RESTRICCIN DE LA METIONINA EN LA DIETA Y AUMENTO DE LA LONGEVIDAD

Autor: Jos Mendoza Garca Profesor de Secundaria de Biologa y Geologa Desde que el ser humano tom conciencia de la mortalidad, el alargamiento de la vida y, en su mxima expresin, la inmortalidad, ha sido uno de los anhelos ms deseados. No es extrao que a lo largo de la historia, se haya especulado con las causas del envejecimiento y con el uso de mecanismos que puedan aumentar la longevidad. En la Grecia clsica, Aristteles propuso que el exceso de alimento puede hacer que el fuego arda demasiado deprisa acelerando as el envejecimiento, este principio inspir a todo tipo de ascetas, muchos de ellos famosos longevos como Pitgoras, que bas su alimentacin en una dieta frugal (a base de fruta y ausencia de carne, vino y habas)1. El ascetismo ha acompaado a la historia de la humanidad y se ha plasmado en numerosas obras culturales y artsticas. Recuerdo la magnfica pelcula surrealista de Buuel, Simn del Desierto (1965), donde el protagonista busca el acercamiento a Dios, a travs de la penitencia y la restriccin de alimentos. Para la ciencia, hay dos preguntas clave sobre el envejecimiento; Por qu envejecemos? y Cmo envejecemos? Con respecto a la primera pregunta es necesario abordar el tema mediante un enfoque evolutivo basado en la seleccin natural de la longevidad determinada2, as como la Teora de Weissmann de la muerte programada (1882). En la actualidad, se contempla el envejecimiento como un proceso multifactorial y bifocal (enfoque evolutivo y celular). La segunda pregunta puede plantearse a travs de ciertos mecanismos celulares que en la actualidad estn bastante bien determinados: el dao oxidativo, el acortamiento de los telmeros, etc. En general, podemos distinguir dos grandes grupos de teoras sobre el envejecimiento; las teoras que se basan en que el proceso de envejecimiento es un hecho programado y las que sostienen que el proceso es estocstico, por acumulacin de daos. Ambas visiones no son incompatibles, de manera que la tendencia actual es conciliar ambas posturas. Aqu nos centraremos en procesos correspondientes al segundo grupo de teoras, donde adquiere cierto protagonismo el dao que experimentan las clulas con el paso del tiempo. Concretamente discutiremos un aspecto: el efecto de la dieta sobre el envejecimiento celular y en particular en un componente de la dieta, que en los ltimos
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Esta dieta prosigui con la secta pitagrica original segn Digenes Laercio. En las ltimas ediciones del Origen de las especies, Darwin aadi un captulo llamado Miscellaneous Objections to the Theory of Natural Selection, en el que responda a las objeciones que los cientficos contemporneos le planteaban a su teora, inicindolo con la controversia entre longevidad y seleccin natural.

aos ha sido un claro protagonista en los estudios mitocondriales sobre la produccin de radicales libres, la metionina. La teora ms empleada actualmente para explicar el envejecimiento celular es la Teora Mitocondrial del Envejecimiento por Radicales libres3. Segn sta, una de las causas principales de la acumulacin de daos en las molculas presentes en las clulas es la presencia de radicales libre, formados como resultado de la respiracin mitocondrial. Durante este proceso se forman especies reactivas de oxgeno (ROS, Reactive Oxygen Species) que se caracterizan por su inestabilidad y elevada reactividad. Esto provoca reacciones constantes con macromolculas como los cidos nucleicos, protenas, carbohidratos y lpidos. Se ha calculado que cada molcula de ADN de cada una de nuestras clulas es alterada por ROS unas 10.000 veces diarias (Caro, 2010).

La restriccin de la dieta como mtodo antienvejecimiento

Los primeros estudios que intentaron relacionar la dieta con el envejecimiento se enfocaron sobre la restriccin de la dieta (RD), as en la dcada de 1930, se demostr que la RD en ratas sin malnutricin, aumentaba la longevidad mxima (McCay y col. ,1935). Trabajos recientes han confirmado estos resultados en otros organismos como araas, levaduras, nemtodos, peces y primates, incluyendo seres humanos (Roth y col., 2004; Mattison y col., 2007). En el caso del hombre, el efecto teraputico de una RD no est tan claro, ya que se producen descensos bruscos de los niveles de esteroides sexuales, irregularidades en la menstruacin, desarrollo de osteoporosis y excesiva prdida de grasa corporal. Adems de estos efectos fisiolgicos, no debemos de despreciar los psicolgicos; el ser humano tiene una especial conexin emocional con los alimentos, con vnculos culturales que carecen otros animales. Esto puede alterar los resultados en nuestra especie. Ahora bien, por qu la RD aumenta la longevidad mxima? Se debe a que aumenta los mecanismos antioxidantes o disminuye las ROS?. Segn Lpez-Torres y Barja (2008), la RD hace descender las ROS, ya que los sistemas de reparacin de ADN mitocondrial y los sistemas antioxidantes pueden activarse temporalmente, siendo menos necesario en tasas de ROS menores, con un coste energtico menor. Otros investigadores se han centrado en conocer qu nutrientes son los responsables del descenso de la produccin mitocondrial de radicales libre. En los aos 1980 se hicieron pruebas con restricciones proteicas, lipdicas y glucdicas en condiciones isocalricas. A finales de esta dcada, Masoro y col.(1989) realizaron un estudio de longevidad en ratas y encontraron que la RD prevena casi totalmente la nefropata, hicieron una restriccin proteica e isocalrica y una restriccin calrica sin disminuir el contenido proteico de la dieta, llegaron a la conclusin de que la dieta con restriccin proteica ejerca un efecto protector a enfermedades renales superior que la restriccin calrica. En este mismo estudio no se observaron variaciones significativas en la longevidad mxima, por tanto llev a la conclusin de que la restriccin de protenas no afectaba a la longevidad. Sin embargo
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Denham Harman propuso en 1956 la Teora de Envejecimiento por Radicales Libres en su artculo titulado Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Posteriormente, en 1972, redefini la teora y propuso a la mitocondria como la principal productora de ROS. Desde entonces la teora se denomina Teora Mitocondrial del Envejecimiento por Radicales Libres.

investigaciones ms recientes han confirmado que la restriccin proteica en la dieta representa un efecto de la extensin de la longevidad del 19,6% (Pamplona y Barja, 2006). Con respecto a restricciones lipdicas y de carbohidratos, los pocos estudios realizados no aportan datos que apoyen la idea de afectar a la longevidad mxima en las especies estudiadas de roedores.

La metionina, el aminocido responsable de la longevidad

Si concluimos que una dieta baja en protenas disminuye el proceso de envejecimiento, podemos preguntarnos el por qu. Para ello, en la ltima dcada se han realizado numerosos trabajos que inducen a pensar que la metionina es el aminocido responsable de este efecto. Tengamos en cuenta que es uno de los aminocidos ms susceptibles a la oxidacin por radicales libres ( Moskovitz y col., 2001). En los aos 1990 se demostr que la restriccin de metionina en dietas isocalricas incrementaba la longevidad de ratas (Orentreich y col., 1993; Richie y col., 1994). En este siglo se ha comprobado que la restriccin en metionina no slo afecta a la longevidad, sino que retrasa muchos cambios relacionados con el envejecimiento y las enfermedades degenerativas (Miller y col. 2005). Entre los efectos beneficiosos de su restriccin cabe destacar: Disminucin de un 70% el contenido de grasa visceral en ratas Evita la hipercolesterolemia y la resistencia a la insulina con la edad Retrasa la aparicin de cataratas Desciende los niveles sricos de glucosa, Inmunoglobulina F-1 y leucocitos T4 Posteriormente se ha demostrado en la Drosophila melanogaster un aumento considerable de la longevidad mxima en dietas con restriccin en metionina (Troen y co., 2007). Ahora bien, si la metionina es un aminocido esencial4, por qu su restriccin favorece la longevidad mxima? Estudios actuales muestran que los efectos beneficiosos se producen en restricciones del 40% durante un periodo de 7 semanas en roedores Mus musculus (Barja y col, 2010), es decir que, si nos atrevemos a extrapolar al Homo sapiens, parece importante para la dieta pero en cantidades mucho menores a las ingeridas en nuestra sociedad,. Sin embargo, en el mismo estudio, aquellos roedores que experimentaron una restriccin del 80% durante el mismo tiempo s sufrieron un descenso del peso corporal en una dieta isocalrica. Por ltimo, es importante destacar que la restriccin en metionina desciende la produccin mitocondrial de radicales libres de manera multiorgnica (rincn, cerebro, hgado,). Este hecho confirma que la metionina es el nico aminocido de la dieta responsable de este descenso de ROS mitocondrial, segn seala Pilar Caro Martn en su tesis doctoral (Restriccin de metionina y de dieta en relacin con el estrs oxidativo en mamferos de laboratorioMadrid, 2010). Por ejemplo las dietas vegetarianas estrictas (dietas veganas5) presentan reducciones en metionina similares a los estudiados, los vegetales tienen cantidades en metionina muy
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Precursor de la cisteina, la L-carnitina, la taurina y de algunos fosfolpidos como la fosfatidilcolina.

bajas a excepcin de los frutos secos (vase tabla 1). El resto no suele superar los 100mg/100g. Sin embargo los alimentos de origen animal superan todos los 300mg/100g. Tabla 1 Contenido metionina (mg/100g de alimento crudo)
FRUTOS SECOS Ajonjol (ssamo) Almendra Pistacho Semilla calabaza Cacahuete LEGUMBRES Soja Lenteja CEREALES Trigo Arroz blanco Maz Pan TUBERCULOS Patata 602 518 367 617 317 525 194 196 150 182 140 26

Los frutos secos, a pesar de su elevado contenido, se suelen consumir en pequeas cantidades, por su elevado contenido energtico y muchos de ellos, como el ajonjol o las pipas de calabaza son de consumo espordico y como complemento a alimentos bsicos. En la tabla 2 podemos destacar varios datos que llaman la atencin, por ejemplo la sanda tiene niveles muy altos en metionina (648mg/100g), pero su consumo suele ser temporal y a lo largo de una vida no es probable que afecte a los procesos de envejecimiento. Tabla 2 Contenido metionina (mg/100g de alimento crudo)
HORTALIZAS Y VERDURAS Acelgas Calabaza (pulpa) Brcol Coliflor Esprragos Espinacas Lechuga FRUTAS Fresas Manzana Mandarina Meln Pltano Sanda Uva 8 9 61 44 28 46 24 1 3 14 6 22 648 23

La dieta vegana es aquella que se caracteriza por la ausencia total de alimentos de origen animal (carne, pescado, lcteos y huevos).

Por ltimo observamos en la tabla 3 que la leche humana tiene unos contenidos en metionina muy inferiores a la leche de vaca y cabra. Tal vez sera interesante, al menos curioso, comprobar el contenido de metionina de la leche de los roedores estudiados, as como la posibilidad de correlacionar estos datos con la longevidad de la especie. Tabla 3 Contenido metionina (mg/100g de alimento crudo)
CARNES Y VSCERAS Carne de cerdo Cordero Hgado Pollo Pato Conejo PESCADOS FRESCOS Y CONSERVAS Atn en lata Lenguado Sardina Salmn LECHE Y HUEVOS Leche humana Leche de vaca Leche de cabra Huevos 321 383 491 800 397 225 653 396 621 469 19 86 50 416

Estos resultados sugieren que una dieta vegana es la ms adecuada por su contenido en metionina ptimo, aunque es iluso imaginar una sociedad humana vegana, entre otras razones por ese vnculo cultural y emocional exclusivo de nuestra especie. Una posibilidad ms viable sera optimizar la dieta teniendo en cuenta los contenidos en metionina, la utilidad en la nutricin teraputica es incuestionable segn los resultados obtenidos por Miller y colaboradores en 2005. Tambin es interesante continuar las investigaciones que se realizan encaminadas a sintetizar algn frmaco que inhiba la produccin de ROS o que estimule la sntesis de antioxidantes. Un ejemplo, es el resveratrol, una fitoalexina6 que se descubri en la uva y se encuentra en derivados de sta (vinos y mostos), as como en las ostras, el cacahuete y las nueces.
Frmula del Resveratrol: 5-[(E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol

Aunque los efectos antienvejecimiento del resveratrol se han comprobado en Drosophila melanogaster (Gems D, Partridge L. "Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans, 2007), los resultados en seres humanos no son concluyentes. En dosis muy elevadas (3-5g/dia) se ha comprobado que ayudan a disminuir los niveles de azcar en sangre (Elliott PJ, Jirousek, M. "Sirtuins: Novel targets for metabolic disease", 2008), pero sin efecto sobre la longevidad en humanos.

Son compuestos antimicrobianos que se acumulan en algunas plantas en altas concentraciones, despus de infecciones bacterianas o fngicas y ayudan a limitar la dispersin del patgeno.

Una forma burda y cmica de concluir sobre estos resultados sera que la dieta fuese vegana y acompasemos nuestras comidas con un buen vino. He de reconocer que mi pasin por las verduras y el buen vino me inclinan sentimentalmente a apoyar estas conclusiones, pero en honor a una interpretacin ms racional, la reduccin en metionina no requiere una restriccin en alimentos de origen animal tan drsticos, por ejemplo los lcteos tienen niveles inferiores a los 100mg/100g. Aunque sea casualidad, la dieta hind (lactovegetariana) coincide con elevadas longevidades en su poblacin, siempre que hagamos la salvedad de la mortalidad por causas ajenas al envejecimiento. En el caso de poblaciones como la de Okinawa (Japn), Vilcabamba (Ecuador) o Hunza (Pakistn), famosas por sus altas longevidades, no se ajustan a una dieta restrictiva en metionina, a excepcin de Hunza (consumo de carne slo en celebraciones), por consiguiente es muy probable que alargar la vida sea cuestin de un conjunto de factores y que la dieta contribuya como uno ms. Estos pueblos se caracterizan por una manera de vivir sin estrs, sin excesivas preocupaciones y con una actividad fsica moderada. Todo un ejemplo de filosofa de vida, cuyos parmetros no son tangibles ni cuantificables como la metionina, pero no por ello menos importantes.

Bibliografa
Lopez-Torres M, Gredilla R, Sanz A, Barja G. Influence of aging and long-term caloric restriction on oxygen radical generation and oxidative DNA damage in rat liver mitochondria. Free Radic Biol Med 2002;32:8829 Mattson MP "Energy intake, meal frequency, and health: a neurobiological perspective". Annu. Rev. Nutr. 225: 237 60. Miller, Ra; Buehner, G; Chang, Y; Harper, Jm; Sigler, R; Smith-Wheelock, M . "Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance". 2005 Aging cell 4 (3): 11925. Pamplona R, Barja G. Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: The protein and methionine connection. Biochim Biophys Acta 2006. Tesis doctoral Restriccin de metionina y de dieta en relacin con el estrs oxidativo en mamiferos de laboratorio dirigida por el Dr. Gustavo Barja de Quiroga, Madrid (2010). ISBN: 978-84-693-1106-6 Troen, A.M., French, E.E., Roberts, J.F., Selhub, J., Ordovas, J.M., Parnell L.D. and. Lain, C.Q. (2007) Lifespan modification by glucose and methionine in Drosophila melanogaster fed a chemically defined diet, Age 29, 29-39 Jean Bruneton. Farmacognosia, fitoqumica de plantas medicinales. Editorial ACRIBIA, 2 Edicin, Zaragoza, 2001. Jordi salas-Salvad, Anna Bonada, Roser Trallero y M. Engracia Sal. Nutricin y diettica clnica. Ed. MASSON, Barcelona, 2000. Tabla de composicin de alimentos del CESNID (Centre dEnsenyament Superior de Nutrici i Diettica). Ed. Mc Graw-Hill. Interamericana, 2003

Pginas web de inters

http://es.wikipedia.org/wiki/Envejecimiento_humano http://www.scribd.com/Tabla-de-aminoacidos/d/22687607 6

http://eprints.ucm.es/10298/ www.sciencedirect.com http://www.scielo.cl/scielo.php