Prof.

Virginia Hazim M

CRIPTOCOCOSIS
Esquema

1.- Introduccin 2.- Agente etiolgico 3.- Epidemiologa 4.- Patogenia 5.- Manifestaciones clnicas 5.1.- Criptococosis pulmonar 5.2.- Criptococosis del sistema nervioso central 5.2.1.- Meningitis y meningoencefalitis 5.2.2.- Forma granulomatosa

5.3.- Criptococosis cutnea y mucocutnea 5.4.- Criptococosis sea 5.5.- Criptococosis visceral 6.- Diagnstico 6.1.- Examen micolgico directo 6.2.- Cultivo 6.3.- Pruebas inmunolgicas 7.- Tratamiento

1.- Introduccin

Es una micosis oportunista causada por una levadura encapsulada, Cryptococus neoformans, de origen exgeno. Se adquiere por va inhalatoria, inciciando la infeccin pulmonar en el 90% de los casos, la cual puede cursar en forma asintomtica o sintomtica, y puede afectar, adems cualquier vscera, msculo, hueso, piel y mucosas, pero tiene afinidad particular por el sistema nervioso central (SNC). Es una infeccin oportunista, de evolucin subaguda, crnica o rara vez aguda. Constituye la infeccin mictica ms comn del SNC. 2.- Agente etiolgico El agente causal es una levadura encapsulada, no micelial ( C. neoformans), cuyo estado perfecto o teleomorfo es Filobasidiella neoformans. Se han descrito dos variedades biolgicamente distintas y cuatro serotipos basados en la especificidad antignica del polisacrido capsular: C. neoformans var. neoformans (serotipos A y D) y C. neoformans var. gattii (serotipos B y C). Casi todos los organismos aislados de infeccin humana son tipo A y D y se encuentran ampliamente distribuidos en todo el mundo. El serotipo A causa la mayora de las infecciones en pacientes inmunocomprometidos. La variedad gattii prevalece en regiones tropicales y subtropicales afectando a pacientes inmunocompetentes.

Figura 1. Cryptococcus neoformans aislado en lquido cefalorraqudeo de un paciente con meningitis. 3.- Epidemiologa C. neoformans es una levadura de distribucin mundial, la mayora de los casos de criptococosis son producidos por los serotipos A y D; los serotipos B y C estn restringidos a las reas tropicales y subtropicales y se han aislado particularmente en California, Australia, Centro y Sur Amrica en ciertas especies de rboles de eucalipto. La fuente natural ms importante de C. neoformans var. neoformans son las excretas desecadas de aves como palomas ( Columba livia), por las que pasa por el tubo digestivo, pero no causa enfermedad; en las heces desecadas permanece viable por un perodo de hasta dos aos, aislndose en las heces y desechos acumulados en los nidos de palomas como ticos, cpulas, cornisas y aleros. Las levaduras desaparecen de las heces cuando stas se ponen en contacto con el suelo quizs al ser fagocitadas y digeridas por amibas (Acanthamoeba). En las reas rurales, en ciertos ambientes habitados por palomas, el polvo contiene microorganismos virulentos viables menores de

1m de dimetro, propiedad que le permite ser inhalado y entrar a los espacios alveolares. En ambientes saprbicos crecen en forma acapsulada, sin embargo estas cepas mantienen su virulencia luego de la adquisicin de la cpsula polisacrida. La enfermedad ocurre tanto en hombres como en animales, pero no est documentada la transmisin animal-humano o persona-persona. Es una enfermedad cosmopolita que se presenta en un 6 a un 13% de los pacientes con SIDA. No existen diferencias significativas en la incidencia de la infeccin relacionada con edad, raza o sexo. Es ms frecuente en personas expuestas a excremento de palomas. La mortalidad es del 15 al 30%. 4.- Patogenia De las 19 especies que comprende el gnero Cryptococcus, la infeccin en humanos est asociada nicamente con C. neoformans. Luego de la inhalacin de las levaduras acapsuladas, la mayora de los microorganismos que entran a los pulmones son eliminados por mecanismos de resistencia natural mediados por leucocitos polimorfonucleares (PMN) y clulas asesinas naturales (NK) y, en menor grado, por macrfagos alveolares, sin embargo cuando la dosis infectiva inicial es alta, la defensa natural no es capaz de eliminar completamente los organismos de los pulmones y el husped contar con mecanismos de inmunidad celular efectivos para la eliminacin del hongo. La capacidad de la clula fagoctica para eliminar la infeccin pulmonar est directamente relacionada con el tamao y la composicin de la cpsula. La fagocitosis de levaduras est inhibida por el tamao de la misma. El polisacrido capsular de C. neoformans contiene un alto porcentaje de glucuronoxylomanan (GXM) con propiedades antifagocticas y quiz inmunosupresoras; la propiedad antifagoctica bloquea el reconocimiento de la levadura por los fagocitos, inhibe la migracin de leucocitos hacia el sitio de multiplicacin del hongo y genera supresin de la proliferacin de linfocitos T. La produccin de melanina polimerizada, sintetizada por el hongo durante la infeccin, evita la produccin de factor de necrosis tumoral (TNF) por macrfagos, y ste es necesario para generar una respuesta inmune celular protectora crtica para la defensa del husped ante la infeccin por C. neoformans. La capacidad de la levadura para producir manitol tambin ha sido implicada en la virulencia, por la capacidad del manitol de recoger los radicales libres, y de este modo se inactivan los mecanismos de muerte intracelular. En el 90% de los casos, luego de la exposicin, la infeccin se limita a los pulmones, generando una infeccin subclnica que se autolimita. La diseminacin hematgena ocurre en el 10% de los afectados, principalmente en sujetos debilitados y con inmunodeficiencia, pudiendo afectar cualquier rgano, con preferencia cerebro y meninges; se cree que esta afinidad se debe a la baja respuesta fagocitaria y presencia de factores nutricionales en esos rganos, o a la ausencia de factores inhibitorios sricos. La infeccin se acompaa de reaccin inflamatoria gelatinosas, mucinosas, mientras que las antiguas, cuando sanan, se convierten en granulomatosas. Las lesiones iniciales agrandan y comprimen en forma mecnica el tejido circundante. 5.- Manifestaciones clnicas La criptococosis puede presentarse como criptococosis pulmonar o como infeccin diseminada, de la cual la meningitis constituye el principal problema en los pacientes inmunosuprimidos.

5.1.- CRIPTOCOCOSIS PULMONAR Un nmero importante de infecciones pulmonares pueden cursar de manera asintomtica, pero en general evolucionan como un proceso subagudo y en ciertos casos se observa la tendencia hacia la resolucin espontnea. Las manifestaciones clnicas incluyen tos, fiebre ligera, dolor pleurtico, roce pleural, malestar, prdida de peso, esputo mucoide y rara vez hemoptisis. En los casos fulminantes, se presenta el sndrome de distress respiratorio del adulto. Las lesiones a menudo son bilaterales y los patrones radiolgicos pueden agruparse en cuatro categoras. El ms comn es la aparicin de un rea de infiltracin discreta, solitaria en el campo pulmonar superior o inferior que se extiende hacia la periferia, no se acompaa de linfadenopata hiliar. Al ocurrir la resolucin pueden formar pequeos granulomas que rara vez se calcifican. En el segundo tipo de lesiones, se observa un infiltrado ms amplio y difuso que afecta las reas pulmonares superiores o inferiores que se extiende a todos los campos pulmonares, convirtindose en neumona intersticial bilateral que posterior a la resolucin queda fibrosis residual. En el tercer tipo se presenta los infiltrados peribronquiales extensos, con mnima fibrosis. La cuarta forma se asemeja a la tuberculosis miliar y consiste en pequeos grnulos gelatinosos en todos los campos pulmonares. Aunque la infeccin pulmonar crnica puede existir, en pacientes inmunocompetentes usualmente existe regresin espontnea tanto clnica como radiolgica.

Figura 2.Radiografa de trax de paciente que revela infiltrados intersticiales bilaterales 5.2.- CRIPTOCOCOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL La invasin del SNC por C. neoformans determina el compromiso de varias estructuras nerviosas, as como una serie de manifestaciones clnicas que en su conjunto reciben el nombre de neurocriptococosis. Las manifestaciones clnicas son muy variadas dependiendo de la localizacin, naturaleza y extensin del proceso patolgico. En tal sentido pueden ser

agrupadas bajo tres formas fundamentales: meningitis, meningoencefalitis y granulomatosa. 5.2.1.- Meningitis y meningoencefalitis: La invasin del cerebro y las meninges constituye la forma ms comn de neurocriptococosis y representa cerca del 90% de los casos reportados, usualmente son de evolucin subaguda o crnica, afectando las leptomeninges (no es comn que se afecte la duramadre). El comienzo es insidioso con cefalea de localizacin frontal, retroorbitaria, temporal o rigidez de nuca, nuseas y vmitos, la fiebre no es frecuente y los signos de Kerning y de Brudzinsky suelen estar ausentes. Durante la evolucin pueden presentarse trastornos de la marcha y alteraciones de las funciones mentales: cambios de personalidad, irritabilidad, insomnio, confusin y agitacin; la demencia es una secuela potencial y puede indicar la presencia de hidrocefalia como complicacin tarda. Las lesiones de pares craneales ocurren en menos de la mitad de los casos, entre ellos la ms frecuente son las alteraciones oftalmolgicas como papiledema, ambliopa, estrabismo, diplopa, ptosis palpebral, disminucin de la agudeza visual, fotofobia. En pacientes con SIDA los signos y sntomas de meningitis son mnimos. 5.2.2.- Forma granulomatosa: Los granulomas por C. neoformans (criptococoma) pueden ser nicos o mltiples, son lesiones slidas, bien definidas que se presentan como un tumor cerebral con signos neurolgicos focales (convulsiones, hemiparesia, hemipleja) o signos de hipertensin endocraneana. 5.3.- CRIPTOCOCOSIS CUTNEA Y MUCOCUTNEA Suelen ser manifestaciones de enfermedad diseminada y ocurren en el 10 al 15% de los casos. Pueden preceder hasta dos a ocho meses a las manifestaciones sistmicas. Las lesiones en piel se presentan en forma de ppulas, pstulas o abscesos que con el tiempo se ulceran. Las lesiones mucocutneas son menos frecuentes que las cutneas y se presentan en forma de ndulos, granulomas o lceras profundas o superficiales que afectan labios, nariz o meato urinario; tambin se reportan celulitis con vasculitis necrotizante que produce lesiones trombticas profundas. En pacientes con SIDA las lesiones tienen aspecto de molusco contagioso y se distribuyen en cara y cuello.

Figura 3. Lesiones moluscoides en el rostro de un paciente con criptococosis asociada al SIDA

5.4.- CRIPTOCOCOSIS SEA La afectacin sea se presenta en el 5 al 10% de los casos informados. Tiene predileccin por las prominencias seas, huesos del crneo y vrtebras. Las lesiones son mltiples, destructivas, crnicas que se acompaan de inflamacin y dolor. 5.5.- CRIPTOCOCOSIS VISCERAL En la enfermedad diseminada, cualquier rgano puede tener foco de infeccin. Otras formas menos comunes de criptococosis incluyen: miocarditis, coriorretinitis, hepatitis, peritonitis, absceso renal, prostatitis, miositis. El foco prosttico puede persistir posterior a la terapia para la enfermedad del SNC y actuar como reservorio para las recadas en hombres con SIDA. 6.- Diagnstico El diagnstico de criptococosis puede ser confirmado por demostracin o aislamiento del organismo y por pruebas inmunolgicas. 6.1.- Examen micolgico directo: Las levaduras de C. neoformans son muy frgiles y se colapsan o se convierten en formas de semiluna en frotis secados, fijados o coloreados por lo cual el examen directo debe ser realizado en montajes hmedos. La cpsula es tan caracterstica que en material infectado como esputo, pus, sedimento de LCR, orina o sangre, mezclado con una gota de tinta china, los microorganismos son delineados por contraste negativo, observndose las clulas en gemacin dentro de un halo transparente.

Figura 4. Examen microscpico directo de LCR con tinta china, mostrando levaduras capsuladas de C. neoformans. En el estudio de material de biopsia, la cpsula se tie con el colorante de mucicarmn de Meyer. Las clulas se colorean con cido peridico de Schiff o metenamina de plata. 6.2.- Cultivo: C. neoformans crece bien a 37C en medios de cultivo convencionales sin cicloheximida, desarrollando colonias blancas o amarillentas, lisas, brillantes, que toman aspecto mucoso. Para el aislamiento de la levadura de substratos naturales o muestras muy contaminadas se utiliza el medio Staib (Guizotia abisynica), en donde las colonias toman un pigmento marrn caracterstico. La identificacin de la especie se realiza

basados en caractersticas fisiolgicas, tolerancia a la temperatura y patogenicidad en animales. Para determinar la variedad, se utiliza el medio CGB donde C. neoformans var. Gattii cambia el color de amarillo a azul en 48 horas. 6.3.- Pruebas inmunolgicas: El diagnstico es realizado por la deteccin del antgeno del polisacrido capsular (Ag PC) de C. neoformans. La sensibilidad de la tcnica de aglutinacin de partculas de ltex (AL) para detectar Ag. PC en suero y LCR ha sido reportada entre 91% y 100% de los casos de Criptococosis. La presencia de ttulos elevados es signo de mal pronstico y la evolucin de los mismos pueden ser considerados como marcador de la respuesta al tratamiento. En pacientes con SIDA frecuentemente los ttulos de Ag en suero persisten elevados an despus del tratamiento, lo que sugiere que an estando la levadura muerta, contina la eliminacin del antgeno o presenta incapacidad a retirarlo de la circulacin. La deteccin de anticuerpos anticriptococos mediante tcnica como inmunofluorescencia indirecta, aglutinacin en tubo y fijacin de complemento, resulta menos satisfactoria por su baja especificidad y sensibilidad del 30% al 40%, por lo que no tienen importancia desde del punto de vista diagnstico. Nuevas pruebas incluyen aglutinacin de ltex basado en Ac. Monoclonales y ELISA pero la experiencia es limitada. 7.- Tratamiento Mientras que la enfermedad pulmonar local o la afeccin cutnea primaria se puede curar en forma espontnea en pacientes inmunocompetentes, la enfermedad menngea o la generalizada necesitan tratamiento farmacolgico. Algunos autores han sealado la necesidad de estudiar la susceptibilidad de C. neoformans a los antimicticos relacionada al genotipo. Antes de aparecer el SIDA la terapia utilizada era anfotericina B asociada a 5fluorocitosina; el uso de este ltimo ha sido controversial en los pacientes con este sndrome debido a su toxicidad. Derivados triazlicos, fluconazol e itraconazol han sido empleados con relativo xito en pacientes con o sin SIDA. A pesar de las diferentes modalidades teraputicas, los resultados del tratamiento de Criptococosis continan siendo poco favorables, razn por la cual se han realizado investigaciones con la finalidad de conocer la susceptibilidad de C. neoformans y sugieren que en Venezuela, independientemente de la variedad y presencia de infeccin por VIH, pueden ser prescritos los esquemas teraputicos descritos en la literatura. Anfotericina B 0,7-1 mg/kg/da combinado con 5-fluorocitosina 100 mg/da durante 6 semanas seguidos de Fluconazol 400 mg diarios durante 10 semanas. Como tratamiento alternativo se administra fluconazol 800 mg diarios por 10 semanas. En pacientes con SIDA se debe indicar terapia de mantenimiento con fluconazol 200 mg diarios en forma indefinida. 8.- Bibliografa Kauffman CA. Cryptococcosis. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 357.

UpToDate 2001. Infectious Disease. Bar T, Torres-Rodrguez JM, Morera Y, Alia C, Lpez O, Mndez R. Serotyping of Cryptococcus neoformans isolates from clinical and enviromental sources in Spain. J Clin Microbiol 1999; 37:11701172. Diamond RD. Cryptococcus neoformans. En: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds) Principles and practice of infectious diseases (5 ed). Churchil Livinstone, New York, 1995, pp 2331-2340. Espinel-Ingroff A, White T, Pfaller MA. Antifungal agents and susceptibility tests. En: Murray PR,. Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (eds). Manual of clinical microbiology (7 ed). ASM Press, Washington DC, 1999, pp 1640-1652