Acta Farm.

Bonaerense 21 (2): 139-48 (2002)

Recibido el 14 de noviembre de 2001 Aceptado el 30 de enero de 2002

Actualizaciones

Interacciones Medicamentosas
Arlette LINARES BORGES 1 *, Pedro M. MILIN VZQUEZ 1, Liset JIMENEZ FERNNDEZ 1 , Juan M. CHALA TANDRN 2 , Higinio ALEMN AGUILAR 2 , Blas Yamir BETANCOURT RODRGUEZ 3, Jess M. RODRGUEZ MUIZ 1 & Luis M. MARTN GARCA 1
1

Instituto Superior de Ciencias Mdicas Dr Serafn Ruiz de Zrate Ruiz. Carretera de Acueducto y Circunvalacin, Apartado 860, Santa Clara. Villa Clara, Cuba. 2 Hospital Universitario Celestino Hernndez Robau. Santa Clara. Villa Clara. Cuba. 3 Centro de Ingeniera Gentica Molecular. Ciudad de la Habana. Cuba.

RESUMEN. Se revis el tema de interacciones medicamentosas para compilar informacin necesaria para la prctica mdica. Se describen varias clasificaciones de interacciones enfatizando en la clasificacin segn mecanismos de produccin; se explican y ejemplifican las interacciones farmacuticas por incompatibilidad fisicoqumicas, las interacciones farmacocinticas por cambios en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin incluyendo los factores que pueden modificar cada uno de estos procesos y las interacciones farmacodinmicas a nivel del receptor (antagonismo fisiolgico, antagonismo farmacolgico competitivo y no competitivo, agonismo parcial, desensibilizacin, hipersensibilizacin) por sinergismos funcionales. SUMMARY. Drug Interactions. The subject Drug interactions was reviewed to compile relevant information needed in the medical practice. Some classifications were mentioned, emphasizing in the classification according to production mechanisms. Pharmaceutical interactions due to -physicochemical incompatibility were explained and examplified. Pharmacokinetic interactions due to changes in absorption, distribution, biotransformation and excretion were also stated; including the factors that may modify each one of these processes. Pharmacodinamical interactions at the receptor level were explained (physiologic antagonism, competitive and non competitive pharmacological antagonism, partial agonism, desensibilitation, hipersensibilitation) or because of functional sinergisms.

INTRODUCCIN Al revisar la bibliografa sobre polifarmacia encontramos una frase muy acertada: Cuando se administran dos frmacos es posible que se produzca una interaccin medicamentosa; cuando se administran tres es muy probable; cuando se administran cuatro, lo difcil es que no se produzca una interaccin medicamentosa. En el mundo se le brinda especial inters a las interacciones medicamentosas y existen casos reportados muy interesantes en la literatura sobre el tema. Asimismo se expone el importante rol de los farmacuticos en la deteccin de reacciones adversas; tal como surge de un estudio realizado en en la unidad de cuidados intensivos del Massachusetts General Hospital duran-

te 10 meses, donde la participacin de farmacuticos logr reducir la incidencia de efectos adversos probables en un 66%, identificaron 22 casos de problemas potenciales por interacciones y en 32 pacientes ubicaron la reaccin adversa, adems de sugerir en 47 casos terapias alternativas con drogas ms seguras 1. Cuando hablamos de interaccin medicamentosa nos referimos a la modificacin que sufre la accin de un medicamento por la presencia simultnea de otro u otros medicamentos, sustancias fisiolgicas y sustancias exgenas no medicamentosas en el organismo 2, que puede traducirse como la aparicin de un efecto teraputico o txico de intensidad mayor o menor de lo habitual o previsto producto de la interaccin.

PALABRAS CLAVE: Interacciones de Drogas, Preparaciones Farmacuticas, Metabolismo. KEY WORDS: Drug Interactions, Pharmaceutical Preparations, Metabolism.
* Autor a quien dirigir la correspondencia: arlette@capiro.vcl.sld.cu

ISSN 0326-2383

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Linares Borges, A., P.M. Milln Vzquez, L. Jimnez Fernndez, J.M. Chala Tandrn, H. Alemn Aguilar, B.Y. Betancourt, J.M. Rodrguez Muiz & L.M. Martn Garca

CLASIFICACIN DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Las interacciones pueden clasificarse de diferentes formas: segn las consecuencias de la interaccin 3, el sitio de la interaccin 2 o el mecanismo por el que se produce la misma 2,3, siendo esta ltima clasificacin la ms til desde nuestro punto de anlisis. Consecuencias de la interaccin medicamentosa Las interacciones medicamentosas segn las consecuencias de la interaccin se clasifican en beneficiosas o adversas 2. Se habla de interaccin beneficiosa cuando se observa un incremento de la efectividad teraputica, como sucede con la combinacin de frmacos en el tratamiento del cncer, hipertensin, angina, o cuando disminuye las toxicidades, como se observa cuando se asocian metoclopramida o fenotiacinas ms antihistamnicos H1, que reducen los efectos extrapiramidales de los anti D2, vasodilatadores ms betabloqueadores, etc. Se habla de interaccin adversa 2 cuando la misma disminuye la eficacia teraputica, como ocurre cuando se administra quinidina y esta disminuye el efecto analgsico de la codena, inhibiendo el metabolismo de codena a morfina, o cuando aumenta las toxicidades, como ocurre cuando se administra etanol con depresores del SNC. Sitio de la interaccin medicamentosa Las interacciones medicamentosas segn el sitio de la interaccin 2 se clasifican en externas, para hacer referencia a las incompatibilidades fisicoqumicas en las mezclas de administracin endovenosa por precipitacin o inactivacin, o internas que son las que ocurren en el tracto gastrointestinal (GI), en el hgado o en el sitio de accin de la droga. Mecanismo de produccin de la interaccin medicamentosa Segn el mecanismo de produccin, las interacciones medicamentosas se clasifican en: a) Interacciones de carcter farmacutico 3. Se refieren a incompatibilidades fsicoqumicas que impiden mezclar dos o ms frmacos en la misma solucin. b) Interacciones de carcter farmacocintico 3. Se deben a modificaciones producidas por el frmaco desencadenante sobre los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.

c) Interacciones de carcter farmacodinmico 3: Son las debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector originando fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin. La interaccin puede estar a nivel del receptor (antagonismo, hipersensibilizacin, desensibilizacin), o a nivel de los procesos moleculares subyacentes a la activacin de los receptores, o a nivel de sistemas fisiolgicos distantes que se contrarrestan o contraponen entre s. Interacciones de carcter farmacutico En la Tabla 1 se citan los mltiples ejemplos de las incompatibilidades fisicoqumicas que pueden originarse en las mezclas de administracin endovenosa por precipitacin o inactivacin. Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en la absorcin 6 Este tipo de interacciones pueden ocurrir a nivel gastrointestinal por interacciones fisicoqumicas, por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico, por cambios en la flora intestinal o por dao de la mucosa y a nivel tisular por asociacin con frmacos vasoconstrictoras. Por interacciones fisicoqumicas 2,6. Los antihistamnicos H2 como la cimetidina y los anticidos cambian el pH y esto afecta la ionizacin de otros frmacos. Los iones calcio e hierro y los cationes metlicos presentes en los aminocidos son quelados por la tetraciclina. Pueden formarse complejos que imposibilitan la absorcin (colestiramina-digitoxina, colestiraminawarfarina, colestiramina-tiroxina, colestiraminaesteroides). Puede ocurrir adsorcin como sucede con el carbn activado que adsorbe muchas drogas (cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina, aspirina) y esto puede usarse desde el punto de vista teraputico en el tratamiento de envenenamientos. Por alteracin de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gstrico 6. Los cambios en la motilidad gastrointestinal pueden afectar tanto la velocidad de absorcin como la cantidad de droga absorbida; la absorcin puede ser completa an cuando sea retardada, teniendo en cuenta que la absorcin de muchas sustancias ocurre a lo largo del tracto GI. La importancia de las interacciones que se producen por cambios de la motilidad dependen del inicio de accin de la droga que es afectada y de su ndice

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Frmaco

Incompatible

Aminofilina

Carbenicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, eritromicina, meperidina, morfina, vancomicina,vitaminas del complejo B y C. Ampicilln, atropina, gluconato de calcio, carbenicilina, cimetidina, dopamina, gentamicina, lidocana, tetraciclina, verapamilo. Ampiciln, diazepam, epinefrina, heparina sdica, bicarbonato de sodio Anfotericn B, ampicilln, cefazolina, clindamicina, epinefrina, bicarbonato de sodio, tetraciclina Aminofilina, ampicillin, gluconato de calcio Atropina, epinefrina, furosemida, heparina, lidocana, meperidina, vitamina B y C Gentamicina, ampicilln Heparina, meperidina, tiopental, pentobarbital Clorpromacina, meperidina, morfina, prometacina Anfotericn B, cefazolina Pentobarbital, tiopental Clorpromacina, prometacina Ampicilln, heparina, tetraciclina Aminofilina, heparina, pentobarbital, bicarbonato de sodio Anfotericn B, diazepam, epinefrina Atropina, gluconato de calcio, diacepam, epinefrina, meperidina, morfina, vitaminas B y C
4,5.

Anfotericin B

Atropina Gluconato de calcio

Clindamicina Diazepam Dopamina Morfina Heparina Cimetidina Difenhidramina Dimenhidrinato Hidrocortisona Vancomicina Cloruro de potasio Bicarbonato de sodio

Tabla 1. Ejemplos de Interacciones farmacuticas por incompatibilidades fisicoqumicas

teraputico. La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gstrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rpidamente absorbibles por el intestino alto 7. Los catrticos aumentan la motilidad GI y pueden disminuir la absorcin de drogas moviendo la misma hacia el colon, donde la absorcin de la droga es pobre 7. Los anticolinrgicos y analgsicos opioides disminuyen la motilidad y el vaciamiento gstrico, esto se asocia a una absorcin ms lenta, una disminucin de la concentracin mxima de la droga y que la misma alcance el pico srico de concentracin ms tardo 8. Algunos frmacos slo se disuelven bien en el estmago y por lo tanto cualquier circunstancia farmacolgica, fisiolgica o patolgica como la migraa que modifique el vaciamiento puede alterar notablemente la absorcin y en

consecuencia el patrn de respuesta de los mismos 2. A su vez, la absorcin depende de varios factores; es obvio que las caractersticas anatmicas del intestino delgado son determinantes en la absorcin de nutrientes y frmacos, pero en este caso hay que considerar las paredes del tubo digestivo como una serie de estructuras lipdicas en las que el frmaco debe disolverse para atravesarlas y acceder a la circulacin sangunea, por lo que la absorcin depende de la liposolubilidad -que es a su vez funcin de la estructura qumica- pero tambin depende del pH del medio en que se encuentra el frmaco 9. Cuando un frmaco es capaz de disociarse la fraccin ionizada es muy poco liposoluble. El grado de ionizacin depende del pH del medio: Los antiinflamatorios no esteroides tienden a absorberse en el estmago porque el pH fuerte-

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mente cido se opone a la ionizacin de cidos ms dbiles. AH A + H+

En presencia de H+ la reaccin se desva a la izquierda (la forma no ionizada que es ms liposoluble, menos polar y se absorbe mejor). Las sustancias bsicas como la morfina y otros alcaloides no se absorben en el estmago porque al nivel del pH que all existe se encuentran totalmente disociadas. AOH A+ + OH-

minuye la toxicidad sistmica y prolonga e intensifica los efectos del anestsico. Producto de esta interaccin pueden producirse efectos adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si se absorbe el vasoconstrictor. Debido a que las aminas simptico-mimticas aumentan el consumo de oxgeno puede producirse edema tisular, necrosis, retardo en la cura de la herida y asociado al vasoconstrictor hipoxia, dao tisular local y gangrena. Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en la distribucin 2 Este tipo de interacciones se puede producir por alteraciones del flujo sanguneo, por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular, por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas, por alteracin del transporte activo en el sitio de accin y por modificaciones del pH sanguneo. Por alteraciones del flujo sanguneo 2. El aclaramiento de los frmacos que tienen un alto coeficiente de extraccin heptica (lidocana, dextropropoxifeno, labetalol) depende de la cantidad de frmaco que llega al hgado tanto libre como unido a protenas plasmticas que es directamente porporcional al flujo heptico, que a su vez depende del gasto cardaco. Por lo tanto las drogas que comprometen el gasto cardaco disminuyen el flujo sanguneo heptico y el aclaramiento heptico de las mismas como los betabloqueantes y antiarrtmicos. La capacidad de metabolizacin de los frmacos con bajo coeficiente de extraccin depende de la cantidad de frmaco disponible a nivel de las enzimas hepticas, que es directamente proporcional a la concentracin plasmtica libre, por lo que el metabolismo de estas drogas est determinado por la actividad metabolizadora del hgado y el grado de unin a las protenas plasmticas. Por alteracin en la captacin, extraccin y unin tisular 2. La localizacin de la droga en los tejidos es usualmente no especfica. Muchas drogas se localizan en los tejidos en sitios que nada tienen que ver con la accin teraputica deseada, como sucede con la digoxina en el msculo esqueltico; en este caso el tejido sirve como sitio de almacenamiento del cual pueden ser desplazados por otra droga. El lugar estratgico del hgado entre el intestino y la circulacin sistmica permite importantes interacciones. Si recordamos que biodisponibilidad es igual a 1E (coeficiente de extraccin), las drogas que interfieren con la captacin heptica, biotransformacin, unin intracelular o excre-

En presencia de H+ se forma agua y la reaccin permanece desviada hacia la derecha. Por cambios en la flora intestinal 2. La flora intestinal es importante para sintetizar vitamina K y tambin puede reactivar metabolitos inactivos conjugados excretados por la bilis desconjugndolos, de manera que la administracin crnica de antibiticos modifica o elimina la flora intestinal y por lo tanto evita la reactivacin de estos metabolitos y que no se prolongue el efecto de la droga. Los antibiticos que afectan la flora GI disminuyen la sntesis de vitamina K por lo que se intensifica el efecto de los anticoagulantes ingeridos que compiten con la vitamina K. Aproximadamente el 10% de los pacientes alberga una bacteria entrica, Eubacteriun lentum, que metaboliza en el intestino la digoxina a dihidrodigoxina. La administracin de antibiticos como eritromicina y tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorcin del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la toxicidad. Por dao de la mucosa 2. Las drogas con toxicidad especfica gastrointestinal podran daar la mucosa, bloquear el transporte activo y en teora resultar en interaccin con otras drogas. As, por ejemplo, la colchicina es un antimittico, inhibe la metafase y a dosis altas evita que las clulas inicien la mitosis. Como primero se afectan las clulas de alta tasa de divisin como el epitelio intestinal es posible que este efecto asociado a las altas concentraciones que se alcanzan en el tubo digestivo y secreciones intestinales postadministracin sean los responsables de su toxicidad. A nivel tisular por asociacin con drogas vasoconstrictoras 2. La utilizacin de epinefrina junto a anestsicos locales permite disminuir la absorcin del anestsico y de esta forma se localiza al medicamento en el sitio deseado, dis-

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cin biliar de otras drogas que tienen un importante efecto de primer paso (aspirina, cloropromacina, dextropropoxifeno, imipramina, dinitrato de isosorbide) pueden aumentar la biodisponibilidad sistmica. El etanol administrado una hora antes de la amitriptilina aumenta la concentracin de amitriptilina el doble durante la fase absortiva. La cimetidina inhibe la captacin de propanolol por el hgado; por lo tanto aumenta las concentraciones plasmticas de propanolol y en consecuencia puede aumentar su efecto y toxicidad 2. Por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas (pp) 10. El impacto del desplazamiento de los frmacos de su unin a la albmina depende del Volumen de distribucin (Vd) y del Indice Teraputico (IT). Si el Vd es grande el frmaco desplazado de la albmina se mueve hacia la periferia, donde no es alcanzada por los rganos de eliminacin y el tiempo de vida media se prolonga. Si el Vd es pequeo el frmaco no se mueve tanto hacia la periferia y la fraccin libre en plasma aumenta. Si el IT es pequeo, el aumento de las concentraciones libres en plasma podran tener significacin clnica. Las interacciones por desplazamiento de las protenas plasmticas adquieren importancia cuando la administracin del frmaco desplazante se inicia con altas dosis durante la terapia crnica de la droga desplazada, cuando el volumen de distribucin del frmaco desplazado es pequeo y cuando la respuesta del frmaco o el efecto ocurre ms rpido que su redistribucin o aumento de su eliminacin. Por alteracin del transporte activo en el sitio de accin 2,11. Un nmero de complejas interacciones involucran alteracin en la regulacin de neurotrasmisores. Los antidepresivos triciclcos bloquean la captacin de norepinefrina y por lo tanto aumentan las concentraciones postsinpticas del neurotransmisor. La guanetidina inicialmente disminuye la liberacin de noradrenalina por antagonismo fisiolgico con el calcio, bloqueando la exocitosis. De forma crnica depleta y agota lo almacenado por liberacin intraneuronal que es atacada por la monoaminooxidasa e inhibe la sntesis porque impide la entrada de dopamina a la vescula. Con el tratamiento crnico con guanetidina puede esperarse que los receptores postsinpticos estn supersensibles en compensacin a los niveles bajos del neurotransmisor. Cuando los bajos niveles sinpticos de norepinefrina durante el tratamiento con guanetidina son aumentados por la administracin de desipramina puede aumentar de manera

significativa la tensin arterial. La imipramina impide el acceso de guanetidina a la terminal nerviosa, impidiendo que ejerza su efecto. Por modificaciones del pH sanguneo 2. Las modificaciones del pH de la sangre cambian el grado de ionizacin de algunos frmacos y por tanto la facilidad de su paso a travs de la barrera hemaotenceflica (penetran los no ionizados y liposolubles). Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas 3ra. generacin, imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim, rifampicina. Interacciones de carcter farmacocintico por cambios en el metabolismo Dependen en gran medida de la intervencin de las enzimas del citocromo P450 12,13. El citocromo P450 est formado por un grupo de isoenzimas que poseen especificidades superponibles hacia muy diversos sustratos, se localiza en las membranas del retculo endoplsmico liso y se considera el sistema de metabolismo de frmacos ms utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas como por el nmero de frmacos que la utilizan 13. Las isoformas del citocromo P450 son: CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6 (4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7. En orden decreciente las familias que ms metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2 C; las familias 1 A2 y 2 E1 lo hacen en forma aproximadamente igual. Si conocemos qu isoforma enzimtica metaboliza a determinado frmaco o frmacos y a su vez los que pueden comportarse como inductores o inhibidores de las enzimas 3,13,14 (Tablas 2 y 3) pueden conocerse las posibles interacciones medicamentosas que se pueden producir por induccin o inhibicin del metabolismo de los frmacos 12,13. La induccin del metabolismo aumenta el grado de biotransformacin heptica, aumenta el ndice de produccin de metabolitos, disminuye el tiempo de vida media, aumenta el aclaramiento heptico, disminuye la concentracin srica total y de droga libre y disminuye los efectos farmacolgicos si los metabolitos son inactivos 2. Los mayores inductores son: fenobarbital, rifampicina, constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de forma crnica. Durante la inhibicin del metabolismo se producen efectos opuestos a stos; los inhibidores de importancia clnica son la exposicin aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disulfiram y el propoxifeno 2. Tericamente las interacciones medicamentosas pueden alterar el grado de eliminacin de

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Linares Borges, A., P.M. Milln Vzquez, L. Jimnez Fernndez, J.M. Chala Tandrn, H. Alemn Aguilar, B.Y. Betancourt, J.M. Rodrguez Muiz & L.M. Martn Garca Isoforma Sustrato Inductor

1A2

Acetaminofen, antipirina, cafena, clomipramina, fenacetina, tamoxifen, warfarina, teofilina Hexobarbital, ibuprofeno, fenitona, tolbutamida, trimetadiona, S-warfarina Acetaminofen, alfentanil, amiodarona, astemizol, cocana, cortisol, ciclosporina, dapsone, diazepam, dihidroergotamida, diltiacem, eritromicina, etinilestradiol, felodipina, lidocana, lovastatina, miconazol, midazolam, nifedipina, nitrendipina, paclitaxel, progesterona, quinidina, sulfametoxazol, sulfentanil, tamoxifen, terfenadina, testosterona,triazolam, troleandomicina, verapamilo.

Fumar

2C9

Barbitricos, rifampicina.

3A4

Barbitricos, glucocorticoides, macrlidos, rifampicina.

Tabla 2. Sustratos e inductores de isoformas del citocromo P450

3,13,14.

Isoforma

Sustrato

Inhibidor

1A2 2C9 2C19

Cafena Warfarina

Contraceptivos orales Sulfafenazol, fenilbutazona

Diacepam,codena, dextrometorfn, imipramina, Mefenitona Neurolpticos Quinidina Propanolol Fluoxetina y otros inhibidores selectivos Codena Alfentanil Dextrometorfan Terfenadina Etanol Ketoconazol Eritromicina Nefazadona Macrlidos, ketoconazol Disulfiram
3,13,14.

2D6

3A4/5 2 E1

Tabla 3. Sustratos e inhibidores de isoformas del citocromo P450

los frmacos por cualquier ruta de excrecin; ya sea rin, heces, bilis, sudor, lgrimas o pulmn; sin embargo las nicas interacciones medicamentosas que han sido estudiadas cuidadosamente son aquellas que involucran los mecanismos de excrecin renal 12. Los frmacos alteran la excrecin de otras alterando la unin a protenas plasmticas (pp) y por lo tanto la filtracin glomerular, inhibiendo la secrecin tubular o alterando la reabsorcin tubular de las drogas filtrada (alterando el flujo urinario y el pH) 12,14. Por el glomrulo slo se filtra la fraccin libre, porque la fraccin unida a pp se comporta como macromolculas con peso molecular mayor de 20000; por lo tanto a mayor o menor unin a pp mayor o menor ser el aclaramiento por el filtrado glomerular. Si un frmaco es capaz de desplazar a otra de su protena plasmtica y en plasma se encuentra una fraccin alta de frmaco libre, la fil-

tracin por el glomrulo ser tan grande como fraccin de frmaco libre exista. El mecanismo de secrecin tubular se considera el mecanismo ms importante de excrecin de frmacos. La secrecin ocurre primero en los tbulos proximales mediante dos sistemas de transporte activo que requieren de energa y pueden disminuir la concentracin plasmtica casi a cero. (Un sistema de transporte de aniones para las formas protonizadas de cidos dbiles y un sistema de transporte para cationes para las formas protonizadas de bases dbiles) 12. Cada sistema de transporte tiene baja especificidad y puede transportar muchos compuestos por lo tanto la competencia entre frmacos por los sistemas de transporte puede ocurrir dentro de cada sistema de transporte 12,14 (Tabla 4). A medida que el frmaco avanza hacia el tubo contorneado distal su concentracin aumenta y excede a la del espacio perivascular; si el frmaco no est cargado

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Drogas cidas

Drogas bsicas

acetozolamida, indometacina cido aminosaliclico, penicilinas cefaloridina, furosemida probenecid cido saliclico sulfinpirazona diurticos diacdicos cido rico contrastes radiolgicos renales conjugados de cido glucurnico conjugados de glicina y sulfato metotrexato fenobarbital, fenitona, teofilina, penicilamina, tolbutamida, warfarina, sulfadiazina, propiltiuracilo codena, diacepam, difenhidramina, efedrina, epinefrina

amilorida dopamina histamina morfina meperidina compuestos de amonio cuaternario quinina serotonina tolazolina triamtereno, anfetamina, atropina alopurinol, albuterol clorodiacepoxido, clorpromacina

amiodarona, bupivacana, lidocana, imipramina, desipramina, kanamicina, ssoproterenol, hidralazina, metoprolol, pindolol, procana, prometazina, propranolol, quinidina, tioridazina. Tabla 4. Drogas que compiten por el mismo sistema de transporte en los tbulos renales
12,14.

puede difundir hacia fuera de los tbulos renales. La modificacin del pH urinario puede utilizarse para minimizar la cantidad o cuanta de la difusin retrgrada (reabsorcin tubular) para aumentar as el aclaramiento de los frmacos 12. Un paciente con sobredosis de fenobarbital se trata con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina y lograr que se mantenga el frmaco ionizado y de esta forma disminuir la reabsorcin. Si el frmaco es una base dbil, la acidificacin de la orina con cloruro de amonio permite protonizarla y que aumente su aclaramiento 10. Interacciones de carcter farmacodinmico Son las interaccines debidas a modificaciones en la respuesta del rgano efector 2. La interaccin puede estar a nivel del receptor y puede producirse por antagonismo fisiolgico, antago-

nismo farmacolgico competitivo reversible o irreversible, antagonismo no competitivo, agonismo parcial, desensibilizacin de los receptores, hipersensibilidad de los receptores o puede deberse a sinergismos funcionales 15,16. Interacciones de carcter farmacodinmico a nivel de los receptores Antagonismo fisiolgico 17. Dos frmacos agonistas que actan sobre receptores diferentes produciendo efectos opuestos (Tabla 5). Antagonismo farmacolgico competitivo 17,22. Ocurre cuando dos frmacos con efectos opuestos actan sobre el mismo receptor 1 (receptor para el frmaco agonista y antagonista). El antagonismo puede ser reversible: se vence al antagonista aumentando las dosis del agonista: el flumazenil es antagonista de receptores para

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Linares Borges, A., P.M. Milln Vzquez, L. Jimnez Fernndez, J.M. Chala Tandrn, H. Alemn Aguilar, B.Y. Betancourt, J.M. Rodrguez Muiz & L.M. Martn Garca Tipo de frmaco Efecto farmacolgico Tipo de frmaco Efecto farmacolgico

Agonistas H1 (histamina) Agonistas 1 Agonistas 1 (adrenalina) Agonistas 1 Agonistas 1 Agonista 5HT4 (cisaprida) Agonistas 1 (fenilefrina)

Broncoconstriccin Vasoconstriccin venosa y arteriolar Inotropo, cronotropo y dromotropo positivo Contraccin del tero grvido Aumenta tono y motilidad gastrointestinal Procintico Midriasis

Agonistas 2 (salbutamol) Agonistas 2 (salbutamol) Agonistas M2 (acetilcolina) Agonistas 2 Agonistas muscarnicos Agonistas 1 Agonista M1 (pilocarpina)
18-21.

Broncodilatacin Vasodilatacin venosa y arteriolar Inotropo, cronotropo y dromotropo negativo Relajacin uterina Disminuyen el tono y motilidad gastrointestinal Disminuyen el tono y motilidad gastrointestinal Miosis

Tabla 5. Antagonismos fisiolgicos

benzodiacepinas (BZD) y se utiliza para revertir la sedacin por BZD; los opiceos estimulan receptores D2 de la zona quimiorreceptora de disparo emtico bulbar y producen vmitos. La metoclopramida y la clorpromacina son antagonistas de receptores D2 y se utilizan en la emesis por medicamentos 7,8. El antagonismo puede ser irreversible: en este caso el antagonista se une de forma irreversible (no competitivo). Antagonismo farmacolgico no competitivo 17,22. El frmaco antagonista bloquea el efecto del agonista ms all del sitio receptor, o sea en la cadena de reacciones que desencadena el agonista para producir un efecto (el antagonista acta en un sitio diferente del receptor dentro del sistema efector). Los anticlcicos previenen el influjo de calcio a travs de la membrana celular por lo que bloquea la contraccin del msculo liso vascular inducido por otras drogas. Agonismo parcial. El frmaco se une al receptor y produce una respuesta subptima. El pindolol es un agonista parcial. La actividad simpaticomimtica intrnseca (ASI) B1 es menor que la ASI B2, se comporta como un agonista en ausencia del agonista total y como antagonista en presencia del agonista total 10. Densibilizacin de los receptores. Es la prdida de la respuesta de una clula a la accin de un ligando como consecuencia de la accin de ese ligando sobre la clula. Mediante la desensibilizacin la clula se protege de la estimulacin excesiva o prolongada del frmaco agonista. Cuando se desarrolla de manera rpida se llama taquifilaxia y cuando lo hace de manera crnica tolerancia. La utilizacin de betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardaca con-

gestiva responde al hecho de que la estimulacin sostenida del receptor por norepinefrina desensibiliza la poblacin de receptores con prdida del nmero de receptores y desacoplamiento de la va receptor- postreceptor y el betabloqueante aumenta el nmero de receptores y el acoplamiento de la va efectora 23. Hipersensibilidad del receptor 22. Incremento de la respuesta de la clula a la accin de un ligando como resultado de la falta de accin del ligando sobre la clula. Se puede producir por aumento del nmero de receptores porque aumente su sntesis o disminuya su degradacin. Este fenmeno fisiolgico aparece cuando se denerva una va nerviosa, el receptor se bloquea con antagonista o es deplecionado el neurotrasmisor de la va nerviosa. Interacciones de carcter farmacodinmico por sinergismos funcionales Pueden tener aplicaciones teraputicas o consecuencias txicas; se puede producir sinergia de efectos depresores con la utilizacin de hipnticos, ansiolticos y alcohol; neurolpticos y opiceos 24. Se puede producir sinergia de efectos estimulantes con la utilizacin de antidepresivos, anfetaminas e inhibidores de la monoaminooxidasa 24. Se obtiene sinergismo con la utilizacin de frmacos antihipertensivos que actan a diferentes niveles, frmacos antianginosos que actan por mecanismos distintos. Muchos diurticos disminuyen las concentraciones de potasio plasmtico y por ello aumentan la automaticidad y favorecen la inhibicin de la enzima por el digital por lo que aumentan su toxicidad 25; los adrenrgicos aumentan la

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automaticidad y la sensibilidad a las arritmias. Los betabloqueantes, verapamilo, flecainida, disminuyen la conduccin aurculo-ventricular, por lo que pueden precipitar las arritmias por digitlicos 25. La accin hipoglicemiante de la insulina puede ser reducida por algunos frmacos: tiacidas, esteroides, anticonceptivos orales o puede ser incrementada por otros como los betabloqueantes 24. La warfarina compite con la vitamina K y previene la sntesis de sta. Si la sntesis de vitamina K en el intestino es inhibida por antibiticos la accin del anticoagulante disminu-

ye. Los frmacos que producen sangrado como el cido acetilsaliclico, que inhibe la tromboxano-sintetasa y pueden daar el estmago, aumentan el riesgo de sangrado por warfarina 24. Las sulfonamidas previenen la sntesis de cido flico, el trimetoprim inhibe la reduccin a tetrahidrofolato. Administrados juntos actan sinrgicamente en el tratamiento del Pneumocystis carinii 26,27. Los antimicrobianos se combinan en diferentes tipos de infecciones para lograr efecto sinrgico 28.

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