Prof.

Virginia Hazim M

CRIPTOCOCOSIS
Esquema

1.- Introducci n !.- "gente etio# gico $.- E%idemio#og&a '.- Patogenia (.- Manifestaciones c#&nicas (.1.- Cri%tococosis %u#monar (.!.- Cri%tococosis de# sistema ner)ioso centra# (.!.1.- Meningitis * meningoencefa#itis (.!.!.- +orma granu#omatosa

(.$.- Cri%tococosis cut,nea * mucocut,nea (.'.- Cri%tococosis sea (.(.- Cri%tococosis )iscera# -.- .iagn stico -.1.- E/amen mico# gico directo -.!.- Cu#ti)o -.$.- Prue0as inmuno# gicas 1.- Tratamiento

1.- Introduccin

Es una micosis o%ortunista causada %or una #e)adura enca%su#ada2 Cryptococus neoformans2 de origen e/ geno. Se adquiere %or )&a in3a#atoria2 inciciando #a infecci n %u#monar en e# 456 de #os casos2 #a cua# %uede cursar en forma asintom,tica o sintom,tica2 * %uede afectar2 adem,s cua#quier )&scera2 m7scu#o2 3ueso2 %ie# * mucosas2 %ero tiene afinidad %articu#ar %or e# sistema ner)ioso centra# 8S9C:. Es una infecci n o%ortunista2 de e)o#uci n su0aguda2 cr nica o rara )ez aguda. Constitu*e #a infecci n mic tica m,s com7n de# S9C. 2.- Agente etiolgico E# agente causa# es una #e)adura enca%su#ada2 no mice#ia# 8 C. neoformans:2 cu*o estado %erfecto o te#eomorfo es Filobasidiella neoformans. Se 3an descrito dos )ariedades 0io# gicamente distintas * cuatro seroti%os 0asados en #a es%ecificidad antig;nica de# %o#isac,rido ca%su#ar< C. neoformans var. neoformans 8seroti%os " * .: * C. neoformans var. gattii 8seroti%os = * C:. Casi todos #os organismos ais#ados de infecci n 3umana son ti%o " * . * se encuentran am%#iamente distri0uidos en todo e# mundo. E# seroti%o " causa #a ma*or&a de #as infecciones en %acientes inmunocom%rometidos. >a )ariedad gattii %re)a#ece en regiones tro%ica#es * su0tro%ica#es afectando a %acientes inmunocom%etentes.

Figura 1. Cryptococcus neoformans aislado en lquido cefalorraqudeo de un paciente con meningitis. 3.- Epidemiologa C. neoformans es una #e)adura de distri0uci n mundia#2 #a ma*or&a de #os casos de cri%tococosis son %roducidos %or #os seroti%os " * .? #os seroti%os = * C est,n restringidos a #as ,reas tro%ica#es * su0tro%ica#es * se 3an ais#ado %articu#armente en Ca#ifornia2 "ustra#ia2 Centro * Sur "m;rica en ciertas es%ecies de ,r0o#es de euca#i%to. >a fuente natura# m,s im%ortante de C. neoformans var. neoformans son #as e/cretas desecadas de a)es como %a#omas 8 Columba livia:2 %or #as que %asa %or e# tu0o digesti)o2 %ero no causa enfermedad? en #as 3eces desecadas %ermanece )ia0#e %or un %er&odo de 3asta dos a@os2 ais#,ndose en #as 3eces * desec3os acumu#ados en #os nidos de %a#omas como ,ticos2 c7%u#as2 cornisas * a#eros. >as #e)aduras desa%arecen de #as 3eces cuando ;stas se %onen en contacto con e# sue#o quiz,s a# ser fagocitadas * digeridas %or ami0as 8Acanthamoeba:. En #as ,reas rura#es2 en ciertos am0ientes 3a0itados %or %a#omas2 e# %o#)o contiene microorganismos )iru#entos )ia0#es menores de

1Am de di,metro2 %ro%iedad que #e %ermite ser in3a#ado * entrar a #os es%acios a#)eo#ares. En am0ientes sa%r 0icos crecen en forma aca%su#ada2 sin em0argo estas ce%as mantienen su )iru#encia #uego de #a adquisici n de #a c,%su#a %o#isac,rida. >a enfermedad ocurre tanto en 3om0res como en anima#es2 %ero no est, documentada #a transmisi n anima#-3umano o %ersona-%ersona. Es una enfermedad cosmo%o#ita que se %resenta en un - a un 1$6 de #os %acientes con SI.". 9o e/isten diferencias significati)as en #a incidencia de #a infecci n re#acionada con edad2 raza o se/o. Es m,s frecuente en %ersonas e/%uestas a e/cremento de %a#omas. >a morta#idad es de# 1( a# $56. 4.- Patogenia .e #as 14 es%ecies que com%rende e# g;nero Cryptococcus2 #a infecci n en 3umanos est, asociada 7nicamente con C. neoformans. >uego de #a in3a#aci n de #as #e)aduras aca%su#adas2 #a ma*or&a de #os microorganismos que entran a #os %u#mones son e#iminados %or mecanismos de resistencia natura# mediados %or #eucocitos %o#imorfonuc#eares 8PM9: * c;#u#as asesinas natura#es 89B: *2 en menor grado2 %or macr fagos a#)eo#ares2 sin em0argo cuando #a dosis infecti)a inicia# es a#ta2 #a defensa natura# no es ca%az de e#iminar com%#etamente #os organismos de #os %u#mones * e# 3u;s%ed contar, con mecanismos de inmunidad ce#u#ar efecti)os %ara #a e#iminaci n de# 3ongo. >a ca%acidad de #a c;#u#a fagoc&tica %ara e#iminar #a infecci n %u#monar est, directamente re#acionada con e# tama@o * #a com%osici n de #a c,%su#a. >a fagocitosis de #e)aduras est, in3i0ida %or e# tama@o de #a misma. E# %o#isac,rido ca%su#ar de C. neoformans contiene un a#to %orcentaCe de g#ucurono/*#omanan 8DEM: con %ro%iedades antifagoc&ticas * quiz, inmunosu%resoras? #a %ro%iedad antifagoc&tica 0#oquea e# reconocimiento de #a #e)adura %or #os fagocitos2 in3i0e #a migraci n de #eucocitos 3acia e# sitio de mu#ti%#icaci n de# 3ongo * genera su%resi n de #a %ro#iferaci n de #infocitos T. >a %roducci n de me#anina %o#imerizada2 sintetizada %or e# 3ongo durante #a infecci n2 e)ita #a %roducci n de factor de necrosis tumora# 8T9+: %or macr fagos2 * ;ste es necesario %ara generar una res%uesta inmune ce#u#ar %rotectora cr&tica %ara #a defensa de# 3u;s%ed ante #a infecci n %or C. neoformans. >a ca%acidad de #a #e)adura %ara %roducir manito# tam0i;n 3a sido im%#icada en #a )iru#encia2 %or #a ca%acidad de# manito# de recoger #os radica#es #i0res2 * de este modo se inacti)an #os mecanismos de muerte intrace#u#ar. En e# 456 de #os casos2 #uego de #a e/%osici n2 #a infecci n se #imita a #os %u#mones2 generando una infecci n su0c#&nica que se auto#imita. >a diseminaci n 3emat gena ocurre en e# 156 de #os afectados2 %rinci%a#mente en suCetos de0i#itados * con inmunodeficiencia2 %udiendo afectar cua#quier rgano2 con %referencia cere0ro * meninges? se cree que esta afinidad se de0e a #a 0aCa res%uesta fagocitaria * %resencia de factores nutriciona#es en esos rganos2 o a #a ausencia de factores in3i0itorios s;ricos. >a infecci n se acom%a@a de reacci n inf#amatoria ge#atinosas2 mucinosas2 mientras que #as antiguas2 cuando sanan2 se con)ierten en granu#omatosas. >as #esiones inicia#es agrandan * com%rimen en forma mec,nica e# teCido circundante. .- !anifestaciones clnicas >a cri%tococosis %uede %resentarse como cri%tococosis %u#monar o como infecci n diseminada2 de #a cua# #a meningitis constitu*e e# %rinci%a# %ro0#ema en #os %acientes inmunosu%rimidos.

(.1.- CRIPTOCOCOSIS PF>MO9"R Fn n7mero im%ortante de infecciones %u#monares %ueden cursar de manera asintom,tica2 %ero en genera# e)o#ucionan como un %roceso su0agudo * en ciertos casos se o0ser)a #a tendencia 3acia #a reso#uci n es%ont,nea. >as manifestaciones c#&nicas inc#u*en tos2 fie0re #igera2 do#or %#eur&tico2 roce %#eura#2 ma#estar2 %;rdida de %eso2 es%uto mucoide * rara )ez 3emo%tisis. En #os casos fu#minantes2 se %resenta e# s&ndrome de distress res%iratorio de# adu#to. >as #esiones a menudo son 0i#atera#es * #os %atrones radio# gicos %ueden agru%arse en cuatro categor&as. E# m,s com7n es #a a%arici n de un ,rea de infi#traci n discreta2 so#itaria en e# cam%o %u#monar su%erior o inferior que se e/tiende 3acia #a %eriferia2 no se acom%a@a de #infadeno%at&a 3i#iar. "# ocurrir #a reso#uci n %ueden formar %eque@os granu#omas que rara )ez se ca#cifican. En e# segundo ti%o de #esiones2 se o0ser)a un infi#trado m,s am%#io * difuso que afecta #as ,reas %u#monares su%eriores o inferiores que se e/tiende a todos #os cam%os %u#monares2 con)irti;ndose en neumon&a intersticia# 0i#atera# que %osterior a #a reso#uci n queda fi0rosis residua#. En e# tercer ti%o se %resenta #os infi#trados %eri0ronquia#es e/tensos2 con m&nima fi0rosis. >a cuarta forma se asemeCa a #a tu0ercu#osis mi#iar * consiste en %eque@os gr,nu#os ge#atinosos en todos #os cam%os %u#monares. "unque #a infecci n %u#monar cr nica %uede e/istir2 en %acientes inmunocom%etentes usua#mente e/iste regresi n es%ont,nea tanto c#&nica como radio# gica.

Figura 2."adiografa de tra# de paciente que re$ela infiltrados intersticiales %ilaterales (.!.- CRIPTOCOCOSIS .E> SISTEM" 9ERVIOSO CE9TR"> >a in)asi n de# S9C %or C. neoformans determina e# com%romiso de )arias estructuras ner)iosas2 as& como una serie de manifestaciones c#&nicas que en su conCunto reci0en e# nom0re de neurocri%tococosis. >as manifestaciones c#&nicas son mu* )ariadas de%endiendo de #a #oca#izaci n2 natura#eza * e/tensi n de# %roceso %ato# gico. En ta# sentido %ueden ser

agru%adas 0aCo tres formas fundamenta#es< meningitis2 meningoencefa#itis * granu#omatosa. (.!.1.- !eningitis & meningoencefalitis< >a in)asi n de# cere0ro * #as meninges constitu*e #a forma m,s com7n de neurocri%tococosis * re%resenta cerca de# 456 de #os casos re%ortados2 usua#mente son de e)o#uci n su0aguda o cr nica2 afectando #as #e%tomeninges 8no es com7n que se afecte #a duramadre:. E# comienzo es insidioso con cefa#ea de #oca#izaci n fronta#2 retroor0itaria2 tem%ora# o rigidez de nuca2 n,useas * ) mitos2 #a fie0re no es frecuente * #os signos de Berning * de =rudzinsG* sue#en estar ausentes. .urante #a e)o#uci n %ueden %resentarse trastornos de #a marc3a * a#teraciones de #as funciones menta#es< cam0ios de %ersona#idad2 irrita0i#idad2 insomnio2 confusi n * agitaci n? #a demencia es una secue#a %otencia# * %uede indicar #a %resencia de 3idrocefa#ia como com%#icaci n tard&a. >as #esiones de %ares cranea#es ocurren en menos de #a mitad de #os casos2 entre e##os #a m,s frecuente son #as a#teraciones ofta#mo# gicas como %a%i#edema2 am0#io%&a2 estra0ismo2 di%#o%&a2 %tosis %a#%e0ra#2 disminuci n de #a agudeza )isua#2 fotofo0ia. En %acientes con SI." #os signos * s&ntomas de meningitis son m&nimos. (.!.!.- Forma granulomatosa' >os granu#omas %or C. neoformans 8cri%tococoma: %ueden ser 7nicos o m7#ti%#es2 son #esiones s #idas2 0ien definidas que se %resentan como un tumor cere0ra# con signos neuro# gicos foca#es 8con)u#siones2 3emi%aresia2 3emi%#eC&a: o signos de 3i%ertensi n endocraneana. (.$.- CRIPTOCOCOSIS CFTH9E" I MFCOCFTH9E" Sue#en ser manifestaciones de enfermedad diseminada * ocurren en e# 15 a# 1(6 de #os casos. Pueden %receder 3asta dos a oc3o meses a #as manifestaciones sist;micas. >as #esiones en %ie# se %resentan en forma de %,%u#as2 %7stu#as o a0scesos que con e# tiem%o se u#ceran. >as #esiones mucocut,neas son menos frecuentes que #as cut,neas * se %resentan en forma de n du#os2 granu#omas o 7#ceras %rofundas o su%erficia#es que afectan #a0ios2 nariz o meato urinario? tam0i;n se re%ortan ce#u#itis con )ascu#itis necrotizante que %roduce #esiones trom0 ticas %rofundas. En %acientes con SI." #as #esiones tienen as%ecto de mo#usco contagioso * se distri0u*en en cara * cue##o.

Figura 3. (esiones moluscoides en el rostro de un paciente con criptococosis asociada al )I*A

(.'.- CRIPTOCOCOSIS JSE" >a afectaci n sea se %resenta en e# ( a# 156 de #os casos informados. Tiene %redi#ecci n %or #as %rominencias seas2 3uesos de# cr,neo * );rte0ras. >as #esiones son m7#ti%#es2 destructi)as2 cr nicas que se acom%a@an de inf#amaci n * do#or. (.(.- CRIPTOCOCOSIS VISCER"> En #a enfermedad diseminada2 cua#quier rgano %uede tener foco de infecci n. Otras formas menos comunes de cri%tococosis inc#u*en< miocarditis2 coriorretinitis2 3e%atitis2 %eritonitis2 a0sceso rena#2 %rostatitis2 miositis. E# foco %rost,tico %uede %ersistir %osterior a #a tera%ia %ara #a enfermedad de# S9C * actuar como reser)orio %ara #as reca&das en 3om0res con SI.". +.- *iagnstico E# diagn stico de cri%tococosis %uede ser confirmado %or demostraci n o ais#amiento de# organismo * %or %rue0as inmuno# gicas. -.1.- E/amen mico# gico directo< >as #e)aduras de C. neoformans son mu* fr,gi#es * se co#a%san o se con)ierten en formas de semi#una en frotis secados2 fiCados o co#oreados %or #o cua# e# e/amen directo de0e ser rea#izado en montaCes 37medos. >a c,%su#a es tan caracter&stica que en materia# infectado como es%uto2 %us2 sedimento de >CR2 orina o sangre2 mezc#ado con una gota de tinta c3ina2 #os microorganismos son de#ineados %or contraste negati)o2 o0ser),ndose #as c;#u#as en gemaci n dentro de un 3a#o trans%arente.

Figura 4. E#amen microscpico directo de (," con tinta c-ina. mostrando le$aduras capsuladas de C. neoformans. En e# estudio de materia# de 0io%sia2 #a c,%su#a se ti@e con e# co#orante de mucicarm&n de Me*er. >as c;#u#as se co#orean con ,cido %eri dico de Sc3iff o metenamina de %#ata. -.!.- Cu#ti)o< C. neoformans crece 0ien a $1KC en medios de cu#ti)o con)enciona#es sin cic#o3e/imida2 desarro##ando co#onias 0#ancas o amari##entas2 #isas2 0ri##antes2 que toman as%ecto mucoso. Para e# ais#amiento de #a #e)adura de su0stratos natura#es o muestras mu* contaminadas se uti#iza e# medio Stai0 8Duizotia a0is*nica:2 en donde #as co#onias toman un %igmento marr n caracter&stico. >a identificaci n de #a es%ecie se rea#iza

0asados en caracter&sticas fisio# gicas2 to#erancia a #a tem%eratura * %atogenicidad en anima#es. Para determinar #a )ariedad2 se uti#iza e# medio CD= donde C. neoformans var. Gattii cam0ia e# co#or de amari##o a azu# en 'L 3oras. -.$.- Prue0as inmuno# gicas< E# diagn stico es rea#izado %or #a detecci n de# ant&geno de# %o#isac,rido ca%su#ar 8"g PC: de C. neoformans. >a sensi0i#idad de #a t;cnica de ag#utinaci n de %art&cu#as de #,te/ 8">: %ara detectar "g. PC en suero * >CR 3a sido re%ortada entre 416 * 1556 de #os casos de Cri%tococosis. >a %resencia de t&tu#os e#e)ados es signo de ma# %ron stico * #a e)o#uci n de #os mismos %ueden ser considerados como marcador de #a res%uesta a# tratamiento. En %acientes con SI." frecuentemente #os t&tu#os de "g en suero %ersisten e#e)ados a7n des%u;s de# tratamiento2 #o que sugiere que a7n estando #a #e)adura muerta2 contin7a #a e#iminaci n de# ant&geno o %resenta inca%acidad a retirar#o de #a circu#aci n. >a detecci n de anticuer%os anticri%tococos mediante t;cnica como inmunof#uorescencia indirecta2 ag#utinaci n en tu0o * fiCaci n de com%#emento2 resu#ta menos satisfactoria %or su 0aCa es%ecificidad * sensi0i#idad de# $56 a# '562 %or #o que no tienen im%ortancia desde de# %unto de )ista diagn stico. 9ue)as %rue0as inc#u*en ag#utinaci n de #,te/ 0asado en "c. Monoc#ona#es * E>IS" %ero #a e/%eriencia es #imitada. /.- 0ratamiento Mientras que #a enfermedad %u#monar #oca# o #a afecci n cut,nea %rimaria se %uede curar en forma es%ont,nea en %acientes inmunocom%etentes2 #a enfermedad men&ngea o #a genera#izada necesitan tratamiento farmaco# gico. "#gunos autores 3an se@a#ado #a necesidad de estudiar #a susce%ti0i#idad de C. neoformans a #os antimic ticos re#acionada a# genoti%o. "ntes de a%arecer e# SI." #a tera%ia uti#izada era anfotericina = asociada a (f#uorocitosina? e# uso de este 7#timo 3a sido contro)ersia# en #os %acientes con este s&ndrome de0ido a su to/icidad. .eri)ados triaz #icos2 f#uconazo# e itraconazo# 3an sido em%#eados con re#ati)o ;/ito en %acientes con o sin SI.". " %esar de #as diferentes moda#idades tera%;uticas2 #os resu#tados de# tratamiento de Cri%tococosis contin7an siendo %oco fa)ora0#es2 raz n %or #a cua# se 3an rea#izado in)estigaciones con #a fina#idad de conocer #a susce%ti0i#idad de C. neoformans * sugieren que en Venezue#a2 inde%endientemente de #a )ariedad * %resencia de infecci n %or VIH2 %ueden ser %rescritos #os esquemas tera%;uticos descritos en #a #iteratura. "nfotericina = 521-1 mgMGgMd&a com0inado con (-f#uorocitosina 155 mgMd&a durante - semanas seguidos de +#uconazo# '55 mg diarios durante 15 semanas. Como tratamiento a#ternati)o se administra f#uconazo# L55 mg diarios %or 15 semanas. En %acientes con SI." se de0e indicar tera%ia de mantenimiento con f#uconazo# !55 mg diarios en forma indefinida. 1.- 2i%liografa Bauffman C". Cr*%tococcosis. In< Do#dman >2 "usie##o .2 eds. Cecil Medicine. !$rd ed. P3i#ade#%3ia2 Pa< Saunders E#se)ier? !551< c3a% $(1.

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