripciones iniciales co-
rrespondieron a estados de bajo gasto cardaco por infarto
agudo de miocardio.
Clnicamente la lesin puede ser silente o manifestarse por
diversos grados de citlisis, incluso en forma de insuficiencia
heptica aguda grave, con ictericia, encefalopata y descen-
so de la tasa de protrombina por debajo del 40%. La diferen-
ciacin con una hepatitis aguda vrica es imposible, excepto
por los antecedentes de un estado de bajo gasto cardaco y
del contexto clnico general y la negatividad de los marcado-
res vricos. Las transaminasas se elevan con rapidez a cifras
superiores a las 1.000 U/mL. La hiperbilirrubinemia es de tipo
mixto. Si la necrosis no es masiva y el estado de shock se co-
rrige, el cuadro evoluciona muy rpidamente, normalizndo-
se las alteraciones biolgicas en pocos das. Este hecho per-
mite en ocasiones diferenciar las hepatitis isqumicas de las
vricas, cuya resolucin es ms lenta.
El tratamiento es el de la enfermedad causal y slo en los
casos con sndrome de insuficiencia heptica aguda grave
cabe establecer las medidas especficas de reanimacin.
Sndrome de Budd-Chiari
Recibe este nombre el sndrome clnico resultante de una
trombosis de las venas suprahepticas, que aparece acompa-
ando a tumores (sobre todo hepticos y renales), sepsis,
tromboflebitis migrans, policitemia y anemias hemolticas
constitucionales, en especial en la hemoglobina paroxstica
nocturna y otros estados de hipercoagulabilidad (presencia
de anticoagulante lpico, dficit de antitrombina III, etc.).
Parece cada vez ms claro el papel etiolgico de los anticon-
ceptivos orales, por cuya causa probablemente esta enferme-
dad predomina en las mujeres, en una proporcin 2:1 res-
pecto a los varones. Sin embargo, en alrededor de la mitad
de los casos la etiologa del sndrome de Budd-Chiari perma-
nece desconocida.
En este sndrome se incluyen otros cuadros de obstruc-
cin del flujo venoso heptico debidos, por ejemplo, a la pre-
sencia de membranas en la luz de la cava inferior.
Cuadro clnico. Clnicamente se distinguen una forma agu-
da y otra crnica. La primera comienza con dolor abdomi-
nal, vmitos, hepatomegalia dolorosa de aparicin brusca,
ictericia y ascitis. Si la obstruccin es completa, rpidamente
se observan signos de insuficiencia heptica aguda grave,
con encefalopata y muerte. En algunos casos, el cuadro se
inicia con dolor abdominal agudo y shock por hemoperito-
neo agudo, pudindose comprobar la rotura espontnea del
hgado.
En la forma crnica, ms frecuente, el cuadro clnico se
desarrolla de modo progresivo, establecindose un sndrome
de hipertensin portal con esplenomegalia, ascitis, varices
esofgicas y hepatomegalia dolorosa sin reflujo hepatoyugu-
lar que puede ser difcil de diferenciar de una cirrosis hepti-
ca. En ocasiones se desarrolla un derrame pleural que puede
ser hemorrgico. A menudo, el sndrome de Budd-Chiari se
asocia a trombosis de la vena cava inferior, en cuyo caso
aparecen, adems, circulacin colateral cava-cava, sndrome
nefrtico (proteinuria y edema de extremidades inferiores) y
elevacin de la presin venosa femoral.
Datos de laboratorio. La bilirrubina est slo discretamente
elevada. La fosfatasa alcalina aumenta mucho, mientras que
las transaminasas lo hacen en forma moderada; la tasa de
protrombina y la concentracin de albmina plasmtica des-
cienden. Las protenas del lquido asctico suelen estar muy
elevadas. Es muy frecuente el hallazgo de poliglobulia, cuya
presencia no implica necesariamente una policitemia vera.
Diagnstico. El sndrome de Budd-Chiari debe sospecharse
ante la aparicin, ms o menos repentina, de hepatomegalia
dolorosa y ascitis rica en protenas. El diagnstico de certeza
se establece mediante exploraciones complementarias. La
gammagrafa heptica revela un dficit difuso de la capta-
cin heptica del istopo, con aumento de la captacin es-
plnica. Un signo caracterstico, que se aprecia con frecuen-
cia, es el aumento de la captacin por parte del lbulo
caudado, el cual se halla de forma caracterstica hipertrofia-
do; este hecho contrasta con la escasa actividad del resto del
parnquima. Este comportamiento diferencial del lbulo
caudado se debe a que su drenaje se efecta directamente a
la vena cava de forma independiente del resto del parnqui-
ma. La ecografa, adems de poner de manifiesto la hipertro-
fia del lbulo caudado, puede sugerir el diagnstico al no
mostrar venas suprahepticas permeables. La biopsia hepti-
ca revela una estasis centrolobulillar, con necrosis celular de
esta zona, y desarrollo de fibrosis ms o menos extensa en re-
lacin con el estadio evolutivo; la imagen es indistinguible
de la del hgado cardaco.
La exploracin vascular puede ofrecer signos directos e in-
directos. Los primeros permiten demostrar la obstruccin de
las venas suprahepticas y, por lo tanto, efectuar el diagnsti-
co de certeza. La exploracin ms importante es el cateteris-
mo de las venas suprahepticas, que permite comprobar la
existencia y la extensin de la lesin. Adems de la toma de
presiones que demostrar un notable gradiente de presin
a lo largo de las venas suprahepticas, siempre que pueda
franquearse la zona trombosada, la inyeccin de contraste
y la flebografa ponen de manifiesto alteraciones caractersti-
cas: estrechamiento irregular de las venas hepticas (con di-
latacin subestentica en algunos casos) y aparicin de un
patrn de vasos anormales, de disposicin aracniforme (de-
nominados spiderwebs). Como se indica ms adelante, el ca-
teterismo de las venas suprahepticas permite nuevas formas
de tratamiento, muy eficaces en algunos casos.
El estudio de la vena cava inferior mediante cavografa y
medicin de presiones reviste tambin gran utilidad para
plantear el tratamiento. Aunque la trombosis no se extienda
a la vena cava, la hipertrofia del lbulo caudado puede pro-
vocar su compresin, que se pone de manifiesto por un nota-
ble gradiente de presin a travs de la zona estentica. Ello
impide el tratamiento mediante anastomosis portocava, pues
la elevada presin en la cava inferior imposibilita la descom-
presin efectiva del territorio portal.
Evolucin y pronstico. La trombosis de las venas suprahe-
pticas es una enfermedad grave, cuya forma aguda produce
la muerte en casi todos los pacientes, por insuficiencia hep-
tica aguda grave. Las formas crnicas tienen una evolucin
similar a la de la cirrosis heptica descompensada, siendo a
menudo indistinguibles clnicamente. Las principales causas
de muerte son la insuficiencia heptica, la ascitis con insufi-
ciencia renal, la hemorragia digestiva y las infecciones sobre-
aadidas.
Tratamiento. Si el diagnstico de sndrome de Budd-Chiari
se efecta a las pocas horas de su aparicin, el tratamiento
mdico tromboltico, mediante perfusin de estreptocinasa
en la zona afecta a travs del cateterismo de las venas supra-
hepticas, puede ser curativo. Asimismo, si la obstruccin es
segmentaria (afecta slo un tramo de las venas suprahepti-
cas) puede obtenerse la remisin por medio de angioplastia
transluminal durante el cateterismo. En los casos usuales de
diagnstico ms tardo (a partir de las 48 h) y de trombosis
ENFERMEDADES VASCULARES DEL HGADO
361
masiva de las venas suprahepticas, esta forma de tratamien-
to no suele proporcionar beneficios, aunque en ocasiones
puede intentarse.
En el sndrome de Budd-Chiari crnico, el tratamiento
conservador (diurticos y/o anastomosis peritoneovenosas),
similar al utilizado en la cirrosis, puede ser una opcin acep-
table. Sin embargo, con frecuencia la ascitis es difcil de con-
trolar. Por ello, en muchas ocasiones deben plantearse otras
formas de tratamiento, sobre todo quirrgicas. La interven-
cin de eleccin es la anastomosis portocava laterolateral,
pero su eficacia es dudosa si la presin en la cava inferior
est elevada. En esta situacin se puede realizar una anasto-
mosis entre la vena mesentrica y la aurcula derecha (anas-
tomosis mesoatrial), pero esta intervencin requiere la aper-
tura del pericardio y son frecuentes las complicaciones. Por
ello, se ha utilizado con xito la anastomosis de la vena me-
sentrica al sistema de la vena cava superior, en concreto al
tronco innominado, mediante prtesis de Gore-Tex
. Recien-
temente se han descrito casos tratados con xito mediante la
realizacin de una derivacin portosistmica percutnea in-
traheptica. Esta nueva tcnica evitara los problemas ocasio-
nados por el aumento de presin en la vena cava inferior por
compresin del lbulo caudado. El trasplante heptico es
probablemente el mejor tratamiento en los pacientes que no
presentan trombosis portal ni de la cava ni enfermedades de
base malignas.
Obstruccin de la vena cava inferior
Cuando existe obstruccin de la vena cava inferior por en-
cima de la desembocadura de las venas suprahepticas, el
cuadro clnico resultante es similar al del sndrome de Budd-
Chiari. Se han descrito casos secundarios a una compresin
por tumor o quiste hidatdico heptico de crecimiento pos-
terior, tumor renal, adenopatas, lbulo de Spiegel hipertro-
fiado o tumor mediastnico. En el nio, una causa relativa-
mente frecuente es la obstruccin por una malformacin
congnita en forma de membrana en la luz de la cava, que
en ocasiones es tributaria de tratamiento quirrgico curativo.
Enfermedad venoclusiva del hgado
Es una afeccin rara, descrita inicialmente en Jamaica y
en la India, consistente en una obstruccin de las venas cen-
trolobulillares, por fibrosis subendotelial que va estrechando
la luz del vaso. Esta lesin se asocia a la intoxicacin aguda
o crnica por alcaloides de la pirrolicidina, presentes en va-
rios gneros de plantas (Senecio, Crotalaria, Heliotropium, Tri-
chodesma) que abundan en pases en vas de desarrollo y
que en ocasiones son ingeridas en forma de infusin con fi-
nes medicinales y en otras se las encuentra contaminando
los cereales.
La enfermedad tiene preferencia por los nios y se mani-
fiesta por dolores abdominales y aparicin rpida de ascitis;
las formas crnicas son clnicamente indistinguibles de la ci-
rrosis heptica. La mortalidad es muy elevada y se produce
entre los 3 y los 9 meses de enfermedad, por hipertensin
portal hemorragpara o por infecciones sobreaadidas. Al
examen microscpico el hgado muestra una intensa estasis
centrolobulillar con necrosis celular hemorrgica, obstruc-
cin completa o incompleta de las venas centrolobulillares y
ausencia de reaccin inflamatoria; en las formas crnicas
pueden verse grandes zonas de fibrosis, de predominio cen-
trolobulillar.
Actualmente, en Espaa, la enfermedad venoclusiva se
observa sobre todo en pacientes sometidos a trasplante de
mdula sea como tratamiento de enfermedades hematol-
gicas. Se cree que tanto la irradiacin corporal total como la
administracin de frmacos aplasiantes en la fase previa al
trasplante favorecen su aparicin. La enfermedad aparece en
las primeras semanas tras el injerto y se manifiesta por dolor
en el hipocondrio derecho, hepatomegalia, ascitis progresiva
o aumento de peso superior al 5% del valor basal sin otra
causa que lo justifique y signos de insuficiencia hepatocelu-
lar. El diagnstico se efecta por cateterismo de las venas su-
prahepticas, que muestra un aumento acusado de la pre-
sin supraheptica enclavada con presin libre normal, y
por la biopsia heptica. En estos casos es muy til la biopsia
heptica transyugular, pues la frecuente alteracin de la he-
mostasia imposibilita la biopsia heptica percutnea.
Enfermedades de la arteria heptica
La arteria heptica nace del tronco celaco y entra en el hi-
lio heptico en compaa de la vena porta y del conducto
heptico comn; sus principales colaterales son la arteria
gstrica derecha y la arteria gastroduodenal. Existen mlti-
ples variantes de la normalidad, entre las cuales la ms fre-
cuente es el origen de la arteria heptica derecha en la arte-
ria mesentrica superior. En el hilio heptico se divide en sus
dos ramas, derecha e izquierda, y en el interior del parnqui-
ma las ramas terminales desembocan en los sinusoides.
La arteria heptica suministra al hgado el 20-35% del flujo
heptico total y el 50% de sus requerimientos de oxgeno. El
flujo sanguneo de la arteria heptica tiene la capacidad de
autorregularse, aumentando cuando disminuye el flujo san-
guneo portal, de forma que el flujo heptico total tiende a
mantenerse inalterado. Este mecanismo tiene gran importan-
cia en ciertas circunstancias, como la anastomosis portoca-
va, la trombosis portal y la cirrosis con hipertensin portal,
en las que el flujo portal est ausente o muy disminuido.
La arteria heptica puede explorarse radiolgicamente
mediante la arteriografa selectiva del tronco celaco, que
permite la visin del tronco arterial y de la ramificacin intra-
heptica, muy til para el diagnstico de las lesiones intrahe-
pticas que ocupan espacio (quistes, tumores) y en ocasio-
nes para su tratamiento (embolizacin de tumores). La
ecografa de tiempo real con Doppler pulsado puede ser til
al demostrar la permeabilidad o no de la arteria heptica.
Oclusin de la arteria heptica
Es una rara afeccin, generalmente secundaria a lesin
quirrgica, arteritis primitiva, embolia, trombosis o invasin
neoplsica. Su repercusin sobre el parnquima depende de
si est preservado, o no, el flujo portal. Si ste se encuentra
muy disminuido, puede producirse un infarto heptico,
como consecuencia de la isquemia tisular, con afectacin
de todas las estructuras y necrosis celular en la zona afecta-
da. Clnicamente se manifiesta por dolor en el hipocondrio
derecho. Cuando la lesin es extensa puede aparecer icteri-
cia y signos de insuficiencia heptica grave. El diagnstico
puede sospecharse por ecografa y se confirma mediante la
arteriografa.
La oclusin de la arteria heptica se observa principal-
mente en el postoperatorio del trasplante heptico y a menu-
do requiere una reintervencin quirrgica.
Aneurisma de la arteria heptica
En sus localizaciones intraheptica o extraheptica es una
afeccin rara que puede complicar una periarteritis nudosa
o un traumatismo o ser de origen yatrgeno (biopsia hepti-
ca) o idioptico.
Suelen ser asintomticos o manifestarse por dolor en el hi-
pocondrio derecho o ictericia por compresin de las vas bi-
liares. Cuando se complican y rompen en las vas biliares
pueden ocasionar un cuadro de clico biliar, ictericia y he-
morragia digestiva por hemobilia.
El diagnstico se establece mediante arteriografa selecti-
va, ecografa y/o tomografa computarizada (TC), en el curso
de intervenciones quirrgicas o en la necropsia. El tratamien-
to es quirrgico y consiste en la prctica de reseccin o en-
HEPATOLOGA
362
voltura con celofn. Recientemente se ha tratado con xito
mediante embolizacin selectiva durante el cateterismo.
Aneurisma de la vena porta
Desde la introduccin sistemtica de la ecografa en el
diagnstico de las enfermedades hepticas se ha descrito la
existencia de dilataciones aneurismticas de la vena porta in-
traheptica. Estos aneurismas, en ocasiones de gran tamao,
se han llegado a confundir con quistes y tumores hepticos.
La mayora de los casos descritos correspondan a pacientes
con hipertensin portal por cirrosis heptica. La malforma-
cin cursa sin manifestaciones clnicas, pero es importante
conocerla para evitar errores diagnsticos y, sobre todo, para
no daar el aneurisma con exploraciones instrumentales. La
biopsia heptica est contraindicada, excepto que se realice
bajo control ecogrfico o por TC.
Fstulas arteriovenosas en el territorio portal
(fstulas arterioportales)
Las fstulas arterioportales (de la arteria heptica, esplni-
ca o mesentrica al sistema venoso portal) son poco fre-
cuentes. nicas o mltiples, su etiologa puede ser traumti-
ca, yatrgena (secundarias a biopsia heptica), neoplsica
(usualmente carcinoma primitivo de hgado) o congnita.
En la enfermedad de Rendu-Osler-Weber pueden hallarse
mltiples fstulas.
Cuando son de pequeo tamao suelen ser asintomticas,
y su hallazgo, casual; no obstante, pueden manifestarse en
forma de dolor y auscultarse un soplo en el abdomen. Su
principal complicacin es que provocan hipertensin portal,
por hiperaflujo sanguneo portal. Sin embargo, no todos los
pacientes desarrollan hipertensin portal ni siempre se nor-
maliza por completo la hipertensin portal al corregirse qui-
rrgicamente las fstulas.
La ecografa con Doppler y/o la TC pueden detectar las fs-
tulas arterioportales, pero la angiografa es la tcnica diag-
nstica de eleccin.
Por sus consecuencias potenciales, se recomienda su tra-
tamiento incluso cuando constituyen un hallazgo casual. La
embolizacin en el curso de la angiografa puede ser curati-
va, pero en la mayora de los casos la oclusin es incomple-
ta, por lo que hay que recurrir a la correccin quirrgica.
Trombosis del eje esplenoportal
En Espaa es la causa ms frecuente de hipertensin portal
preheptica. El trombo puede asentar en cualquier nivel del
eje esplenoportal y de su localizacin depender el tipo de cir-
culacin colateral que se desarrolle. La trombosis puede abar-
car toda la luz de la vena o circunscribirse a las paredes (trom-
bosis mural). En ocasiones, la luz de la vena porta queda
sustituida por multitud de pequeos canales tortuosos, lo cual
genera la denominada transformacin cavernomatosa de la
vena porta.
Etiologa. Puede estar causada por pileflebitis, cateteriza-
cin de la vena umbilical en recin nacidos o ser secundaria
a procesos infecciosos intrabdominales (apendicitis, colangi-
tis, etc.) y, con menor frecuencia, a enteritis, colitis ulcerati-
va, abscesos, etc. La cirrosis heptica tambin puede compli-
carse con el desarrollo de trombosis portal, especialmente si
existe un carcinoma primitivo de hgado asociado. La inva-
sin tumoral (en particular por carcinoma primitivo de hga-
do) de la vena porta tambin es una causa frecuente de
trombosis portal. La causa ms comn de trombosis de la
vena esplnica la constituyen las afecciones pancreticas
(pancreatitis crnica y carcinoma pancretico). Otras entida-
des que se han asociado al desarrollo de trombosis portal
son el consumo de anticonceptivos orales, el embarazo, la
tromboflebitis migrans, los sndromes mieloproliferativos y
los estados de hipercoagulabilidad. A pesar de todo, en ms
del 50% de los pacientes la trombosis es idioptica y se ha su-
gerido que estara etiopatognicamente relacionada con la
hipertensin portal esencial.
Cuadro clnico. Las manifestaciones son las secundarias a
la hipertensin portal, pero la aparicin de ascitis es excep-
cional. La hemorragia por rotura de varices esofagogstricas
es la forma ms frecuente de presentacin. Siempre existe es-
plenomegalia. A menudo se desarrollan varices gstricas pro-
minentes, que puentean el obstculo al flujo portal. La en-
cefalopata heptica no es infrecuente en pacientes adultos,
por lo general asociada a algn factor desencadenante y de-
bida a las amplias comunicaciones portosistmicas. Las
pruebas de funcin heptica son usualmente normales y sue-
le haber leucopenia y trombocitopenia por hiperesplenismo.
Diagnstico. La ecografa con Doppler pulsado es muy til
para el diagnstico. Hay que recurrir a la angiografa para de-
terminar su extensin y confirmar el diagnstico cuando la
ecografa Doppler no es inequvoca o cuando se emplea
la ciruga derivativa.
Tratamiento. El tratamiento de la trombosis portal es difcil.
El tratamiento quirrgico definitivo de la hipertensin portal
es por lo general imposible. La esplenectoma entraa nume-
rosas complicaciones y slo debe realizarse si la trombosis
est limitada a la vena esplnica. Las anastomosis mesenteri-
cocava o esplenorrenal distal son las intervenciones de elec-
cin, cuando son factibles. Los casos que no pueden tratarse
mediante una derivacin quirrgica son tributarios de trata-
miento farmacolgico, escleroterapia de las varices o tran-
seccin esofgica. Hasta el momento se ignora cul de estas
teraputicas ofrece mejores resultados.
Trombosis de la vena esplnica
La trombosis aislada de la vena esplnica causa una hiper-
tensin portal segmentaria, limitada al territorio esplnico.
Las causas que la producen son especialmente el carcinoma
pancretico y la pancreatitis crnica. El tratamiento consiste
en la esplenectoma, que suele ser curativa.
Bibliografa especial
BELLI L, ROMANI F, SANSALONE CV, ASENI P, RONDINARA G. Portal throm-
bosis in cirrhotics. A retrospective analysis. Ann Surg 1986; 203:
286-291.
CARRERAS E, GRAENA A, NAVASA M, BRUGUERA M, MARCO V, SIERRA J, et
al. Transjugular liver biopsy in BMT. Bone Marrow Transplant
1993; 11: 21-26.
JONES RJ, LEE KSK, BESCHORNER WE, VOGEL VG, GROCHOW LB, BRAINE
HG. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow
transplantation. Transplantation 1987; 44: 778-783.
MADDREY WC. Hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome). He-
patology 1984; 4: 445-465.
MCCORMICK PA, BURROUGHS AK. Circulatory disorders and vascular di-
sease affecting the liver. En: PRIETO J, RODS J y SHAFRITZ DA (eds).
Hepatobiliary diseases. Berln, Springer, 1992; 983-998.
MCDERMOT WV, STONE MD, BOTHE A JR, TREY C. Budd-Chiari syndrome.
Historical and clinical review with an analysis of surgical correcti-
ve procedures. Am J Surg 1984; 147: 463-467.
STRODEL WE, ECKHAUSER FE, LEMMER JH, WHITEHOUSE WM, WILLIAMS DM.
Presentation and perioperative management of arterioportal fistu-
las. Arch Surg 1987; 122: 563-571.
VALLA D, LE MG, POYNARD T, ZUCMAN N, RUEFF B, BENHAMOU JP. Risk of
hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contra-
ceptives. A case control study. Gastroenterology 1986; 90: 807-811.
VOORHEES AB, PRICE JB. Extrahepatic portal hypertension. A retrospec-
tive analysis of 127 cases and associated clinical implications.
Arch Surg 1974; 108: 338-341.
ENFERMEDADES VASCULARES DEL HGADO
363
Los tumores originados en los tejidos del hgado constitu-
yen los tumores hepticos primitivos, benignos o malignos,
mientras que los originados en otros rganos pueden produ-
cir metstasis hepticas (tabla 2.111). La mayora de los tu-
mores enumerados en dicha tabla son poco frecuentes. En la
edad infantil los tumores ms comunes son los primarios,
fundamentalmente el hepatoblastoma, mientras que en la
edad adulta son ms frecuentes las metstasis, siendo el car-
cinoma hepatocelular el tumor primitivo ms prevalente. El
hemangioma es el tumor heptico benigno ms comn,
mientras que los restantes son muy infrecuentes.
Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular constituye el 80-90% de los tu-
mores hepticos malignos. Se reconocen importantes varia-
ciones geogrficas en su prevalencia. Espaa pertenece a un
rea de incidencia y mortalidad intermedias para esta neo-
plasia, que posee una tasa bruta de 10,8/100.000 habitantes.
Este tumor asienta sobre una cirrosis heptica en alrededor
del 90% de los casos y constituye un hallazgo en el 3-4% de
los estudios necrpsicos de pacientes cirrticos. El norte
de Europa y el continente americano poseen una incidencia
mucho menor, mientras que el frica subsahariana y el
sudeste asitico constituyen reas de alta incidencia. La cau-
sa de estas diferencias geogrficas no se conoce, aunque se
supone en relacin con los diferentes factores oncognicos
que pueden intervenir en el desarrollo del tumor.
Factores etiolgicos. Virus de la hepatitis B (VHB). Existe
una coincidencia geogrfica entre las reas de alta incidencia
de carcinoma hepatocelular y las zonas con una gran tasa de
penetracin del VHB. Adems, la prevalencia de marcadores
de infeccin por VHB en pacientes afectos por este tumor es
ms elevada que en la poblacin general, si bien esta diferen-
cia se atena cuando el tumor se localiza sobre un hgado no
cirrtico o cuando se compara con la observada en pacientes
con cirrosis, enfermedad sobre la que usualmente asienta el
tumor. Por otro lado, en estudios prospectivos se ha compro-
bado que el riesgo relativo de desarrollar un carcinoma hepa-
tocelular es superior en las personas infectadas por el VHB. El
mecanismo oncognico del VHB es desconocido, pero estu-
dios recientes sugieren que actuara a travs de la integracin
de su DNA en el genoma del hepatocito.
Virus de la hepatitis C (VHC). Este virus ha sido reciente-
mente identificado y, al igual que ocurre con el VHB, existen
importantes diferencias geogrficas en su prevalencia. En Es-
paa, ms del 70% de los pacientes con carcinoma hepato-
celular presentan anticuerpos frente al VHC. Este porcentaje
es superior al 80% si el tumor se asienta sobre una cirrosis
criptognica, mientras que es algo menor si se implanta so-
bre una cirrosis alcohlica o relacionada con el VHB. Estos
datos indican que el VHC puede intervenir en la gnesis del
tumor, de manera similar a lo que ocurre con el VHB.
Hepatopata crnica. El carcinoma hepatocelular asienta
sobre una hepatopata crnica en el 90% de los casos y se ha
descrito la implantacin tumoral sobre cirrosis de cualquier
etiologa. Este hecho sugiere que la hepatopata actuara
como un factor permisivo y que, cuanto mayor es el tiempo
de evolucin de la enfermedad, mayor es el riesgo de que
el tumor se desarrolle, en relacin con otros factores como el
VHB, el VHC o el alcohol. Se desconoce el mecanismo por
el que determinadas hepatopatas, como la hemocromatosis
o la porfiria cutnea tarda, poseen un mayor riesgo para el
desarrollo de este tumor.
Aflatoxina. Este potente hepatocarcingeno es producido
por Aspergillus flavus y parasiticus, hongos que requieren hu-
medad y calor para su crecimiento y que a menudo contami-
nan los alimentos almacenados en estas condiciones. As, en
algunos pases donde la incidencia del carcinoma hepatoce-
lular es elevada se han hallado altas concentraciones de afla-
toxina en muestras de mandioca, maz y cacahuete. Su me-
canismo de accin no se conoce, pero se ha propuesto que
su metabolizacin heptica dara lugar a un epxido que, al
fijarse a las bases nitrogenadas de los cidos nucleicos, alte-
rara la replicacin o la transcripcin del DNA. Otra posibili-
dad radicara en que la aflatoxina disminuyera a la respuesta
inmune, favoreciendo as la accin oncgena de otros facto-
res como el VHB.
Parsitos. La relacin entre la parasitacin por trematodos
del gnero Schistosoma y la aparicin de carcinoma hepato-
celular es controvertida, dado que es posible que en los pa-
ses en los que se ha estudiado esta asociacin se superponga
la parasitacin con la infeccin por VHB y/o el alcoholismo.
Hormonas sexuales. El carcinoma hepatocelular es ms
frecuente en el varn, sin que se conozca la razn de esta
preferencia, aunque el desarrollo de este tumor tras la admi-
nistracin prolongada de andrgenos apoya un posible pa-
pel de estas sustancias. Por otra parte, se ha descrito que el
tratamiento prolongado con anticonceptivos orales puede
no slo favorecer la aparicin de adenomas hepticos sino
que adems aumenta el riesgo de desarrollar un carcinoma
hepatocelular.
Anatoma patolgica. Aspecto macroscpico. La clasifica-
cin ms comn distingue, en funcin de un aspecto, tres
formas de carcinoma hepatocelular: nodular, masivo y di-
fuso. Recientemente se ha propuesto clasificarlos segn su
forma de crecimiento en tres tipos: expansivo, infiltrativo y
multifocal. El carcinoma de tipo expansivo posee una seudo-
cpsula formada por la trama de reticulina peritumoral, que
permite una distincin ntida entre el tumor y el parnquima
prximo. A medida que el tumor progresa se pueden detec-
tar pequeos ndulos satlites cercanos al ndulo inicial. En
el tipo infiltrativo los mrgenes del tumor son ms indefini-
dos y los ndulos de regeneracin de la hepatopata subya-
cente son sustituidos progresivamente por parnquima tumo-
ral. Por ltimo, los tumores multifocales se caracterizan por
la presencia de mltiples ndulos neoplsicos de tamao si-
milar distribuidos por todo el hgado, lo que apoyara su ori-
gen multicntrico.
364
Tumores del hgado
J. Bruix Tud y C. Bru Saumell
TABLA 2.111. Clasificacin de los tumores y seudotumores hepticos
Epiteliales Mesenquimales Germinales
Benignos Adenoma heptico Hemangioma Teratoma
Hiperplasia nodular Hemangio- benigno
focal endotelioma
infantil
Hamartoma
Fibroma
Malignos Carcinoma Angiosarcoma Teratoma
hepatocelular Hemangio- maligno
Colangiocarcinoma endotelioma
Cistadenocarcinoma epitelioide
Hepatoblastoma Leiomiosarcoma
Otros sarcomas
Aspecto microscpico. Habitualmente est formado por c-
lulas de caractersticas similares a los hepatocitos normales,
pero con grados variables de anaplasia o de pleomorfismo.
Por lo general, las clulas conservan su aspecto polidrico y
su citoplasma eosinfilo granular, pero presentan una dismi-
nucin de la relacin citoplasma ncleo, debido a que este
ltimo es grande, oval y con nuclolo prominente. Las clu-
las pueden contener bilis, grasa, glucgeno o hialina de Ma-
llory. En ocasiones las clulas presentan un citoplasma claro.
En funcin de la disposicin de los hepatocitos tumorales
y la presencia de estroma fibrosa se distinguen los tipos tra-
becular, acinar, esclerosante y fibrolamelar. Esta ltima va-
riedad es infrecuente y suele asentar sobre un hgado previa-
mente sano. Las clulas son poco atpicas, de citoplasma
eosinfilo, y se hallan dispuestas en nidos o cordones separa-
dos por bandas fibrosas integradas por finas lminas parale-
las de colgeno.
Cuadro clnico. En Espaa aparece preferentemente entre
la quinta y la sexta dcadas de la vida, mientras que en las
reas de alta incidencia su aparicin es ms temprana. Existe
un predominio del sexo masculino, con una relacin va-
rn/mujer de 3:1. En cuanto a sus manifestaciones hay que
destacar que asienta sobre una cirrosis en alrededor del 90%
de los casos (en Espaa fundamentalmente de origen enli-
co o por VHC). Ello justifica que los sntomas y los hallazgos
de la exploracin fsica sean a menudo indistinguibles de
los de la cirrosis, dependiendo su magnitud del estadio evo-
lutivo en que se diagnostique el tumor. En la tabla 2.112
se exponen las manifestaciones clnicas ms comunes en
pacientes con carcinoma hepatocelular. En menos del 10%
de los casos la primera manifestacin es un hemoperitoneo
secundario a la rotura del tumor en la cavidad peritoneal o
un dolor mecnico debido a metstasis seas. No obstante,
hay que sealar que con la implantacin de programas de
deteccin precoz de esta neoplasia ha aumentado la propor-
cin de pacientes diagnosticados en fase asintomtica.
Datos de laboratorio. Cuando el tumor se diagnostica pre-
cozmente, el patrn analtico es indistinguible del observado
en los pacientes con hepatopata crnica. Al progresar se ins-
taura una colestasis, que en estadios finales se asocia a sig-
nos de fallo hepatocelular. Esta inespecificidad analtica ha
promovido la bsqueda de marcadores tumorales que per-
mitan la deteccin temprana de la implantacin tumoral. El
marcador ms comnmente empleado para este objetivo es
la alfafetoprotena. En las reas de alta incidencia, hasta el
80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular presen-
tan concentraciones elevadas de alfafetoprotena, mientras
que en Europa ello se observa en alrededor del 60% de los
casos. No obstante, cuando se analiza su rendimiento respec-
to al diagnstico precoz, la eficacia de la determinacin de
alfafetoprotena se reduce notablemente, dado que menos
del 10% de los tumores de pequeo tamao presentan con-
centraciones elevadas de aqulla.
La aplicacin de otros posibles marcadores tumorales,
como el antgeno carcinoembrionario, la ferritina, las isoen-
zimas de la fosfatasa alcalina o de la gammaglutamiltrans-
peptidasa ha sido poco rentable y slo la descarboxiprotrom-
bina ha alcanzado una sensibilidad diagnstica similar a la
de la alfafetoprotena.
Diagnstico. Hasta hace unos aos el diagnstico del carci-
noma hepatocelular se estableca por lo comn en fases
avanzadas de su desarrollo. Con el advenimiento de la eco-
grafa, que posee una sensibilidad diagnstica superior al
90% (fig. 2.124), la estrategia diagnstica ha cambiado nota-
blemente. En la poblacin de riesgo, es decir los pacientes
con hepatopata crnica, deben establecerse programas de
deteccin precoz basados fundamentalmente en la realiza-
cin de ecografas peridicas (cada 4-6 meses). En los casos
en los que se detecta una lesin focal intraheptica est indi-
cado efectuar otras exploraciones encaminadas a catalogar
su naturaleza benigna o maligna. En este sentido, la explora-
cin ms rentable es la puncin aspirativa con aguja fina
(0,7-0,9 mm de dimetro externo) bajo control ecogrfico,
mediante la cual se obtiene una muestra celular cuyo exa-
men puede confirmar el diagnstico en ms del 70% de los
casos. En los pacientes en los que la puncin no permite es-
tablecer el diagnstico de certeza o en los que se desea con-
firmar la extensin y/o la vascularizacin de la lesin est in-
dicada la tomografa compuratizada (TC) o la arteriografa.
En los pacientes no incluidos en programas de deteccin
precoz en los que la aparicin de las manifestaciones clni-
cas descritas en la tabla 2.112 obligue a descartar un hepato-
carcinoma, la primera exploracin que se ha de realizar es
la ecografa. La identificacin de una lesin focal justifica la
prctica de una puncin aspirativa, que confirmar el diag-
nstico. En caso contrario las exploraciones indicadas de-
pendern del estadio del tumor. En tumores de gran tamao,
la alfafetoprotena alcanza concentraciones diagnsticas en
el 70% de los pacientes, con lo que se pueden evitar tcnicas
invasivas. Por el contrario, en los casos con alfafetoprotena
normal es necesario repetir la puncin, quiz con una aguja
de calibre algo mayor, y confirmar la existencia de la lesin
focal mediante otra tcnica de imagen (TC, arteriografa, re-
sonancia magntica). En los casos susceptibles de tratamien-
to quirrgico, la ecografa peroperatoria permite una mejor
localizacin del tumor, as como descartar la presencia de
otros ndulos con el fin de que la reseccin sea completa.
Diagnstico diferencial. El carcinoma hepatocelular debe
diferenciarse de cualquier otra lesin focal intraheptica be-
nigna o maligna, para lo que resulta fundamental la puncin
aspirativa. Cuando el estudio ecogrfico revele una lesin hi-
perecognica y se sospeche una hemangioma est indicada
una gammagrafa con hemates marcados o una TC. Los tu-
mores de pequeo tamao pueden presentar un aspecto
TUMORES DEL HGADO
365
TABLA 2.112. Manifestaciones clnicas ms comunes en una serie de
249 pacientes con carcinoma hepatocelular, diagnosticados entre
1983 y 1987
Porcentaje
Asintomticos 20
Ascitis 51
Ictericia 32
Encefalopata 17
Sndrome txico 37
Dolor en hipocondrio derecho 26
Hemorragia digestiva 20
Fig. 2.124. Imagen ecogrfica de un carcinoma hepatocelular. N-
dulo hipoecognico bien delimitado, situado en el lbulo izquierdo he-
ptico (cruces).
ecogrfico indistinguible de los hemangiomas, por lo que la
deteccin de una imagen hiperecognica en un paciente
con cirrosis obliga a efectuar una puncin.
Pronstico. El pronstico depende del estadio evolutivo en
que se diagnostique el tumor y de la capacidad funcional del
hgado sobre el que asienta. Las series que incluyen todo
tipo de enfermos describen una supervivencia media inferior
a 4 meses. La clasificacin ms simple para distinguir los pa-
cientes con psimo pronstico a corto plazo de aqullos con
una esperanza de vida algo superior es la propuesta por OKU-
DA et al (tabla 2.113). En funcin del tamao del tumor, la
presencia de ascitis y la concentracin de bilirrubina y alb-
mina, los pacientes se clasifican en tres grupos de pronstico
claramente distinto. Los enfermos del estadio I presentan
una supervivencia mediana de unos 12 meses, los del estadio
II de unos 3 meses y los del estadio III de menos de un mes.
Tratamiento. Tratamiento quirrgico. Las dos opciones prin-
cipales de tratamiento quirrgico son el trasplante y la resec-
cin. Se consideran candidatos a estas alternativas los tumo-
res de tamao pequeo, que no han inducido metstasis y
que no presentan evidencias de invasin vascular. La resec-
cin quirrgica en tumores de pequeo tamao descubiertos
a travs de planes de deteccin precoz puede ofrecer hasta
un 50% de supervivencia a los 5 aos, asociada no obstante a
una elevada tasa de recidivas. En cuanto al trasplante, los re-
sultados en pacientes con tumores pequeos son similares a
los descritos en casos de cirrosis heptica sin implantacin
tumoral. Por el contrario, si se trata de tumores evoluciona-
dos, existe un gran porcentaje de recidivas de la enferme-
dad, lo cual afecta sensiblemente la supervivencia.
Tratamiento mdico. Si se trata de un tumor nico de tama-
o inferior a 4 cm, se ha demostrado que la inyeccin intra-
tumoral de alcohol etlico puede lograr la necrosis completa
de la lesin. Esta tcnica es poco agresiva y la superviven-
cia de los pacientes resulta similar a la obtenida con la resec-
cin quirrgica. La administracin de citostticos posee es-
casa eficacia teraputica tanto por va intravenosa como por
va intrarterial selectiva, por lo que raras veces se utiliza
como tratamiento nico. Basndose en que el carcinoma he-
patocelular es irrigado fundamentalmente por la arteria he-
ptica, se ha desarrollado la embolizacin arterial. Este pro-
cedimiento es bien tolerado y, al inducir la necrosis parcial
del tumor, logra mejorar la supervivencia de los pacientes; se
desconoce si la administracin simultnea de citostticos
mejora su eficacia.
Colangiocarcinoma
Representa el 10-20% de los tumores hepticos malignos y
afecta a adultos de ambos sexos entre la sexta y sptima d-
cadas de la vida. Su aparicin se relaciona con la administra-
cin de Thorotrast